Cường Insulin bẩm sinh do đột biến gen hnf4a Báo cáo ca bệnh

65 PHẦN NGHIÊN CỨU 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Cường insulin bẩm sinh là một bệnh với biểu hiện hạ glucose máu nặng kéo dài ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ do rối loạn điều hòa bài tiết insulin. Chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, không trì hoãn là vô cùng quan trọng nhằm hạn chế tổn thương não và di chứng vĩnh viễn thần kinh cho trẻ. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra đột biến của một trong 9 gen là nguyên nhân gây ra cường insulin bẩm sinh, bao gồm các gen mã hóa cho kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11); các gen mã hóa cho các enzym và protein vận chuyển (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2) và yếu tố điều hòa HNF4A, HNF1A [1]. Khoảng 50% các bệnh nhân cường insulin bẩm sinh có đột biến một trong các gen trên. Tuy nhiên, khoảng 50 % các trường hợp cường insulin bẩm sinh chưa tìm thấy đột biến gen hoặc hiện nay chưa biết [2]. Đột biến gen hay gặp nhất gây ra cường insulin bẩm sinh là đột biến bất hoạt lặn của gen ABCC8 và gen KCNJ11, tỷ lệ mắc bệnh do đột biến các gen này khác nhau ở các nước đã công bố: Anh 25%, CƯỜNG INSULIN BẨM SINH DO ĐỘT BIẾN GEN HNF4A BÁO CÁO CA BỆNH Đặng Ánh Dương, Vũ Chí Dũng, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt Bệnh viện Nhi Trung ương TÓM TẮT Cường insulin bẩm sinh là nguyên nhân hay gặp nhất gây hạ glucose máu dai dẳng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Đột biến gen HNF4A là nguyên nhân hiếm gặp gây cường insulin bẩm sinh. Mục tiêu: Để mô tả một trường hợp cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A. Kết quả: Trẻ trai có cân nặng khi sinh lớn so với tuổi thai (cân nặng khi sinh 4.7 kg, tuổi thai 40 tuần). Sau khi sinh 24 giờ, trẻ xuất hiện li bì, bú kém, tím tái. Nồng độ glucose máu rất thấp 0.5 mmol/l và ở thời điểm hạ glucose máu đo được nồng độ insulin máu 57.9 pmol/l và C-peptide 0.38 nmol/l. Phân tích phân tử tìm thấy đột biến mới, sai nghĩa dị hợp tử gen HNF4A ở vị trí exon 6 được di truyền từ mẹ. Điều trị với truyền glucose tốc độ cao 9.57 mg/kg/ phút để duy trì glucose máu bình thường. Diazoxide với liều 10 mg/kg/ngày chia 3 lần và bệnh nhân đáp ứng rất tốt với thuốc và ngừng hẳn diazoxide sau 2 tuần điều trị. Theo dõi sau 3 năm, trẻ có nồng độ glucose máu bình thường, phát triển thể chất bình thường, chậm phát triển nhẹ về tinh thần. Kết luận: Trẻ mắc bệnh cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A thường có cân nặng lớn khi sinh (> 4kg) và có thể có hạ glucose máu nặng ngay sau sinh, cần được điều trị ngay lập tức. Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A thường đáp ứng rất tốt với điều trị nội khoa bằng diazoxide và không phải phẫu thuật cắt tụy. Từ khóa: Cường insulin bẩm sinh, HNF4A. TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 1 66 Nauy 33%, Đức 37%, Trung Quốc 58%, Nhật 84,2% [3]. Đột biến gen gây cường insulin bẩm sinh hay gặp đứng hàng thứ hai là đột biến hoạt hóa của gen glutamate dehydrogenase (GLUD1) được tìm thấy trên những bệnh nhân có hội chứng cường insulin kèm tăng ammoniac máu [4]. Khoảng 1.2% đến 2% các trường hợp cường insulin bẩm sinh gây ra do đột biến hoạt hóa của gen GCK chúng mã hóa cho glucokinase [5]. Ngược lại, đột biến bất hoạt của gen HNF4A hiếm gặp gây ra cường insulin bẩm sinh [4]. Ở Việt Nam, chúng tôi nghiên cứu tiến cứu 68 trường hợp mắc bệnh cường insulin bẩm sinh, trong đó phân tích phân tử tìm đột biến gen được 56 trường hợp trong giai đoạn 01/2007- 05/2015, chúng tôi phát hiện thấy 36/56 (64.29%) có đột biến gen, trong đó đột biến gen ABCC8 32/56 (57.14%), đột biến gen KCNJ11 3/56 (5.36%) và đột biến gen HNF4A 1/56 (1.78%). Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A là dạng đột biến hiếm gặp cho nên chúng tôi báo cáo ca bệnh này để mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị bệnh và theo dõi lâu dài của bệnh nhân này. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.1. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân cường insulin bẩm sinh đột biến gen HNF4A được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương. 2.2. Phương pháp nghiên cứu Thông báo một trường hợp bệnh 3. THÔNG TIN BỆNH NHÂN Bệnh nhân nam 2 ngày tuổi, vào viện vì hạ glucose máu nặng sau sinh. 3.1. Tiền sử Trẻ là con thứ 3, tuổi thai 40 tuần, mổ đẻ vì thai to. Cân nặng khi sinh 4700 gram. Ngay sau đẻ trẻ hoàn toàn bình thường, không bị ngạt, bú tốt. Sau sinh 24 giờ trẻ xuất hiện li bì, bú kém, tím môi, không co giật và chuyển Bệnh viện Nhi Trung ương. Tiền sử sản khoa của mẹ và gia đình: Trong thời kỳ mang thai mẹ sức khỏe của mẹ tốt, mẹ không bị bệnh đái đường, không dùng thuốc gì. Mẹ mang thai 3 lần. Mang thai lần thứ nhất, sinh thiếu tháng, thai 35 tuần tuổi, trẻ trai, cân nặng 2.8 kg sau đẻ 2 ngày trẻ tử vong không rõ nguyên nhân, với biểu hiện tím tái. Mang thai lần thứ 2, sinh non khoảng 28 tuần thai, trẻ trai, cân nặng 800 gram, sau sinh vài giờ trẻ tử vong không rõ nguyên nhân, có biểu hiện tím tái. Bố mẹ không có kết hôn cùng huyết thống. Gia đình bên nội, ngoại không ai mắc bệnh giống bệnh nhân. 3.2. Lâm sàng Tình trạng khi vào viện trẻ có biểu hiện li bì, bú kém, tím tái, có nhiều lông tai (hình 1), không co giật, không giảm trương lực cơ, không hạ thân nhiệt, không khó thở, ngừng thở. Bệnh nhân có bộ mặt cường insulin (Trán cao, mũi to và phồng với sống mũi ngắn, nhân trung phẳng và môi trên mỏng, mặt hình vuông). (Hình 1) 67 PHẦN NGHIÊN CỨU Hình 1. Bộ mặt cường insulin của bệnh nhân và nhiều lông tai 3.3. Cận lâm sàng Xét nghiệm nồng độ glucose máu khi nhập viện rất thấp 0.,5 mmol/l. Xét nghiệm nồng độ insulin huyết thanh cùng thời điểm hạ glucose máu là 57,9 pmmol/l và C- peptid là 0,38 nmol/l, ceton máu và ceton niệu âm tính, acid béo trong máu thấp. Kết quả phân tích gen từ DNA bạch cầu máu ngoại biên của bệnh nhân và cả bố và mẹ cho thấy, bệnh nhân có đột biến mới, sai nghĩa (missense) dị hợp tử gen HNF4A ở vị trí exon 6, c.659T>C, protein p.Leu220pro (p.L220P) được di truyền từ mẹ mang gen, bố bệnh nhân hoàn toàn bình thường. 3.4. Chẩn đoán Trẻ được chẩn đoán cường insulin bẩm sinh theo tiêu chuẩn của Hussain, K 2008 [6]. 3.5. Điều trị và theo dõi sau khi ra viện Bệnh nhân được điều trị ngay bằng bổ sung glucose tĩnh mạch chậm dung dịch glucose 10% với liều 2 ml/kg, sau đó duy trì truyền glucose liên tục với tốc độ truyền glucose liên tục là 9.57 mg/kg/phút để duy trì nồng độ glucose máu >3mmol/l. Tăng cường chế độ ăn. Điều trị bằng thuốc diazoxide liều 10 mg/kg/ ngày chia 3 lần/ngày. Bệnh nhân đáp ứng rất tốt với thuốc và ngừng hẳn sau 2 tuần điều trị với nồng độ glucose máu bình thường, không phải truyền glucose tĩnh mạch. Bênh nhân được ra viện không phải dùng thuốc tiếp tục và được theo dõi glucose máu thường xuyên. Theo dõi liên tục sau ra viện 3 năm, trẻ có nồng độ glucose máu bình thường, phát triển thể chất bình thường (trẻ 3 tuổi, cân nặng 15 kg, chiều cao 97 cm, vòng đầu 47 cm), chậm phát triển nhẹ về tinh thần với DQ 55 - 60% (cá nhân, xã hội như trẻ 32 - 34 tháng, vận động tinh thô bình thường, ngôn ngữ nói bằng trẻ 20 - 22 tháng, hiểu bằng trẻ 24- 26 tháng. Chụp cộng hưởng từ sọ não không thấy bất thường. Trẻ không có biểu hiện động kinh trên lâm sàng và điện não đồ. 4. BÀN LUẬN Cường insulin bẩm sinh là bệnh hiếm gặp, tỷ lệ mới mắc của cường insulin bẩm sinh trong quần thể nói chung là 1/40 000 - 50 000 trẻ TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 1 68 sinh ra sống. Tỷ lệ này có thể cao hơn nhiều lên tới 1/2500 ở những quần thể có kết hôn cùng huyết thống [3]. Ở Việt Nam chưa có con số thống kê về tỷ lệ mắc bệnh của bệnh này. Cho tới nay các nhà khoa học đã khẳng định đột biến của một trong 9 gen là nguyên nhân của cường insulin bẩm sinh bao gồm (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A, HNF1A), trong đó đột biến gen HNF4A là hiếm gặp [1],[4]. Gen HNF4A nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể 20, vùng 13.1 - 13.2 (20q13.1-13.2). Gen chứa ít nhất 12 exon và dài 30 kb. Gen HNF4A mã hóa cho yếu tố sao chép HNF4α. Trong tế bào β tụy, HNF4α đóng vai trò là yếu tố sao chép hoạt động rộng rãi nhất và điều hòa nhiều gen quan trọng liên quan đến glucose kích thích bài tiết insulin [7]. Nghiên cứu gần đây cho thấy, đột biến di hợp tử gen HNF4A gây ra cường insulin bẩm sinh. Biểu hiện lâm sàng của những bệnh nhân này được đặc trung bởi cân nặng to khi sinh và hạ glucose máu trong tuần đầu sau sinh. Mức độ nặng của những bệnh nhân này khác nhau có thể từ nhẹ, hạ glucose máu được kiểm soát bằng chế độ ăn đến hạ glucose máu do cường insulin dai dẳng cần phải điều trị diazoxide [8]. Bệnh nhân chúng tôi bệnh nhân có cân nặng khi sinh rất lớn so với tuổi thai (4,7 kg), hạ glucose máu ngay sau khi sinh 1 ngày, với mức độ hạ glucose máu rất nặng 0,5 mmol/l và cần phải điều trị tích cực bằng truyền glucose ưu trương tốc độ cao 9,57 mg/kg/phút và kết hợp điều trị uống diazoxide. Trong nghiên cứu của Flanagan, 11 bệnh nhân có đột biến gen HNF4A, hạ glucose máu do cường insulin xuất hiện từ 3 tháng đến 8 tuổi, trong đó 7 bệnh nhân có hạ glucose máu dai dẳng và cần phải điều trị diazoxide cho tới 1 tuổi, một bệnh nhân đái tháo đường lúc 12 tuổi [9]. Bệnh nhân chúng tôi có hạ glucose máu nặng nhưng thoáng qua, bệnh nhân đáp ứng rất tốt với diazoxide, thuốc chỉ phải dùng trong thời gian ngắn, ngừng hẳn sau 2 tuần và theo dõi tiếp tục không có lần nào hạ glucose máu. Đột biến dị hợp tử của gen HNF4A cũng được biết là nguyên nhân gây ra đái tháo đường khởi phát tuổi vị thành niên (maturity onset diabetes of the young - MODY) [10]. Với bệnh nhân của chúng tôi biểu hiện tăng đường máu chưa xảy ra do trẻ chưa đến tuổi vị thành niên. Do đó bệnh nhân cần được theo dõi glucose máu thường xuyên vừa để phát hiện hạ glucose máu tái phát và phát hiện điều trị sớm đái đường nếu có. Yếu tố gia đình là một vấn đề lớn đối với bệnh nhân này. Mẹ của bệnh nhân mang đột biến gen, khả năng di truyền gen bệnh cho con là 50%. Điều này có thể giải thích trẻ sinh lần thứ nhất và thứ 2 của mẹ bệnh nhân có thể mắc bệnh giống bệnh nhân là hạ glucose máu nặng ngay sau sinh và không được phát hiện và điều trị kịp thời nên các trẻ đó đã tử vong mặc dù 2 trẻ đầu của bà mẹ này là sinh thiếu tháng và thấp cân. Thương tổn não nặng là một di chứng của tình trạng hạ glucose máu nặng và kéo dài, ở giai đoạn sơ sinh có thể biểu hiện hôn mê và/hoặc trạng thái co giật [3]. Nhóm bệnh nhân điều trị nội khoa có tỷ lệ động kinh 11% so với 21% trong nhóm phẫu thuật, nhưng khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Trong nhóm những bệnh nhân chậm phát triển tinh thần vận động vừa và nặng có tỷ lệ động kinh 12% so với 6% ở nhóm phát triển tình thần bình thường. Tỷ lệ não bé chiếm 69 PHẦN NGHIÊN CỨU 9% trong nhóm những bệnh nhân chậm phát triển tinh thần vận động vừa và nặng so với 8% nhóm phát triển tình thần bình thường [11]. Ở bệnh nhân này phát triển thể chất bình thường theo lứa tuổi (hình 2), nhưng có biểu hiện di chứng về thần kinh là chậm phát triển tinh thần vì DQ 55 - 60% (cá nhân, xã hội như trẻ 32 - 34 tháng, vận động tinh thô bình thường, ngôn ngữ nói bằng trẻ 20 - 22 tháng, hiểu bằng trẻ 24- 26 tháng. Điều này có thể do bệnh nhân có hạ glucose máu nặng và thời gian hạ kéo dài vì từ khi xuất hiện triệu chứng (1 ngày tuổi) đến khi bệnh nhân nhập viện được điều trị là 1 ngày (nhập viên khi trẻ 2 ngày tuổi) do vậy tổn thương não do thiếu glucose là có xảy ra, tuy nhiên mức độ di chứng tinh thần, xuất hiện động kinh cần được theo dõi thêm cho tới khi trẻ lớn. Hình 2. hình ảnh khi trẻ khám lại lúc 3 tuổi 5. KẾT LUẬN Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A là bệnh hiếm gặp. Bệnh nhân bị bệnh do đột biến gen này thường có biểu hiện lâm sàng là cân nặng lớn khi sinh, mức độ hạ glucose máu thay đổi có thể từ rất nặng, thoáng qua cho tới hạ glucose máu dai dẳng kéo dài. Bệnh thường đáp ứng tốt với điều trị nội khoa và không cần can thiệp phẫu thuật cắt tụy. Bệnh nhân cần được theo dõi glucose máu chặt chẽ vì có thể xuất hiện đái đường ở tuổi vị thành niên. Lời cảm ơn: Để hoàn thành bài báo này, tôi xin chân thành cảm ơn thầy hướng dẫn PGS.TS. Nguyễn Phú Đạt, bác sĩ Vũ Chí Dũng cùng toàn thể các anh chị khoa Nội tiết Chuyển hóa - Di truyền Bệnh viện Nhi Trung ương đã sự giúp đỡ, góp ý và tạo điều kiện cho tôi tiến hành nghiên cứu. Tôi xin cam đoan các số liệu trong bài báo là trung thực và chưa được đăng trên bất kỳ tạp chí nào. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Yorifuji T. (2014). Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab, 19(2), 57-68. 2. Sang Y., Xu Z., Liu M., et al. (2014). Mutational analysis of ABCC8, KCNJ11, GLUD1, HNF4A and GCK genes in 30 Chinese patients with congenital hyperinsulinism. Endocr J, 61(9), 901-10. 3. Arnoux J.B., Verkarre V., Saint-Martin C., et al. (2011). Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis, 6(63. TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 1 70 4. Marquard J., Palladino A.A., Stanley C.A., et al. (2011). Rare forms of congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg, 20(1), 38- 44. 5. Christesen H.B., Tribble N.D., Molven A., et al. (2008). Activating glucokinase (GCK) mutations as a cause of medically responsive congenital hyperinsulinism: prevalence in children and characterisation of a novel GCK mutation. Eur J Endocrinol, 159(1), 27-34. 6. Hussain K. (2008). Diagnosis and management of hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy. Horm Res, 69(1), 2-13. 7. Gupta R.K., Vatamaniuk M.Z., Lee C.S., et al. (2005). The MODY1 gene HNF-4alpha regulates selected genes involved in insulin secretion. J Clin Invest, 115(4), 1006-15. 8. Pearson E.R., Boj S.F., Steele A.M., et al. (2007). Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med, 4(4), e118. 9. Flanagan S.E., Kapoor R.R., Mali G., et al. (2010). Diazoxide-responsive hyperinsulinemic hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations. Eur J Endocrinol, 162(5), 987-92. 10. Yamagata K., Furuta H., Oda N., et al. (1996). Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature, 384(6608), 458-60. 11. Menni F., de Lonlay P., Sevin C., et al. (2001). Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics, 107(3), 476-9. ABSTRACT CONGENITAL HYPERINSULINISM DUE TO MUTATION OF HNF4A: A CASE REPORT Congenital hyperinsulinism is the commonest cause of persistent hypoglycemia in the neonatal and infancy periods. HNF4A mutation is a rare cause of congenital hyperinsulinism. Objectives: To describe a child with congenital hyperinsulinism due to mutations of HNF4A gene. Results: A boy born large for gestational age (birth weight 4700 g with 40 gestation weeks) presented 24 h after birth with lethargy, poor feeding, and cyanosis. Serum glucose 0.5 mmol/l, at the time of hypoglycemia showed inadequate suppression insulinaemia (57.9 pmol/l) and C-peptide (0.38 nmol/l). Molecular analysis showed he is heterozygous for a novel HNF4A missense mutation on location Exon 6 from his mother. Continuous IV glucose infusion (9.57 mg/kg/min) to maintain normal serum glucose. Diazoxide (10 mg/kg/day t.i.d) and had good response and stopped diazoxide after 2 weeks. Follow up after 3 years; he has normal glucose level, normal growth and mild development delay. Conclusions: Babies who has congenital hyperinssulinism due to mutation of HNF4A gene often have a high birth weight (over 4 kg) and may have low blood glucose early in life, needing treatment immediately after birth. Congenital hyperinssulinism due to mutation of HNF4A gene is cured by diazoxide therapy. The patient doesn’t need pancreatectomy. Key word: Hyperinsulinism, HNF4A.