Cập nhật liệu pháp insulin theo ADA/eAsD 2015 trong điều trị đái tháo đường típ 2

Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 35 1. đặt vấn đề Kiểm soát tốt đường huyết là một trong những mục tiêu điều trị chính của bệnh đái tháo đường (ĐTĐ). Phần lớn các phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 ngoài chế độ tiết thực vận động thường phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết trong giai đoạn đầu. Tuy nhiên chức năng tế bào β bắt đầu suy giảm từ 10-12 năm trước khi được chẩn đoán ĐTĐ vào giai đoạn tiền đái tháo đường chính vì thế chỉ còn khoảng 50% tế bào beta còn hoạt động ngay thời điểm phát hiện ĐTĐ và tiếp tục suy giảm sau đó thông qua diễn tiến tự nhiên như do tuổi tác, kháng insulin kéo dài, không kiểm soát lipid máu, kiểm soát đường máu kém dẫn đến phụ thuộc vào insulin để kiểm soát đường huyết. Nghiên cứu UKPDS cho thấy chức năng tế bào β tiếp tục giảm cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu sau 5 năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường huyết. Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp đến hiện tượng ngộ độc glucose (glucotoxicity) và ngộ độc lipid (lipotoxicity) như đã nói trên cần đến biện pháp can thiệp đó là sử dụng insulin sớm ngay khi chẩn đoán ĐTĐ týp 2. Khuyến cáo Trung tâm ĐTĐ quốc tế (International Diabetes Center) năm 2011 khi nồng độ HbA1c ≥ 11% và theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (American Diabetes Asociation) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) 2015 việc sử dụng insulin sớm ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nồng độ glucose máu ≥ 250 mg/dl (14 mmol/l) hoặc ở những bệnh nhân thất bại trong kiểm soát glucose máu khi sử dụng phối hợp trên 2 thuốc uống hạ đường huyết. Mặc dù nhiều nghiên cứu trong nước cũng như nước ngoài tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường được kiểm soát tốt đường huyết dựa vào HbA1c (< 7%) chỉ đạt được từ 30-50%. Thời gian trì hoãn sử dụng insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Chính vì những lý do trên các khuyến cáo của IDF 2012 và EASD và ADA 2015 cũng đã đề nghị sử dụng insulin sớm cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ngay từ giai đoạn 2 của phác đồ điều trị khi HbA1c không kiểm soát tốt. 2. Mục tiêu kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đTđ týp 2 Trong các khuyến cáo của Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam (VADE) 2014, ADA 2015, IDF 2012, ADA/EASD 2015 ( bảng 1) đều thống nhất mục tiêu kiểm soát đường máu dựa vào đường huyết lúc đói, mức đường huyết cao nhất sau ăn và HbA1c trong đó HbA1c là mục tiêu chính trong kiểm soát glucose máu do phản ảnh đường máu hồi cứu trong nhiều ngày, nhiều tháng. HbA1c liên quan chặt chẽ đường máu sau ăn hơn là đường máu lúc đói và nhất là liên quan đến biến chứng mãn tính ĐTĐ. CẬP NHẬT LIỆU PHÁP INsULIN THeO ADA/eAsD 2015 TRONG đIỀU TRỊ đÁI THÁO đƯỜNG TÝP 2 nguyễn Hải thủy* * Hội Nội Khoa và Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam Bảng 1. Mục tiêu kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đường máu VADe 2014 IDF 2012 ADA 2015 ADA/eAsD 2015 Glucose đói mg/dl (mmol/l) 70-130 (3,9-7,2) < 115 (< 6,5) 80-130 (4,5-7,2) < 130 (< 7,2) Glucose sau ăn 2 giờ hoặc mức cao nhất mg/dl (mmol/l) < 180 (< 10) < 160 (< 9,0) < 180 (< 10) < 180 (< 10) HbA1c < 7,0 < 7,0 < 7,0 < 7,0 Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX36 Do tỷ lệ người cao tuổi mắc ĐTĐ týp 2 là phổ biến, thời gian mắc bệnh kéo dài, nhiều bệnh đi kèm, nguy cơ hạ đường huyết cao khi áp dụng khuyến cáo. Vì thế việc xác định mục tiêu kiểm soát đường máu cần “Cá nhân hóa” dựa trên một số yếu tố bao gồm công việc hàng ngày, tuổi tác người bệnh, thời gian sống, thời gian mắc ĐTĐ, sự minh mẫn, khả năng tự theo dõi glucose máu tại nhà; các bệnh lý kèm theo nhất biến chứng tim mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, suy tim..), bệnh thần kinh tự động các tạng (dạ dày, ruột), bệnh thận đái tháo đường, hạ glucose máu không nhận biết... Nồng độ glucose máu lúc đói và sau ăn sẽ thay đổi ở ngưỡng trên hoặc dưới của mục tiêu tùy thuộc vào các yếu tố nói trên. Đặc biệt nhằm hạn chế hạ đường huyết ở đối tượng người cao tuổi xãy ra về đêm, bệnh nhân có biến chứng tim mạch và suy giảm nhận thức. Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ và Hội Lão khoa Hoa Kỳ năm 2012 đã đề xuất kiểm soát đường máu trước khi ngũ cho bệnh nhân như dưới đây (bảng 2). Bảng 2. Mục tiêu kiểm soát HbA1c theo ADA/EASD 2015 HbA1c đối tượng đTđ týp 2 < 7% Phần lớn bệnh nhân. 6-6,5% Bệnh nhân trẻ, mới mắc, thời gian sống dài, không có bệnh kèm nhất là tim mạch. 7,5-8 % Bệnh nhân người cao tuổi, nguy cơ cao hạ đường huyết, thời gian mắc bệnh kéo dài, nhiều bệnh kèm nhất là bệnh tim mạch nặng, sử dụng nhiều thuốc. Bảng 3. Đồng thuận kiểm soát đường máu cho bệnh nhân ĐTĐ người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) của Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ năm 2015 đặc điểm người bệnh đTđ cao tuổi (≥ 65 tuổi) Mức HbA1C cho phép đường máu đói hoặc trước ăn (mg/dL) đường máu trước khi đi ngủ (mg/dL) Không bệnh phối hợp, sống lâu, ít nguy cơ, minh mẫn 7.5% 90–130 90–150 Có bệnh phối hợp và sa sút trí tuệ mức độ nhẹ 8.0% 90–150 100–180 Nhiều bệnh phối hợp, bệnh tim mạch nặng, nguy cơ hạ đường huyết cao, sa sút trí tuệ nặng 8.5% 100–180 110–200 3. Các loại Insulin thường sử dụng trên lâm sàng Bảng 4. Phân loại insulin Các Loại insulin Thời gian bắt đầu tác dụng đỉnh Thời gian kéo dài Biệt dược Insulin tác dụng nhanh (Rapid – acting insulin) Insulin aspart analog 10 – 15 phút 1- 2 giờ 3 – 5 giờ Novo Rapid Insulin gluslisine analog 10 – 15 phút 1- 2 giờ 3 – 5 giờ Apidra Insulin lispro analog 10 – 15 phút 1-2 giờ 3 – 5 giờ Humalog Insulin tác dụng ngắn (short – acting insulin) Regular insulin 0.5 – 1 giờ 2-5 giờ 4 – 8 giờ Actrapid Insuman Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 37 Các Loại insulin Thời gian bắt đầu tác dụng đỉnh Thời gian kéo dài Biệt dược Insulin tác dụng trung bình (intermediate - acting) NPH insulin 1 – 3 giờ 4-10 giờ 10 –18giờ Insulatard Insulin tác dụng kéo dài (long – acting) Insulin detemir analog 1 giờ Đỉnh thấp hoặc không đỉnh 24 giờ Levemir Insulin glargine analog 2 - 3 giờ 24 giờ Lantus Insulin Degludec 30-90 phút 40 giờ Tresiba Insulin hỗn hợp (Premixed insulin combinations) 70% NPH;30% regular 0.5 – 1 giờ 2-10 giờ 10-18 giờ Mixtard 30 70% protamine suspension aspart; 30% aspart 10 – 20 phút 1– 4 giờ 10-16 giờ NovoMix 30 75% lispro protamine; 25% lispro 10 –15 phút 1– 3 giờ 10-16 giờ Humalog 75/25 4. Phân loại liệu pháp insulin trong đái tháo đường týp 2 Hiện nay có ra nhiều phác đồ điều trị insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do nhiều hiệp hội ĐTĐ đề xuất. Do tính phổ biến và thông dụng chúng tôi đề xuất (1) Liệu pháp Insulin nền và (2) Liệu pháp Insulin tích cực hoặc tăng cường. 4.1. Liệu pháp Insulin nền (basal insulin therapy) Sơ đồ 1. Lượng insulin nền sinh lý (endogenous insulin) hàng ngày khoảng 50% lương insulin toàn thể Chỉ định: Bệnh nhân có đường máu trước ăn và sau ăn ở giới hạn bình thường hoặc hơi cao theo khuyến cáo nhưng HbA1c không đạt được mục tiêu khi đang điều trị phối hợp thuốc viên hạ đường huyết đường uống với liều tối đa. Theo Hiệp hội các nhà Nội Tiết Lâm sàng Hoa Kỳ (AACE: American Association of Clinical Endocrinologists) và ADA/EASD 2015 chỉ định insulin nền cho các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nguy cơ nhiểm độc glucose, HbA1c ≥ 9% mặc dù đang dùng 2 loại thuốc viên hoặc không đạt mục tiêu sau một năm điều trị. Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX38 'LDEHWHV&DUH 'LDEHWRORJLD  ,ďϭĐшϵйDĞƞŽƌŵŝŶŝŶƚŽůĞƌĂŶĐĞŽƌĐŽŶƚƌĂŝŶĚŝĐĂƟŽŶhŶĐŽŶƚƌŽůůĞĚŚLJƉĞƌŐůLJĐĞŵŝĂ;ĐĂƚĂďŽůŝĐĨĞĂƚƵƌĞƐ͕'шϯϬϬͲϯϱϬ ŵŐͬĚů͕,ďϭĐшϭϬͲϭϮйͿ Sơ đồ 2. Hướng dẫn sử dụng thuốc hạ đường huyết trong đái tháo đường týp 2 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ 2015 Cách dùng: Insulin nền kết hợp thuốc viên uống trước đó (1 hoặc 2 hoặc 3 thuốc liều tối đa): Thuốc uống hạ đường huyết như thường ngày + 1 mũi insulin chậm tiêm dưới da vào sau khi ăn tối trước khi đi ngủ loại insulin human NPH hoặc bất kỳ lúc nào trong ngày cùng thời điểm nếu dùng loại insulin chậm analogue (insulin detemir, insulin glargine...). Liều dùng: Nên bắt đầu insulin liều thấp 0,1 U/kg rồi tăng dần tối đa 0,4 U/kg. Hiệu chỉnh liều insulin nền theo hai cách sau (bảng 5) và (bảng 6).&ŝŐƵƌĞϯ͘ƉƉƌŽĂĐŚƚŽƐƚĂƌƟŶŐΘĂĚũƵƐƟŶŐŝŶƐƵůŝŶŝŶdϮD 'LDEHWHV&DUH 'LDEHWRORJLD  Sơ đồ 3. Hướng dẫn liệu pháp insulin trong đái tháo đường týp 2 của Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 39 Khi sử dụng insulin NPH cần kiểm tra đường máu trước khi đi ngủ do loại insulin này có đỉnh cao vào buổi khuya gây hạ đường huyết trong khi ngủ. Tăng đường huyết buổi sáng khi sử dụng insulin nền nhất là NPH cần phân biệt hiệu ứng Somogyi và hiện tượng Down (sơ đồ 2). Vì vậy cần kiểm tra đường huyết lúc 4 giờ sáng hoặc đường nước tiểu đồng thời (glucose niệu âm tính) và Glucose máu buổi sáng vượt ngưỡng thận (≥ 200 mg/dl). 4.2. Liệu pháp insulin tích cực Chỉ định: Liệu pháp insulin tích cực được chỉ định sau khi sử dụng liệu pháp insulin nền nhưng đường huyết sau một hoặc nhiều bữa ăn không kiểm soát theo khuyến cáo cần tăng cường insulin nhanh hoặc insulin ngắn trước bữa ăn để kiểm soát tốt đường huyết sau ăn. Cách dùng: Phối hợp insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn với insulin chậm (NPH) hoặc insulin analogue tác dụng kéo dài. Liệu pháp này chia làm 2 dạng. Plus-basal insulin therapy: Insulin nền kèm 1 hoặc 2 mũi insulin nhanh hoặc ngắn cho 1 hoặc 2 bữa ăn mà không kiểm soát đường máu sau ăn. Chúng tôi đề xuất tên liệu pháp insulin bổ sung bán phần. Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ 2015 Lưu ý sơ đồ 4. Sử dụng 2 mũi chích insulin nhanh (thay vì 3 mũi chích) kết hợp insulin nền cũng được gọi liệu pháp basal bolus thay vì gọi basal plus trước đó. Có sự thay đổi từ 2 mũi nhanh (thay vì 3) kèm một mũi nền cũng được gọi là Bolus basal. Bảng 6. Hiệu chỉnh liều insulin nền theo AACE, ADA/EASD (2015) ADA/eAsD AACe Liều bắt đầu khi: HbA1c: 7-< 8% HbA1c:≥ 8% (tăng đường huyết nặng) 0,1-0,2 U/kg 0,3-0,4 U/kg 0,1-0,2 U/kg 0,2-0,3 U/kg Mục tiêu đường máu Lúc đói/trước ăn:<130 mg/dl Trước khi đi ngũ <180 mg/dl Lúc đói/trước bữa ăn <110 mg/dl Lịch trình điều chỉnh liều Tăng 1-2 U/2 lần mỗi tuần Tăng 2 U/ 2-3 ngày Khuyến cáo: điều chỉnh liều insulin trong liệu pháp insulin nền khi dựa vào đường huyết hồi cứu buổi sáng ít nhất trong 3 ngày liên tiếp. Bất kỳ cơn hạ đường huyết cần điều chỉnh liều. Sơ đồ 4. Phân biệt tăng đường huyết buổi sáng do hạ đường huyết (màu xanh) hiệu ứng somogyi (somogyi effect) và tăng đường huyết do tăng các hormone chống điều hòa (màu đỏ) hiện tượng Bình Minh (Down phenomen). Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX40 Bolus-basal insulin therapy: Insulin nền kèm 3 mũi nhanh hoặc ngắn cho ba bữa ăn không kiểm soát đường máu. Chúng tôi tạm gọi liệu pháp insulin bổ sung toàn phần. 4.2.1. Insulin nền và 1 hoặc 2 mũi phóng còn gọi liệu pháp insulin phóng nền bán phần (plus- basal insulin therapy) Chỉ định: Khi đường huyết sau ăn không kiểm soát trong một hoặc hai bữa ăn chính. Cách dùng: Thuốc uống hạ glucose huyết và chọn một trong những liệu pháp sau. Dùng 2 loại insulin nhanh hoặc ngắn và insulin chậm: Dùng 1 mũi Insulin nền (như trên) và chọn. (1) Thêm 1 mũi Insulin tác dụng nhanh (insulin analogue) hoặc insulin tác dụng ngắn (insulin human) trước bữa ăn có đường máu không kiểm soát sau ăn. (2) Thêm 2 mũi nhanh hoặc ngắn trước 2 bữa ăn đều không kiểm soát đường sau ăn. Dùng loại insulin trộn lẫn (nhanh hoặc ngắn và chậm): Mixtard (human insulin): 1 mũi insulin 2 pha hỗn hợp nhanh và chậm tiêm dưới da trước bữa ăn chiều nếu tăng đường máu sau bữa ăn chiều không kiểm soát. Novomix (insulin analogue) dùng một hoặc hai mũi trước các bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn. Liều dùng: insulin tác dụng nhanh hoặc tác dụng ngắn gây hạ đường huyết sau ăn vì vậy cần dựa vào đường huyết sau ăn (trong 2- 3 buổi liên tiếp) để tăng hoặc giảm liều insulin cho phù hợp. Liệu pháp 2 mũi Insulin hỗn hợp (chậm và nhanh hoặc ngắn) có thể được xem như basal plus insulin therapy: Tiêm 2 lần mỗi ngày: Trước hai bữa ăn sáng và chiều cách nhau 10 -12 giờ dành cho đối tượng Không cần nhu cầu dinh dưỡng đặc biệt vào buổi trưa. Cách điều chỉnh liều như liệu pháp insulin nền trước ăn sáng và trước ăn tối. 4.2.2. Liệu pháp phóng-nền toàn phần (Bolus basal insulin therapy) (1) Dùng 2 loại bút chích insulin: Insulin nền + 3 mũi insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn trước ba bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn. (2) Dùng một loại bút insulin trộn lẫn Novomix (insulin analogue) dùng 3 mũi trước 3 bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn. Đây là liệu pháp insulin rất nhạy cảm cần có sự phối hợp giữa thầy thuốc, chuyên viên dinh dưỡng, bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân trong việc sử dụng hợp lý giữa liều insulin tác dụng nhanh hoặc insulin tác dụng ngắn trước mỗi bữa ăn phù hợp với bữa ăn có thức ăn chứa chất đường (carbohydrate) và các hoạt động cũng như ăn dặm sau khi ăn. Vì thế trước khi chích insulin cho mỗi bữa ăn cần chú ý những điểm cơ bản sau đây: 1. Dự định chích insulin cho bữa ăn nào (sáng, trưa, tối). 2. Loại insulin dùng tác dụng nhanh hay tác dụng ngắn. 3. Lượng thức ăn chứa chất đường sẽ tiêu thụ trong bữa ăn ( kể cả lượng chất xơ chứa chất đường). 4. Đường máu trước ăn của mũi chích. 5. Chọn tỷ carbohydrate/insulin (dành cho lượng carbohydrate dự kiến sẽ sử dụng, phụ thuộc bữa ăn và người béo gầy). 6. Chỉ số ISF (Insulin Sensivity Factor): Điều chỉnh insulin khi đường máu trước ăn cao hoặc thấp hơn mục tiêu bình thường. 7. Tổng liều insulin sử dụng trong ngày. 8. Tổng liều carbohydrate sử dụng trong ngày. 9. Hình thức tập luyện thể lực sau bữa ăn. 10. Dự định ăn bữa phụ sau chích (thời gian và số lượng carbohydrate). 11.Chức năng thận (25% insulin thải qua thận hàng ngày). 12. Bệnh lý dạ dày ĐTĐ (Gastroparesis). Một số khuyến cáo liệu pháp insulin tích cực Hạ glucose huyết: Đây là biến chứng thường gặp nhất khi tiêm insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn và ngay cả Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 41 insulin tác dụng chậm. Phần lớn hạ đường huyết xảy ra trong các trường hợp tiêm quá liều insulin, không xác định được về thời gian tác dụng của thuốc insulin (analogue tác dụng rất nhanh), do ống tiêm không phù hợp với lọ thuốc (ví dụ dùng ống tiêm U40 cho lọ insulin U100), bỏ bữa ăn hoặc ăn muộn hơn giờ quy định sau khi tiêm insulin, vận động nhiều Vì thế cần chỉ dẫn cho bệnh nhân và thân nhân cách phát hiện các triệu chứng sớm của hạ glucose huyết và sử trí hạ đường huyết tại chỗ. Hội chứng chết trên giường (Dead in bed syndrome) dành cho bệnh nhân ĐTĐ týp 1 sử dụng insulin có thể xảy ra cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 sử dụng insulin vì thế: Cần kiểm tra điện tim để đáng giá biến chứng tim do hạ glucose máu chỉ số QTc ( ≥ 440 ms) nếu nghi ngờ có hạ đường huyết hoặc mỗi lần tái khám. Cần đánh giá các thang điểm sa sút trí tuệ hoặc MRI chức năng não nếu nghi ngờ có dấu hiệu sa sút trí tuệ thứ phát sau hạ đường huyết. Vì thế khi chỉ định liệu pháp insulin, người thầy thuốc cần lưu ý “Cá nhân hóa liệu pháp insulin” trên đối tượng ĐTĐ týp 2 có nguy cơ. Bảng 7. Đánh giá năng lượng tiêu hao liên quan loại hình và thời gian hoạt động thể lực Hoạt động (30 phút) 70 kg 80 kg 90 kg 110 kg 130 kg 135 kg Chạy xe đạp (16 km/h) 188 225 250 300 350 375 Chơi golf (không xe vận chuyển) 150 180 200 240 280 300 Làm việc nhà 135 162 180 216 252 270 Chạy bộ (5 dặm/giờ) 278 333 370 444 518 555 Đi thang bộ 210 252 280 336 392 420 Bơi lội (2.3 mét/phút) 180 216 240 288 336 360 Chơi tennis 165 198 220 264 308 330 Đi bộ (3 km/h) 90 108 120 144 168 180 Bảng 8. Sơ đồ bổ sung lượng đường (CHO) liên quan đến đường máu trước khi tập luyện Cường độ tập luyện Nếu glucose máu trước tập Tăng lượng CHO vào lúc tập Loại thực phẩm Thời gian ngắn hoặc cường độ trung bình ≤ 80 mg/dl 10-15 grams. Trái cây hoặc bánh mỳ ≥100 mg/dl Không bổ sung ___ Cường độ trung bình ≤ 80 mg/dl 25-50 gam trước tập rồi thêm 10-15 gam/giờ, nếu cần thiết Bánh mỳ, sữa hoặc trái cây 80-170 mg/dl 10-15 grams Trái cây hoặc bánh mỳ 180-300 mg/dl Không bổ sung ___ ≥300 mg/dl Không nên tập ___ Cường độ cao hoặc tập thể dục ≤ 80 mg/dl 50 grams Sữa, trái cây hoặc bánh mỳ 180-300 mg/dl 10-15 grams/hr Trái cây hoặc bánh mỳ ≥300 mg/dl Không nên tập ___