Chẩn đoán và điều trị bệnh mô bào langerhans ở trẻ em

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 216 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH MÔ BÀO LANGERHANS Ở TRẺ EM Võ Thị Phương Mai*, Quách Vĩnh Phúc*, Đoàn Minh Trông*, Trần Chánh Khương*, Ngô Thị Thanh Thuỷ* TÓM TẮT Tổng quan: Bệnh mô bào là bệnh hiếm gặp ở trẻ em và có thể ảnh hưởng lên bất kỳ lứa tuổi nào. Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích tụ bất thường của loại tế bào duy nhất của hệ thống bạch cầu đơn nhân: tế bào Langerhans. Bệnh nhi mắc bệnh này thường có biểu hiện lâm sàng đa dạng do bệnh ảnh hưởng lên nhiều cơ quan khác nhau. Hoá trị và corticoids có vai trò đáng kể trong các trường hợp bệnh ảnh hưởng lên nhiều cơ quan. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Khảo sát hồi cứu qua hồ sơ bệnh án của 20 bệnh nhi được điều trị tại Khoa Nội 3 Bệnh viện Ung Bướu từ tháng 01/2000 đến tháng 12/2004. Các bệnh nhi được chẩn đoán bệnh chủ yếu dựa trên các kết quả Giải phẫu bệnh và các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng. Tất cả các ca đều được phân nhóm nguy cơ trước điều trị và sau đó được điều trị và đánh giá theo phác đồ hoá trị của LCH-II. Kết quả: Tỉ lệ nam: nữ là 1,5:1. Tuổi mắc bệnh trung bình là 3,5 tuổi. Đa số các bệnh nhi có biểu hiện bệnh ở nhiều cơ quan và số ca xếp nhóm nguy cơ cao nhiều gấp 3 lần nhóm nguy cơ thấp. 80% các ca có đáp ứng tốt với điều trị tấn công. 13/16 ca (81,2%) được đánh giá là đáp ứng tốt sau khi hoàn tất điều trị. Độc tính thường gặp nhất là giảm bạch cầu hạt và giảm hồng cầu độ 3-4 (45%) nhưng tất cả đều hồi phục. Thời gian theo dõi bệnh trung bình là 22,5 tháng. Kết luận: LCH là bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Đa số các trường hợp được xếp vào nhóm nguy cơ cao. Tỉ lệ đáp ứng tốt với điều trị là > 80%. Từ khóa: Bệnh mô bào Langerhans, bệnh Hand-Schüller-Christian, bệnh Letterer-Siwe, u hạt ái toan. ABSTRACT DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHILDREN WITH LANGERHANS’ CELL HISTIOCYTOSIS Vo Thi Phuong Mai, Quach Vinh Phuc, Doan Minh Trong, Tran Chanh Khuong, Ngo Thi Thanh Thuy * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 215 - 223 Background: Langerhans’ cell histiocytosis (LCH) is a rare disease that may affect any age group. It is regarded as a clonal accumulation and proliferation of abnormal bone marrow derived Langerhans’ cells. LCH includes a wide range of clinical presentations which reflect different extents of disease. Patients with multi- system disease appear to benefit from therapy with cytotoxic drugs and/or steroids, either alone or in combination. Objective: This study was to have an overview the clinical aspects of LCH in HCMC and to assess the results of LCH-II treatment protocol in Vietnam. Patients and methods: - 20 childrens with LCH were treated from Jan. 2000 to Dec. 2004. - Retrospective study. - The diagnosis was based on clinical presentations, pathology and immunohisto-chemical staining patterns. - All patients could be further stratified into low-risk and high-risk groups. If the age was over 2 years and there was no involvement of the hematopoietic system, liver, lung or spleen, the children were classified as low-risk, ortherwise, they were classified as high-risk. And the LCH-II treatment protocol has been applied. * Bệnh viện Ung Bướu Tp. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BSCKII. Võ Thị Phương Mai ĐT: 0918734898 Email: phuongmaiub@yahoo.com.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 217 Results: 20 childrens were enrolled to the survey. 12 boys and 8 girls; the boy/girl ratio: 1.5/1. The median age was 3.5 years (range from 4 months to 14 years). Clinical features: anemia (7 cases), liver involvement (12 cases), lymphadenopathies (12 cases), spleen involvement (12 cases), skin and scalp rashes (7 cases). Grouping: high-risk (15 cases - 75%), low-risk (5 cases - 25%). Assessement of treatment response: after the initial therapy: Better (16 cases), Worse (4 cases). 16 cases (80%) got the continuation therapy: Beter (13 cases) and Worse (3 cases). The major side-effects were neutropenia and anemia G 3-4 (09 cases # 45%). The duration of folow-up ranged from 02 months to 66 months (median = 22.50 months). Conclusions: LCH is a rare disease of childhood in HCMC, VN. 75% cases were in high-risk group. 81.2% cases got good response to the treatment. The medial duration of follow-up were 22.50 months. The LCH-II treatment protocol is low cost, feasible and efficiency for children with LCH. Key words: Langerhans cell histiocytosis (LCH), Hand-Schüller-Christian disease, Letterer-Siwe disease, eosinophilic granuloma. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh mô bào Langerhans (LCH - Langerhans’cell histiocytosis) là một bệnh lý đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích tụ bất thường của một loại tế bào thuộc hệ thống bạch cầu đơn nhân đại thực bào, đó là tế bào Langerhans. Đây là một bệnh hiếm gặp và có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp ở trẻ em hơn. Hàng năm, ước tính có khoảng 5,4 triệu trẻ bị mắc bệnh này trên toàn thế giới. Bệnh có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và ở nhiều mức độ khác nhau. Tuy nhiên, chẩn đoán xác định bệnh còn khó khăn và khá tốn kém. Ngoài ra, người ta còn đang tranh cãi nhiều về bản chất của bệnh: LCH là do rối loạn điều hòa miễn dịch hay là 1 tình trạng tăng sinh ác tính. Hiện nay, có nhiều cách điều trị được áp dụng cho bệnh lý này và người ta nhận thấy các bệnh nhân bị tổn thương nhiều cơ quan dường như sẽ có kết quả tốt hơn khi được điều trị với các thuốc gây độc tế bào và/ hay Steroid, hoặc đơn thuần hoặc kết hợp. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Chúng tôi lục lại hồ sơ của tất cả bệnh nhi ( 15 tuổi) được điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu với chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans từ tháng 01/2000 đến tháng 12/2004. Phương pháp nghiên cứu Hồi cứu mô tả. Tiêu chuẩn chẩn đoán Dựa trên kết quả giải phẫu bệnh. Phân nhóm nguy cơ: các bệnh nhi được chia làm 2 nhóm nguy cơ thấp và nguy cơ cao. Nguy cơ thấp gồm các bệnh nhi trên 2 tuổi và bệnh không ảnh hưởng tới các cơ quan khác như: hệ tạo máu, gan, lách hay phổi. Nguy cơ cao gồm các bệnh nhi  2 tuổi hay bệnh có ảnh hưởng đến một trong các cơ quan: hệ tạo máu, gan, lách hay phổi. Phác đồ điều trị Tấn công: dùng chung cho cả hai nhóm nguy cơ. Prednisone 40 mg/m2/ ngày, trong 28 ngày (N1 – N28) uống 30 mg/m2/ngày, trong 7 ngày (N29 - N35) uống 20 mg/m2/ngày, trong 7 ngày (N36 - N42) uống Vinblastin 06 mg/m2/ngày TTM vào các ngày N1, N8, N15, N22, N29, N36 Duy trì: * Nhóm nguy cơ thấp: Prednisone 40 mg/m2 /ngày, uống trong 5 ngày (N1 – N5) của các tuần thứ 7, 10, 13, 16, 19, 22. Vinblastine 06 mg/m2/ngày, TTM ngày N1 của các tuần thứ 7, 10, 13, 16, 19, 22. * Nhóm nguy cơ cao: Prednisone 40 mg/m2 /ngày, uống trong 5 ngày (N1 – N5) của các tuần thứ 7, 10, 13, 16, 19, 22. Vinblastine 06 mg/m2/ngày, TTM ngày N1 của các tuần thứ 7, 10, 13, 16, 19, 22. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 218 6-Mercaptopurine 50 mg/m2/ngày, uống liên tục mỗi ngày từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 24. Đánh giá đáp ứng Có 3 loại đáp ứng: - Tốt: bệnh nhân không còn triệu chứng, dấu chứng gì của bệnh hay có sự thuyên giảm các dấu chứng, triệu chứng ban đầu và không xuất hiện thêm các sang thương mới. - Trung bình: các triệu chứng không thay đổi hay có sự thuyên giảm sang thương ở vị trí này nhưng lại xuất hiện sang thương mới ở vị trí khác. - Xấu: bệnh tiến triển thêm. KẾT QUẢ Tuổi Nhỏ nhất: 4 tháng. Lớn nhất: 14 tuổi. Trung bình: 3,5 tuổi. 90% ca nhỏ dưới 6 tuổi. 13 ca (65%) nhỏ dưới 3 tuổi. 0 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 11 14 Số ca Biểu đồ 1: Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu Giới Nam: 12 ca (60%). Nữ: 8 ca (40%). Tỉ lệ nam/nữ = 1,5/1. Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến lúc chẩn đoán Ngắn nhất: 2 tuần. Dài nhất: 4 năm. Trung bình: 22 tuần (4,5 tháng). 50% ca có thời gian khởi bệnh dưới 2 tháng. Triệu chứng đầu tiên 5/20 ca (25%) có triệu chứng đầu tiên là bướu phần mềm. Các triệu chứng thường gặp kế tiếp là hạch to (4 ca), gan-lách to (3 ca), triệu chứng ở da (3 ca) và sốt (2 ca). Bảng 1: Triệu chứng đầu tiên Triệu chứng Số ca % Bướu phần mềm 5 25 Hạch to 4 20 Gan - lách to 3 15 Triệu chứng ở da 3 15 Xanh xao 2 10 Sốt 1 5 Đái tháo nhạt 1 5 Khác 1 5 Tổng cộng 20 100 Triệu chứng lâm sàng Hơn 1/2 số bệnh nhi có biểu hiện tổn thương ở nhiều cơ quan vào thời điểm chẩn đoán: Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Số ca % Thiếu máu + xuất huyết + gan-lách to + t/c da 4 20 Bướu phần mềm 4 20 Hạch to 4 20 Sốt + thiếu máu + gan-lách-hạch to 3 15 Gan – lách - hạch to + t/c da 3 15 Gan – lách - hạch to + h/c đái tháo nhạt 2 10 Số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi 100% các bệnh nhi có số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi ≥ 4000/L. Nồng độ Hemoglobin/máu ngoại vi 12/20 bệnh nhi (60%) có nồng độ Hemoglobin/máu ngoại vi < 10g/dl. Số lượng tiểu cầu/máu ngoại vi 4/20 (20%) bệnh nhi có số lượng tiểu cầu/máu ngoại vi < 100000/L. Tủy đồ Tất cả 20 bệnh nhi đều được làm tủy đồ và kết quả bất thường được ghi nhận ở 6 trường hợp (30%). Sự giảm sinh hồng cầu là hiện tượng được ghi nhận ở cả 6 trường hợp này. Có 2 trường hợp có sự hiện diện của các mô bào trong tủy xương. Tuổi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 219 Siêu âm bụng Siêu âm bụng cho thấy 11 ca (55%) có gan, lách to và/hoặc hạch ổ bụng. X quang ngực X quang ngực thẳng là xét nghiệm thường quy được thực hiện cho tất cả bệnh nhi. 2/20 (10%) trường hợp có hình ảnh đa nốt nhỏ ở cả 2 phổi. X quang xương Tất cả các bệnh nhi đều được chụp phim sọ thẳng và nghiêng để khảo sát tổn thương ở sọ. Những bệnh nhi có tổn thương ở phần mềm cũng được chỉ định chụp x quang các xương ở vùng tương ứng để đánh giá có tổn thương đi kèm hay không. 14/20 (70%) các bệnh nhi có tổn thương khuyết xương trên phim x quang. Trong đó, 13/14 (93%) bệnh nhi có tổn thương đa ổ và 7 (50%) ca có tổn thương ở nhiều xương. Tất cả đều có tổn thương ở vòm sọ, kế đến là tổn thương xương đùi (4 ca), xương cánh tay (4 ca), xương hàm dưới (3 ca), xương sống (1 ca), xương đòn (1 ca), xương sườn (1 ca). Hóa mô miễn dịch Chỉ có 4 bệnh nhi được làm hóa mô miễn dịch với S100 (+). Xếp nhóm nguy cơ Nguy cơ thấp: 5 ca (25%). Nguy cơ cao: 15 ca (75%). Điều trị tấn công 2 ca có bệnh tiếp tục tiến triển sau khi được hóa trị tấn công trong 4 tuần: 1 ca tử vong và 1 ca bỏ điều trị. Đánh giá đáp ứng sau 6 tuần tấn công ở 18 ca còn lại: 16 ca (80%) có đáp ứng tốt với điều trị. Trong đó, 5 ca có bệnh đáp ứng hoàn toàn, 11 ca có bệnh đáp ứng tốt nhưng vẫn còn tổn thương. 2 ca có bệnh tiếp tục tiến triển: 1 ca tử vong và 1 ca bỏ điều trị. Hóa trị duy trì 16 bệnh nhi được tiếp tục hóa trị duy trì. Trong đó, 3 ca có bệnh diễn tiến xấu hơn và bệnh nhi bỏ điều trị. 13 ca (81,2%) có đáp ứng tốt với điều trị, 8/13 ca có đáp ứng hoàn toàn. Giảm bạch cầu hạt Sau hóa trị tấn công, 11/20 ca (55%) có tình trạng giảm bạch cầu hạt từ độ 2 đến độ 4. Trong đó, 9 ca (45%) giảm bạch cầu hạt ở độ 3 – 4. Bảng 3: Tình trạng giảm bạch cầu hạt sau hóa trị Giảm bạch cầu Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Tổng số Số ca 9 0 2 5 4 20 % 45 0 10 25 20 100 Giảm nồng độ Hemoglobin Chúng tôi ghi nhận 16/20 ca (80%) có tình trạng giảm Hb sau hóa trị tấn công. Trong đó, 50% bệnh nhi giảm ở mức độ 3 – 4. Bảng 4: Tình trạng giảm nồng độ Hemoglobin sau hóa trị Giảm Hb Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Tổng số Số ca 4 2 6 6 2 20 % 20 10 30 35 10 100 Giảm tiểu cầu sau HT lấn 1. Giảm tiểu cầu. Giảm tiểu cầu sau hóa trị tấn công được ghi nhận ở 11/20 ca (55%). Trong đó, 4 ca giảm ở mức độ 3 và không có ca nào giảm ở mức độ 4. Bảng 5: Tình trạng giảm tiểu cầu sau hóa trị Giảm tiểu cầu Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Tổng số Số ca 9 3 4 4 0 20 % 45 15 20 20 0 100 Theo dõi Vào ngày kết thúc nghiên cứu, chúng tôi có được thông tin của 12 bệnh nhi (60%) và mất dấu 8 ca (40%). Trong đó, 2 ca tử vong do bệnh và 10 ca vẫn đang sống khỏe mạnh. Thời gian theo dõi ngắn nhất: 2 tháng; dài nhất: 66 tháng; trung bình: 22,5 tháng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 220 BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ học và chẩn đoán Đặc điểm dịch tễ học Tuổi: Bệnh mô bào Langerhans có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng > 50% ca bệnh xảy ra ở trẻ em < 15 tuổi(5,11). Tùy theo mỗi dạng bệnh mà nhóm tuổi bị ảnh hưởng sẽ khác nhau(1,14,20). Tuổi trung bình chúng tôi ghi nhận được là 3,5. Đa số các tác giả nước ngoài ghi nhận tuổi trung bình của bệnh nhân lúc được chẩn đoán bệnh thay đổi từ 3 đến 5 tuổi(22,25,26). Trong loạt nghiên cứu của chúng tôi, 65% trẻ bị bệnh ≤ 3 tuổi. Kết quả này phù hợp với y văn và kết quả của đa số các nghiên cứu của các tác giả khác(1,5,10,20). Giới: Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, trẻ nam bị mắc bệnh nhiều hơn trẻ nữ với tỉ lệ nam/nữ là 1,5/1. Y văn và các công trình nghiên cứu khác đều ghi nhận trẻ nam mắc bệnh nhiều hơn trẻ nữ và tỉ lệ nam/nữ thay đổi tùy theo từng công trình nghiên cứu(5,10,11,13,17,21,25). Chẩn đoán * Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến lúc được chẩn đoán. Trong loạt nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận bệnh nhân được chẩn đoán sớm nhất là 2 tuần và dài nhất là 4 năm kể từ khi bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng đầu tiên. Theo Yasko và cộng sự, bệnh nhân có thời gian trung bình từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến lúc được chẩn đoán là 1 tháng(17). Trong khi đó khoảng thời gian này chúng tôi ghi nhận được là 4,5 tháng. Do bệnh ảnh hưởng chủ yếu lên xương và phần lớn các ca này không có triệu chứng rầm rộ nên bệnh nhân thường được chẩn đoán bệnh trễ. Hơn nữa, các bệnh nhân có biểu hiện ban đầu bằng các triệu chứng ở tai (chảy dịch lỗ tai) thường được chẩn đoán và điều trị như một ca viêm tai xương chủm, điều này cũng làm cho bệnh được chẩn đoán trễ hơn(3,7,8,9). Triệu chứng lâm sàng Hơn 50% số bệnh nhi có biểu hiện tổn thương và rối loạn chức năng đa cơ quan: gan lách to, thiếu máu, xuất huyết da niêm. Theo Glotzbecker và cộng sự, số bệnh nhi có tổn thương và rối loạn chức năng đa cơ quan chiếm tỉ lệ 51,6%(3). Theo kết quả ghi nhận được của chúng tôi, có 12 ca có biểu hiện gan to trên lâm sàng, chiếm tỉ lệ 60%. Tỉ lệ này cao hơn nhiều so với kết quả ghi nhận được của tác giả Glotzbecker (4%)(3). Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhi của chúng tôi ít nên cần có thêm nghiên cứu để đánh giá chính xác hơn. Tương tự, tỉ lệ bệnh nhân của chúng tôi có hạch trên lâm sàng chiếm tỉ lệ 40% và kết quả này cũng cao hơn so với kết quả của Glotzbecker (< 10%)(3). Có 7/20 (35%) bệnh nhi có triệu chứng ở da trong loạt nghiên cứu này. Trong số 123 bệnh nhi được Braier khảo sát, chỉ có 30 ca (24,4%) có tổn thương da(6). Nếu chỉ xét ở các bệnh nhi có tổn thương đa cơ quan thì tỉ lệ bệnh nhi có biểu hiện bệnh ở da là 58,33%, so với kết quả nghiên cứu của tác giả Glotzbecker là 50%(3). Vào thời điểm chẩn đoán, có 2 (10%) ca có biểu hiện của chứng đái tháo nhạt. Bệnh nhân không được chụp CT scan sọ não nên không thể ghi nhận có tổn thương vùng tuyến yên hay không. Braier khảo sát 123 bệnh nhi LCH và ghi nhận có 9 ca (7%) có chứng đái tháo nhạt vào thời điểm chẩn đoán(26). Theo Glotzbecker, tỉ lệ bệnh nhân có biểu hiện chứng đái tháo nhạt thay đổi từ 5 – 50% ca tùy theo từng công trình nghiên cứu(3). Cận lâm sàng. Tổn thương và rối loạn chức năng hệ tạo huyết Khảo sát huyết đồ cho thấy 100% bệnh nhi không bị giảm số lượng bạch cầu. Nồng độ Hemoglobin < 10g/dl xảy ra ở 12 bệnh nhi (60%) và 4 (20%) ca có số lượng tiểu cầu < 100000/L. Như vậy, các bệnh nhi có rối loạn chức năng của hệ tạo huyết biểu hiện qua tình trạng thiếu máu và hoặc giảm tiểu cầu; điều này phù hợp với ghi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 221 nhận của tác giả Donadieu(5). Ngoài ra, theo Miller và cộng sự, khoảng 50% các ca có lách to sẽ có số lượng tiểu cầu < 100000/L(6). Trong loạt nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ này là 33,33%. Tất cả 20 bệnh nhi đều được chọc hút tủy xương để khảo sát. Có 6 (30%) ca ghi nhận có thay đổi bất thường là sự giảm sinh hồng cầu và trong đó có 2 ca có đi kèm với sự hiện diện của các mô bào trong tủy xương. Theo y văn, để chẩn đoán bệnh LCH ảnh hưởng lên tủy xương, người ta phải xác định được các tế bào Langerhans (+) với CD1a trên lame phết tủy xương(1,2,3,5,6). Tuy nhiên, tại Bệnh viện Ung Bướu hiện chưa làm được xét nghiệm này nên chúng tôi chỉ đánh giá sự ảnh hưởng của bệnh lên tủy xương dựa vào các triệu chứng gián tiếp như đã nêu. Tổn thương phổi X quang phổi thẳng là 1 trong xét nghiệm thường quy được thực hiện ngay từ đầu. Chúng tôi ghi nhận 2 ca (10%) có hình ảnh đa nốt nhỏ ở 2 phế trường trên phim x quang. Cả 2 bệnh nhi này đều không có biểu hiện rối loạn chức năng hô hấp trên lâm sàng. Khảo sát 123 ca trẻ LCH, Braier nhận thấy có 14 ca (11,38%) bị tổn thương phổi(6). Theo Glotzbecker và cộng sự, khoảng < 5% các bệnh nhân LCH sẽ bị ảnh hưởng lên phổi(3), đối tượng thường bị là các bệnh nhân nam, lớn tuổi, hút thuốc lá; trẻ em rất hiếm khi bị tổn thương phổi(2,3). Để chẩn đoán bệnh LCH ở phổi, hiện nay người ta dựa trên việc xét nghiệm dịch rửa phế quản-phế nang để tìm các tế bào Langerhans dương tính với CD1a(1,3,5,11). Tuy nhiên, chúng tôi cũng chẩn đoán chỉ dựa trên các biểu hiện tổn thương trên phim X quang vì không thực hiện được nhuộm hóa mô miễn dịch với CD1a. Tổn thương xương Chúng tôi cho chụp X quang sọ thường quy cho tất cả bệnh nhi được chẩn đoán LCH. Ngoài ra, các bệnh nhi có tổn thương phần mềm cũng sẽ được chụp X quang các xương ở vùng tương ứng để đánh giá tổn thương nếu có. Do tổn thương trong bệnh LCH chủ yếu là tổn thương hủy xương và xạ hình xương hầu như chỉ nhạy với các tổn thương xương dạng sinh xương nên chúng tôi không chỉ định xạ hình xương cho các bệnh nhi LCH(2). Trong loạt nghiên cứu này, 14/20 bệnh nhi (70%) có các tổn thương khuyết xương trên phim x quang. Sullivan ghi nhận vào thời điểm chẩn đoán bệnh sẽ có khoảng 80% bệnh nhi có tổn thương xương trên phim X quang(1). Không có ca nào được ghi nhận là chỉ có tổn thương xương đơn độc. 13/14 (93%) ca có tổn thương xương đa ổ và 7/14 (50%) ca có tổn thương nhiều xương. Theo y văn, đa số các bệnh nhi LCH có tổn thương xương thường chỉ bị 1 xương(1,3). Thứ tự các xương bị ảnh hưởng từ nhiều đến ít là: xương vòm sọ, xương đùi, xương cánh tay, xương hàm dưới, xương sống, xương đòn, xương sườn. Kết quả này tương tự như kết quả của y văn và các tác giả khác là xương vòm sọ thường bị ảnh hưởng nhiều nhất; kế đến là các xương dài và các xương dẹt khác(1,3,7,11). Hóa mô miễn dịch Chúng tôi chỉ có 4 bệnh nhi được làm hóa mô miễn dịch với S-100 và cả 4 đều cho kết quả (+). Hầu hết các bệnh nhi của chúng tôi được sinh thiết sang thương để chẩn đoán tại các bệnh viện Nhi đồng và khó khăn chung của chúng tôi là chưa có kháng thể CD1a để đạt được tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LCH như khuyến cáo của Hội Mô bào(1,13,14,20). * Chẩn đoán xác định Để chẩn đoán xác định LCH, Hội Mô bào đặt ra tiêu chuẩn phải có hình ảnh mô bệnh học đăc trưng, kết hợp với bằng chứng của hạt Birbeck hoặc CD1a dương tính(1,13,14,20). Tuy nhiên, chúng tôi gặp khó khăn khi áp dụng tiêu chuẩn này vì chưa có kháng thể đối với CD1a cũng như kính hiển vi điện tử. Theo nhiều tác giả khác như Warnke(28) (Viện Bệnh học Quân lực Hoa kỳ), Burgdorf(29), Donadieu(5), Looi(1) và Boston(7), bệnh nhân vẫn có thể được Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 222 chẩn đoán xác định LCH khi ta tìm thấy hình ảnh mô bệnh học đặc trưng mà không nhất thiết phải có CD1a dương tính hay tìm được hạt Birbeck. Vì vậy, tất cả các bệnh nhi trong loạt nghiên cứu của chúng tôi đều được chẩn đoán xác định dựa trên hình ảnh mô bệnh học đặc trưng của mẫu mô sinh thiết và bệnh cảnh lâm sàng phù hợp với LCH. * Xếp nhóm nguy cơ 75% số bệnh nhi được xếp vào nhóm nguy cơ cao. Tương tự, LCH-II có 73% bệnh nhi thuộc nhóm nguy cơ cao(30). Dựa theo y văn và nhiều công trình nghiên cứu xác nhận một số các yếu tố nguy cơ thất bại với điều trị như trẻ ≤ 2 tuổi hay có tổn thương hay rối loạn các cơ quan quan trọng (hệ tạo huyết, gan, lách phổi), chúng tôi cũng xếp các bệnh nhi thành 2 nhóm nguy cơ thấp hay cao(4,13,14,23,24,27). Điều trị và đáp ứng điều trị * Hóa trị tấn công Cả 2 nhóm đều được điều trị tấn công trong khoảng thời gian là 6 tuần lễ với sự kết hợp 2 thứ thuốc là Vinblastine và Prednisone. Sau tấn công 4 tuần, có 2 ca bệnh tiến triển thêm: 1 bệnh nhi tử vong và 1 bỏ điều trị. Cả 2 ca này đều thuộc nhóm nguy cơ cao. Chấm dứt 6 tuần lễ hóa trị tấn công, có 2 ca bệnh tiếp tục tiến triển: 1 tử vong và 1 bỏ điều trị. Như vậy, chúng tôi có 16 ca (80%) có đáp ứng tốt với điều trị. Trong đó 5 ca đáp ứng hoàn toàn và 11 ca còn lại có đáp ứng tốt nhưng vẫn còn tổn thương. Một trong số 4 ca bệnh tiến triển thuộc nhóm nguy cơ thấp. Xét theo nhóm nguy cơ, chúng tôi nhận thấy cả 2 nhóm bệnh nhi đều có tỉ lệ đáp ứng sớm với điều trị tấn công là 80% (3/4 ca và 12/15 ca). Theo kết quả của LCH-II, tỉ lệ đáp ứng sớm với 6 tuần lễ điều trị tấn công lần lượt là 89% và 66%(30). * Hóa trị duy trì Tất cả 16 bệnh nhi có đáp ứng sớm với điều trị tấn công đều được hóa trị duy trì với phác đồ điều trị tùy theo nhóm nguy cơ. Nhóm nguy cơ thấp vẫn được điều trị với 2 thứ thuốc là Vinblastine và Prednisone. Nhóm nguy cơ cao được điều trị kết hợp 3 thứ thuốc là Vinblastine, Prednisone và 6-Mercaptopurine. Thời gian điều trị duy trì là 18 tuần. Trong quá trình điều trị duy trì, có 3 ca bệnh diễn tiến xấu hơn và cả 3 đều bỏ điều trị. 13 (81,2%) bệnh nhi còn lại đều có đáp ứng tốt với điều trị sau khi chấm dứt 18 tuần điều trị duy trì; trong đó có 4 bệnh nhi nguy cơ thấp và 12 bệnh nhi nhóm nguy cơ cao. Như vậy, vào thời điểm chấm dứt điều trị, tỉ lệ đáp ứng với điều trị của nhóm nguy cơ thấp và cao lần lượt là 80% (4/5) và 60% (9/15). Theo kết quả của LCH-II thì tỉ lệ này là 84% và 57%(30). * Độc tính Độc tính chúng tôi ghi nhận được trong suốt quá trình điều trị chủ yếu ảnh hưởng trên hệ huyết học. Tình trạng giảm bạch cầu hạt xảy ra trong 55% số bệnh nhi và giảm Hemoglobin là 80% và đa số các ca giảm ở mức độ 3 hay 4. Giảm tiểu cầu chiếm 55% và phân bố đều từ độ 1 – 3. Không có ca nào tử vong do độc tính của điều trị. Trong nghiên cứu LCH-I, khoảng 50% các bệnh nhi tổn thương đa cơ quan bị các độc tính trên hệ tạo huyết và chủ yếu là giảm bạch cầu hạt (34%) ở mức độ nhẹ đến vừa. Giảm hồng cầu hay tiểu cầu nặng thường chỉ xảy ra ở các bệnh đã có tình trạng rối loạn chức năng hệ tạo huyết trước đó(4,30). Theo dõi Chúng tôi có được thông tin cuối của 12 bệnh nhi vào ngày kết thúc nghiên cứu: 2 ca tử vong do bệnh và 10 ca còn lại vẫn đang sống khỏe mạnh. Thời gian theo dõi trung bình là 22,5 tháng (ngắn nhất là 2 tháng và dài nhất là 5,5 năm). Trong hoàn cảnh hiện tại của chúng tôi, các bệnh nhi không được theo dõi và đánh giá trực tiếp bởi các bác sĩ Ung bướu Nhi. Vì vậy, chúng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 223 tôi không có đủ dữ liệu để phân tích kỹ hơn về kết quả sống còn cũng như các di chứng lâu dài do điều trị ở bệnh nhi. KẾT LUẬN Qua khảo sát 20 ca bệnh nhi được chẩn đoán và điều trị bệnh mô bào Langerhans tại Khoa Nội 3 – Bệnh viện Ung Bướu Tp HCM, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: Đây là loại bệnh lý hiếm gặp. Phần lớn các trường hợp bệnh xảy ra ở trẻ dưới 6 tuổi và bé trai có khả năng mắc bệnh cao hơn các bé gái. Triệu chứng lâm sàng thay đổi tùy theo từng thể bệnh khác nhau nhưng tất cả đều có biểu hiện tổn thương đa cơ quan. 3/4 các trường hợp thuộc nhóm nguy cơ cao thất bại với điều trị. Bệnh nhi có đáp ứng tốt với hóa trị theo LCH-II với tỉ lệ đáp ứng của nhóm nguy cơ thấp là 80% và nhóm nguy cơ cao là 60%. Độc tính điều trị xảy ra chủ yếu trên hệ huyết học. 50% số bệnh nhi vẫn đang sống mạnh khỏe không triệu chứng với thời gian theo dõi trung bình là 22,5 tháng. Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhi trong loạt nghiên cứu này ít nên rất cần thiết có thêm nghiên cứu khác với số lượng bệnh nhi lớn hơn để đạt được các kết quả có tính thuyết phục hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arceci RJ. New treatment approaches for patients with LCHwww.histio.org > Disease information > LCH in children > Related articles. 2. Arceci RJ. The histiocytoses: the fall of the tower of babel. European Journal of Cancer 1999 35(5): 747-69. 3. Azouz EM, Saigal G, Rodriguez MM, Podda A. Langerhans’ cell histiocytosis: pathology, imaging and treatment of skeletal involvement. Pediatr Radiol 2005 35: 103-15. 4. Boston M and Derkay CS. Langerhans’ cell Histiocytosis of the temporal bone and skull base. Americal Journal of Otolaryngology 2002; 23 (4):246-8. 5. Braier J, Chantada G, Rosso D, Bernaldez P, Amaral D, Latella A, Balancini B, Masautis A, Golderg J. Pediatr Hematol Oncol, 1999;16(5):377-85. 6. Burgdorf WHC, Zelger B (2005), “The Histiocytoses”. In: Lever’s Histopathology of the skin. Lippincott Williams & Wilkins, 9th Edition. pp: 681-6. 7. Donadieu J. Langerhans’ cell histiocytosis. Orphaned Encyclopedia 2003 May. 8. Egeler RM. LCH: the symptoms, diagnosis and treatment. www.histio.org > Disease information > LCH in children > Related articles. 9. Gadner H, Grois N, Arico M, Broadbent V, Ceci A, Jakobson A, Komp D, Michaelis J, Nicholson S, Pưtschger U, Pritchard J, and ladisch S. A randominzed trial of treatment for multisystem Langerhans’ cell histiocytosis. J Pediatr 2001; 138: 728-34. 10. Geissmann F, Lepelletier Y, Fraitag S, Valladeau J, Bodemer C, Debré M, Leborgne M, Saeland S, Brousse N. Differentiation of Langerhans’ cells Histiocytosis. Blood, 2001;97:1241-8. 11. Glotzbecker MP, Carpentieri DF, and Dormans JP. Langerhans cell histiocytosis: clinical presentation, pathogenesis, and treatment from the LCH etiology research group at the Children’s Hospital of Philadelphia. The University of Pennsylvania Orthopaedic Journal 2002; 15:67-73. 12. Gramatovici R, D’Angio GJ. Radiation therapy in soft-tissue lesions in histiocytosis X (Langerhans’ cell histiocytosis). Med Pediatr Oncol, 1988;16(4):259-62. 13. Helmut G, Nicole G, Milen M, Ulrike P. “LCH (2nd Version: January 2002): Treatment Protocol of Third International Study for Langerhans cell Histiocytosis”. Histiocyte Society. Pp: 1-55. 14. Hindman BW, Thomas RD, Young LW, Yu L. langerhans cell Histiocytosis: unusual skeletal manifestations observed in thirty- four cases. Skeletal Radiol, 1998;27(4):177-81. 15. Jaffe R. The Histiocytoses. Clinics in laboratory medicine, 1999;19(1). 16. Key SJ, O’Brien CJ, Silvester KC, Crean St-John. Eosinophilic granuloma: resolution of maxillofacial bony lesions following minimal intervention. Report of three cases and a review of the literature. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery 2004;32:170-5. 17. Kilpatrick SE, Wenger De, Gilchrist GS, Shives TC, Wollan PC, Unni KK. Langerhans’ cell histiocytosis (histiocytosis X) of bone. A clinicopathologic analysis of 263 pediatric and adult cases. Cancer, 1995;76(12):2471-84. 18. Kleinjung T, Woenckhaus M, Bachthaler M, Wolff JEA and Wolf SR. Langerhans’ cell histiocytosis with bilateral temporal bone involvement. American Journal of otolaryngology 2003;24(4):265-70. 19. Kusumakumary P, Krishnan NM. Langerhans’ cell histiocytosis with organ dysfunction. Indian Pediatrics 2000;37:758-63. 20. Ladisch S, Jaffe ES: Histiocytoses. Principles and practice of pediatric oncology edited by Pizzo PA and Poplack DG. Lippincott Williams & Wilkins publisher 4th edition 2002: 733- 750. 21. Latorre FF, Serrano FM, Charterina SA, Jiménez JA. Langerhans’ cell histiocytosis of the temporal bone in pediatric patients: imaging and follow-up. AJR 2000; 174: 217-21. 22. Leavey P, varughese M, Breatnach F, O’Meara A. langerhans cell histiocytosis – a 31 year review. Ir J Med Sci, 1991; 160(9): 271-4. 23. Lichtman MA: Inflammatory and malignant histiocytosis. Williams Hematology edited by Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K and Prchal J. McGraw-Hill Medical companies 7th edition 2006: 993-1008. 24. Looi ALG, Choo CT, Poh WT, Hong A. An unusual orbital bone lesion. Singapore Med J 2001 vol 42(1):038-040. 25. Meyer JS, Harty MP, Mahboubi S, Heyman S, Zimmerman RA, Womer RB, Dormans JP, D’Angio GJ. Langerhans cell Histiocytosis: presentation and evolution of radiologic findings with clinical correlation. Radiographics, 1995;15(5):1135-46. 26. Miller DR and Ladisch S. Disorders of the spleen and the monocyte-macrophage system. Blood diseases of infancy and childhood edited by Miller DR and Baehner RL. Mosby 7th edition 1995:805-45. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 224 27. Minkov M, Grois N, Heitger A, Pötschger U, Westermeier T, Gadner H. Response to initial treatment of multisystem Langerhans’ cell Histiocytosis: an important prognostic indicator. Med Pediatr Oncol 2002;39:581-5. 28. Sullivan JL, Woda BA: Lymphohistiocytic disorders. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood edited by Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D and Look AT. Sauders publisher 6th edition 2003, Vol. 2: 1375-1396. 29. Vassallo R, Ryu JH, Colby TV, Hartman T, Limper AH. Pulmonary Langerhans’ cell Histiocytosis. The New England Journal of Medicine, 2000;29:1969-78. 30. Warnke RA, Weiss LM, Chan JKC, Cleary ML, Dorfman RF (1995), “Histiocytic and dendritic cell proliferations”. In: Atlas of tumor pathology. Armed Forces Institute of Pathology; Washington D.C. pp: 341-84. 31. Yasko AW, Fanning CV, Ayala AG, Carrasco CH, Murray JA. Percutaneous techniques for the diagnosis and treatment of localied Langerhans’ cell Histiocytosis (Eosinophilic Granuloma of bone). The journal of bone and joint surgery, 1998; 80A(2): 219-28.