Cập nhật chẩn đoán và điều trị gút (update on diagnosis and treatment of gout)

Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX26 1. Cơ chế bệnh sinh Hội nghị EULAR 2013 đã đề cập tới cơ chế tạo hình tinh thể urat nhấn mạnh đến vai trò của khuôn đúc, có vai trò quyết định tính chất của tinh thể (kích thước, hình thái, hướng). Các tổn thương sụn khớp dạng loét làm bộc lộ các sợi collagen tạo điều kiện cho việc lắng đọng các tinh thể urat. Đầu tiên có sự tích luỹ vô triệu chứng tinh thể urat trong các mô không có mạch máu, đặc biệt là sụn khớp. Các vi hạt tophi (microtophus) ở trong khớp bị vỡ giải phóng các tinh thể urat, khi tiếp xúc với mạch máu màng hoạt dịch thì khởi động viêm. Acid uric là yếu tố kích thích rất mạnh hệ miện dịch bẩm sinh. Tinh thể urate có vai trò khởi động đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với phản ứng viêm cấp. Tinh thể urat khởi động quá trình giải phóng IL-1 thông qua đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và phức hợp gây viêm. Khi xét nghiêm dịch khớp thấy dịch khớp chứa nhiều tế bào, khoảng 1/5 tế bào bạch cầu thực bào tinh thể urat và Colchicine làm giảm số lượng các tế bào này. 2. Phân loại gút theo nguyên nhân Hiện nay có 3 nhóm nguyên nhân gút. Gút nguyên phát: nguyên nhân chưa rõ, tính chất gia đình, khởi phát thường do ăn uống. 30% tăng tạo AU, 70% giảm bài tiết AU. Gút thứ phát: có nguyên nhân, suy thận mạn; do thuốc (corticoid, tiêu tế bào quá mức, Gút có các bất thường về enzym: di truyền, thiếu hụt HGPRT (ở nam giới), tăng hoạt tính của PRPP (hiếm hơn). Đặc biệt người ta đã phát hiện ra hơn 20 loại thuốc có thể gây nên gút thứ phát. Các thuốc gây gút thứ phát: thuốc lợi tiểu, Aspirin, thuốc chống lao (Ethambutol, Pyrazinamid), thuốc điều trị ung thư, Corticoid (prednisolon, dexamethason, K-cort...). Tại Việt Nam gút do dùng corticoid rất phổ biến, có tới hơn 60% bệnh nhân gút lạm dụng corticoid. Các nghiên cứu ở Việt Nam đã xác định các đối tượng có nguy cơ mắc bệnh gút cao đó là nam giới, nữ giới: sau mãn kinh, độ tuổi 40-60, Béo phì: tăng nguy cơ bị gút gấp 5 lần, uống bia, rượu, 75% bệnh nhân gút mạn tính lạm dụng bia rượu, chế độ ăn nhiều thịt, di truyền: 1/3 BN gút có người thân bị gút. Bệnh: thận (suy thận mạn, thận đa nang), máu (bệnh bạch cầu thể tuỷ mạn tính, thiếu máu huyết tán), nhiễm độc chì. 3. đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng - Lâm sàng: Khởi phát của gút cấp thường biểu hiện viêm một khớp (dao động từ 80 - 90%), 55% tổn thương tại ngón chân cái, 45 - 55% tổn thương khớp bàn ngón chân I - IV. XQ có hình ảnh hốc xương 62%, hẹp khe khớp 72%, gai xương tân tạo 44%. Đợt cấp gút mạn thường biểu hiện bằng viêm đa khớp (92% - theo Dương Thị Phương Anh), Nghiên cứu Việt Nam cho thấy rằng 47% có viêm hạt tophi, 21% có loét. Vị trí hạt tophi: đa số là tại cổ chân và ngón chân cái. - Các xét nghiệm cần làm trong cơn gút cấp: Acid uric máu tăng cao. AU niệu 24h (>600 mg/24h: tăng). Dịch khớp: dịch khớp viêm, 50.000 bạch cầu/ mm3, bạch cầu đa nhân, tinh thể urat. Phân tích dịch khớp hay hạt tophi bằng kính hiển vi phân cực hay hiển vi phân cực số hóa. Cần lưu ý formalin có thể hòa tan các tinh thể urate làm giảm khả năng phát hiện tinh thể urat. Tổn thương thận, urê, creatinine máu, pH niệu, protéine niệu 24h, tế bào niệu, công thức máu, siêu âm thận -UIV. Tốc độ lắng máu: có thể cao (trên 100 mm). Bạch cầu (bạch cầu đa nhân). Xác định các bệnh lý kết hợp: lipide, triglycerides, cholesterol, đường máu, đường niệu. - Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh: X quang khớp vẫn thường được sử dụng để chẩn đoán gút và mức độ tổn thương khớp trong CẬP NHẬT CHẨN đOÁN Và đIỀU TRỊ GÚT (UPDATe ON DIAGNOsIs AND TReATMeNT OF GOUT) nguyễn Vĩnh ngọc*, trần thu giang** *Khoa Cơ Xương Khớp BV Bạch Mai; ** Đại học Y Hà Nội Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 27 gút mạn. Xquang có hình ảnh hốc xương 62%, hẹp khe khớp 72%, gai xương tân tạo 44%. Hiện nay siêu âm quy ước hay siêu âm Doppler có vai trò quan trọng trong chẩn đoán sớm bệnh gút, có thể phát hiện các dấu hiệu đường đôi hay hiện tượng viêm màng hoạt dịch tại vị trí tiếp xúc với hạt tophi vỡ trong khớp. Nội soi khớp gối thường được sử dụng để chẩn đoán phân biệt với một số bệnh lý khớp khác, có thể phát hiện được các đám lắng đọng tinh thể urat trên sụn khớp hay trên màng hoạt dịch khớp. Nội soi khớp còn có tác dụng điều trị khi các đám tinh thể urat ở trong bị loại bỏ và rửa sạch. Trong một số nghiên cứu mới đây người ta đã áp dụng phương pháp CT Scan năng lượng kép trong chẩn đoán gút. - Cập nhật tiêu chuẩn chẩn đoán gút: Trên thế giới hiện nay có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán gút khác nhau. Chúng tôi xin giới thiệu tiêu chuẩn Mexico 2010: + Tiền sử hoặc hiện tại có hơn một lần viêm khớp. + Viêm đau và sưng lên tối đa trong vòng một ngày. + Viêm một khớp. + Sưng đau khớp bàn ngón chân cái. + Đỏ khớp. + Viêm khớp cổ chân một bên. + Hạt tophi (nghi ngờ hoặc đã xác định). + Tăng acid uric máu (hơn 2 SD số trung bình của dân số bình thường). Chẩn đoán xác định khi tìm thấy tinh thể urat hay sự có mặt của 4 trong 8 tiêu chuẩn. 4. Gút và bệnh kèm theo Gút thường kết hợp với nhiều bệnh khác nhau: Hội chứng chuyển hóa, bệnh thận mạn tính, THA, bệnh tim mạch, làm gia tăng nguy cơ tử vong. Gút có thể là nguyên nhân các bệnh lý kèm theo này, kiểm soát gút cần tính đến điều trị các bệnh kèm theo. Người ta đã xác định gút là yếu tố nguy cơ tim mạch. Tăng acid uric máu là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập. Nguy cơ nhồi máu cơ tim tăng lên ở BN gút: Tỷ suất chênh nhồi máu cơ tim gây tử vong: 1.55 (CI 1.24-1.93). Tỷ suất chênh nhồi máu cơ tim ở BN gút là nữ giới cao tuổi: OR 1.41 (CI 1.19-1.67). Nhồi máu cơ tim /gút: OR 1.098 (CI 1.014-1.188). Nhồi máu cơ tim/ gút có hạt tophi: OR 2.49 (CI 1.159 - 5.366). Điều trị bằng thuốc ức chế XO, các thuốc hạ acid uric máu khác, và colchicin làm giảm nguy cơ tim mạch. Tỷ lệ rối loạn lipid máu ở BN gút dao động từ 50 - 85%. Có mối liên quan giữa nồng độ acid uric máu và trăng triglicerid máu, r = 0,41. Ở nhóm BN tăng lipid máu thì có gia tăng số đợt gút cấp. Nhóm BN gút có tăng lipid máu thì có nồng độ acid uric máu cao hơn và có số khớp viêm cao hơn so với nhóm không tăng lipid máu. 5. điều trị 5.1. Nguyên tắc điều trị Cần phải chẩn đoán bệnh sớm và chính xác; điều trị nguyên nhân gút thứ phát; điều trị các triệu chứng bệnh; chống viêm khớp khi có cơn gút cấp; phòng cơn gút cấp tái phát; điều trị các tổn thương ở giai đoạn mạn tính; theo dõi tác dụng phụ của thuốc; xử lý kịp thời các tai biến xảy ra. 5.2. Cập nhật chính về điều trị hạ acid uric máu Giáo dục bệnh nhân về chế độ ăn uống, lối sống, điều trị và quản lý các bệnh đi kèm là một biện pháp điều trị cốt lõi. Thuốc ức chế Xanthine oxidase như allopurinol hoặc febuxostat được khuyến cáo là nhóm thuốc đầu tay trong điều trị hạ acid uric máu. Cần cố gắng tăng liều thuốc hạ acid uric lên liều điều trị tối đa và trong trường hợp không dung nạp thuốc hoặc sau thất bại tăng liều có thể thay thế allopurinol bằng febuxostat (hoặc ngược lại). Liều khởi đầu của allopurinol có thể nhỏ hơn hoặc bằng 100 mg/ngày và thấp hơn nữa ở BN suy thận, sau đó tăng dần liều, có thể vượt quá 300 mg /ngày, ngay cả ở những bệnh nhân suy thận. Mức acid uric máu để cải thiện lâu bền các triệu chứng của bệnh gút tối thiểu là 6 mg / dl và nên duy trì < 5 mg / dl. Nên lựa chọn Pegloticase cho bệnh nhân gút nặng không đáp ứng hoặc không dung nạp được với thuốc hạ acid uric máu. Có thể kết hợp thuốc hạ acid uric máu với một thuốc tiêu acid uric khi mục tiêu urat huyết thanh không đáp ứng được. Probenecid là lựa chọn đầu tay cho đơn trị liệu của thuốc tiêu acid uric, nhưng không nên dùng ở những bệnh nhân gout có độ thanh thải creatinin < 50 ml / phút và bệnh nhân sỏi thận. Đề cập đế khả năng kết Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX28 hợp allopurinol và probenecid; nghiên cứu mở trên bệnh nhân gút, uống 100-400 mg allopurinol bổ sung probenecid 500 mg/ngày (maximum 2 gr/ ngày) để đạt được mức AU máu < 6 mg/dl. Khi bổ sung thêm probenecid thì làm giảm AU máu 25%. Tăng độ thanh thải urat 60%. Giảm oxypurinol 26%. Tăng độ thanh thải oxypurinol thận 24%. Sự tuân thủ điều trị là rất quan trọng cho điều trị thành công. Mỹ: 4166 BN dùng thuốc hạ AU máu. 56% BN không tuân thủ điều trị. Israel: 83% BN bỏ trị liệu. Cần định lượng acid uric trong nước tiểu trước và trong khi điều trị. Nồng độ acid uric trong nước tiểu cao là chống chỉ định với nhóm thuốc này. Phòng sỏi tiết niệu bằng kiềm hóa nước tiểu. Một số thuốc khác có tác dụng giảm acid uric là fenofibrate và losartan. Các thuốc khảm gây giảm acid uric máu: Losartan, Fenofibrate, Amlodipine. Cả hai losartan và fenofibrate có tác dụng giảm acid uric máu trung bình và thoáng qua. Có thể dùng đồng thời để kiemr soát bệnh nhân gút, cần điều trị tăng huyết áp và tăng lipid máu. Các khuyến cáo điều trị gút hiện nay trên thế giới Tổ chức Chỉ định Hàng đầu/ hàng hai Mục tiêu BSR 2007 ≥2 đợt cấp/năm. Suy thận. Sỏi thận. Tophi Allopurinol (F) Uricosuric (S) < 5 mg/dl EULAR 2011 Quyết định của BS và BN XOIs (F)Probenecid (s) Combination (s) <6 mg/dl ACR 2012 ≥2 đợt cấp/năm. Suy thận (Ccr <90 cc/min). Sỏi thận. Tophi XOIs (F) Probenecid (F) THuốc tăng thải AU khác (S) Kết hợp (S) Pegloticase (S) < 6 mg/dl <5 trong các ca nặng * Chú thích: BSR - Hội thấp khớp học Anh, EULAR - Hội thấp khớp học châu Âu, ACR - Hội thấp khớp học Mỹ, XOIS - Thuốc ức chế xanhthine oxydase. 5.3. Cập nhật về điều trị chống viêm trong cơn gút cấp ACR 2012 khuyến cáo điều trị cơn gút cấp càng sớm càng tốt, tốt nhất trong 24h đầu vì nghiên cứu đưa ra kết quả điều trị tốt hơn ở nhóm BN này. Không dừng thuốc hạ axit uric máu trong đợt gút cấp. Khuyến cáo chỉ dùng 1 thuốc chống viêm (NSAIDs hoặc colchicin hoặc corticoid) trong trường hợp cơn gút mức độ nhẹ đến trung bình (VAS < 6/10, sưng đau 1-3 khớp nhỏ, 1-2 khớp lớn). Có thể phối hợp 2 loại thuốc nếu cơn gút nặng. NsAIDs Trong cơn gút cấp FDA khuyến cáo vẫn có thể dùng các thuốc chống viêm cổ điển như naproxen, indomethacin, sulindac. Tuy nhiên FAD cũng thừa nhận rằng các loại thuốc thế hệ mới có hiệu quả hơn như etoricoxib. Các thuốc ức chế chọn lọc COX 2 đặc biệt khuyến cáo ở những BN có nguy cơ cao trên đường tiêu hóa. FAD cũng không chỉ ra được NSAIDs nào có hiệu quả nhất trong điều trị đợt cấp gút. Colchicin Colchicin được khuyến cáo là thuốc điều trị thích hợp nếu được dùng sớm trong 36h kể từ khi khởi phát bệnh. Liều ban đầu có thể là 1,2 mg sau đó 1h dùng tiếp 0,6 mg, cứ sau 12h dùng tiếp 0,6mg. Nếu không có viên 0,6 mg thì có thể dùng liều 1mg và 0,5 mg. Cần giảm liều ở BN suy thận và thận trọng tương tác thuốc với clarithromycin, erythromycin, cyclosporin, disulfiram. Coricoid Nếu viêm 1-2 khớp lớn thì có thể dùng corticoid tiêm nội khớp phối hợp với chống viêm đường uống. Các trường hợp không phù hợp dùng corticoid tiêm thì dùng đường uống với liều khởi đầu 0,5mg/kg/ngày trong 5-7 ngày, sau đó giảm liều dần trong 7-10 ngày. Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 29 Phối hợp thuốc APLAR.2013 khuyến cáo:  Arcoxia (Etoricoxib 120 mg) x 1 viên/ngày.  Glucocorticoid: 30-40 mg prednisone trong 2-4 ngày rồi giảm liều nhanh.  Dùng đồng thời với colchicine (0.5-1.5 mg/ngày).  Tiêm nội khớp Diprospan, Depomedrol. ACR 2012 khuyến cáo: trong những trường hợp viêm khớp cấp do gút nặng (VAS ≥ 7/10), ACR khuyến cáo phối hợp thuốc (colchicine và NSAIDs, corticosteroids đường uống và colchicine, corticoid tiêm nội khớp với bất kỳ thuốc chống viêm đường uống khác). Thận trọng khi dùng thuốc với những BN có bệnh lý đi kèm suy thận (NSAIDs, ức chế COX- 2, colchicin), suy tim (NSAIDs, ức chế COX-2), loét dạ dày (NSAIDs, corticosteroids), đái tháo đường (corticosteroids), nhiễm khuẩn hoạt động (corticosteroids), bệnh gan (NSAIDs. ức chế COX-2, colchicin). 5.4. Các thuốc mới trong điều trị gút Các thuốc hạ acid uric máu đang nghiên cứu Lesinurad - thuốc ức chế URAT2 mạnh đang ở nghiên cứu pha III; Ulodesine - Thuốc ức chế nucleoside phosphorilase, dang hoàn tất nghiên cứu pha IIb với kết quả tốt. Nếu BN không đáp ứng với điều trị, có thể sử dụng thuốc kháng IL 1 như anakinra 100 mg trong 3 ngày hoặc canakinumab 150 mg. Điều trị đợt tái phát gút kháng trị:  Liều trung bình glucocorticoid toàn thân hay tiêm nội khớp glucocorticoid.  Thuốc kháng TNF-alpha.  Thuốc ức chế IL-1: annakira, canakinumab, Rilonacef. + Anakinra (IL-1Ra) trong dợt gút cấp: tiêm dưới da 100 mg/ngày trong 3 ngày. Hiệu quả của anakinra sau 24-48h. + Canakinumab (Ac anti -IL-1β) trong đợt gút cấp: 150 mg/ngày. + Canakinumab trong dự phòng gút tái phát: có thể đến 165 tuần (> 3 năm). + Rilonacept (IL-1Trap), trong dự phòng gút tái phát 80- 160 mg/tuần. 5.5. Dự phòng các đợt gút tái phát  Colchicin 0.5-1.5 mg/ngày trong 3-6 tháng.  Nếu không dung nạp colchicin. + Dùng colchicin uống cách ngày. + NSAID: naproxen: 250-500 mg/ngày, hay indomethacin 25 mg/ngày.  Prednisone 5-7.5 mg/ngày trong 1-3 tháng.  Canakinumab.  Tránh sử dụng thuốc làm tăng acid uric máu. + Tỷ suất chênh đợt gút tái phát là 3.2 và 3.8 đối với sử dụng thiazid và lợi tiểu quai. Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả 3 phương pháp điều trị dự phòng tại Việt Nam (Lê Thị Viên 2007 đưa ra kết luận: Colchicin có hiệu quả điều trị dự phòng đợt gút cấp tái phát hơn so với sử dụng NSAIDs hoặc corticoid. TàI LIỆU THAM KHẢO 1. Pelaez-Ballestas I, Diagnosis of chronic gout: evaluating the American College of Rheumatology proposal, European League against Rheumatism recommendations, and clinical judgment. J Rheumatol 2010;37:1743-8. 2. DINESH KHANNA: 2012 American College of RheumatologyGuidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic. Therapeutic Approaches to Hyperuricemia 3. JOHN D. FITZGERALD, PUJA P. KHANNA: 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part II: Therapy and Anti- inflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis 4. Vazquez-Mellado J, . The diagnostic value of the proposal for clinical gout diagnosis (CGD). Clin Rheumatol 2012;31:429-34. 5. Singh JA, Furst DE, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-mod- fifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treat-ment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:625–39.