Đặc điểm chẩn đoán và điều trị bệnh thiếu yếu tố VII bẩm sinh tại bệnh viện Nhi đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 204 ĐẶC ĐIỂM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH THIẾU YẾU TỐ VII BẨM SINH TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1, THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Lâm Thị Mỹ*, Nguyễn Minh Tuấn*, Phù Lý Minh Hương*, Nguyễn Thị Mai Anh* TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân thiếu yếu tố VII bẩm sinh tại bệnh viện Nhi Đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh. Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, tất cả các trường hợp thiếu yếu tố VII bẩm sinh đã được chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện Nhi Đồng 1 thành phố Hồ Chí Minh từ 06/2011 đến 06/ 2013. Kết quả: tổng cộng 6 ca đã được theo dõi, tỷ lệ nam/nữ là 5/1, tuổi trung vị phát hiện bệnh là 10,5 tháng (< 1 tháng – 168 tháng); tiền sử xuất huyết da 33,33 % (2/6), xuất huyết não 16,67% (1/6); tiền sử gia đình có người tử vong vì xuất huyết não do thiếu yếu tố VII bẩm sinh là 33,3% (2/6). Triệu chứng xuất huyết thường gặp là xuất huyết tự nhiên như xuất huyết da 50% (3/6), xuất huyết niêm 50% (3/6). Có 3 ca bị xuất huyết nặng chiếm tỷ lệ 50% (3/6) bao gồm 1 ca xuất huyết tiêu hóa, 1 ca xuất huyết tiết niệu và 1 ca xuất huyết não. Xét nghiệm thời gian đông máu ngoại sinh (PT) kéo dài 100% (6/6) với trị số trung vị là 36,5 giây (21 – 70); trong khi thời gian đông máu nội sinh (aPTT) có trị số trung vị là 33,5 giây (28 – 66); định lượng yếu tố VII với trung vị là 3% (2,5 – 33,5). Tất cả đều được điều trị tại bệnh viện, trong đó 66,67% (4/6) trường hợp được truyền huyết tương tươi đông lạnh (HTTĐL) và hồng cầu lắng; 16,67% (1/6) trường hợp chỉ được truyền HTTĐL, 16,67% (1/6) trường hợp không sử dụng chế phẩm máu. Kết luận: trong điều kiện tại bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM, bệnh thiếu yếu tố VII bẩm sinh được chẩn đoán khá đơn giản với đặc điểm xuất huyết da, niêm, nội tạng tự nhiên ở tuổi nhũ nhi kết hợp PT kéo dài gấp đôi so với nhóm chứng, aPTT bình thường và yếu tố VII thấp (3%). Bệnh nhân thiếu yếu tố VII bẩm sinh được điều trị ổn với truyền HTTĐL, tuy nhiên vấn đề phòng bệnh vẫn còn hạn chế. Từ khóa: PT, aPTT, HTTĐL ABSTRACT FEATURES OF CLINICAL EXAMINATION AND LABORATORY OF PATIENTS WITH CONGENITAL FACTOR VII DEFICIENCY AT THE CHILDREN'S HOSPITAL 1, HCM CITY Lam Thi My, Nguyen Minh Tuan, Phu Ly Minh Huong, Nguyen Thi Mai Anh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 4- 2014: 204 - 211 Objectives: to describe features of clinical examination and laboratory of patients with congenital factor VII deficiency at the Children's Hospital 1, HCM city. Methods: case series. All cases of congenital factor VII deficiency have been diagnosed and treated at the Children's Hospital 1 in Ho Chi Minh City from 06/2011 to 06/2013. Results: a total of 6 cases have been followed, the male-female ratio was 5:1, the median age of diagnosis was 10.5 months (<1 –160). The history of skin hemorrhages was 33.33% (2/6), cerebral hemorrhage 16.67% (1/6); patients with a family history of death from intracranial hemorrhage due to congenital factor VII deficiency was 33.3% (2/6). Common spontaneous bleeding signs were hemorrhagic skin 50% (3/6); mucocutanous hemorrhage 50% (3/6). There were 3 cases of severe hemorrhage 50% (3/6), including 1 case of gastrointestinal bleeding, 1 * Khoa Sốt xuất huyết- Huyết học, Bệnh viện Nhi Đồng 1 Tác giả liên lạc: PGS TS BS Lâm Thị Mỹ ĐT: 0918111668 Email: drlamthimy@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 205 case of urinary bleeding and, 1 case of cerebral hemorrhages. Prolonged PT was 100% (6/6) with the median of 36.5 seconds (21-70), whereas the median of APTT was 33.5 seconds (28-66), 100% aPTT was normal; quantitative of factor VII with the median level of factor VII was 3% (2.5 to 33.5). All were treated at hospitals, including of 66.67% (4/6) fresh frozen plasma (FFP) and pack red cells (PRC); 16.67% (1/6) only was transfused FFP, and 16.67% (1/6) had no transfusion. Conclusions: In the condition at Children's Hospital 1, congenital factor VII deficiency were diagnosed quite simple with characteristics of spontaneous bleeding in skin, mucocutanous, internal organs in infancy associated with prolonged prothrombin twice times in comparison with the control group, normal APTT and low factor VII level (3%). Patients with congenital factor VII deficiency were treated safely with FFP, but the prevention is still limited. Key words: prothrombin time activated partial thromboplastin time, fresh frozen plasma. ĐẶT VẤN ĐỀ Hằng năm theo báo cáo từ phòng tổng hợp bệnh viện Nhi Đồng1 Tp.HCM (BVNĐ1), số lượng trung bình bệnh nhi bị bệnh huyết học nhập viện là 1900 ca (1607- 2210)(10).Trong số đó, bệnh nhân bị Hemophilia A và B khoảng 400 ca (267- 470), đây là nhóm bệnh đông máu di truyền có tỉ lệ cao nhất, phù hợp với y văn. Bên cạnh đó trong thời gian 2011 đến nay, bệnh viện đã chẩn đoán được một số bệnh nhân mắc các bệnh lý di truyền hiếm gặp như thiếu yếu tố VII, IX, V, X đặc biệt thiếu yếu tố VII di truyền có số lượng bệnh nhân cao nhất. Theo Liên đoàn Hemophilia thế giới (World Federation of Hemophilia: WFH) và Hội nghiên cứu về bệnh lý rối loạn yếu tố đông máu hiếm (International Rare Bleeding Disorders: IRBD) thì thiếu yếu tố VII và XI bẩm sinh là hai bệnh có tỉ lệ mắc bệnh cao trong nhóm bệnh thiếu các yếu tố đông máu còn lại(6,9). Chính vì tỉ lệ phát hiện bệnh quá thấp khiến cho kiến thức về bệnh bị giới hạn từ đó vấn đề lưu ý chẩn đoán và xử trí bệnh càng dễ bị bỏ sót và gây hậu quả bất lợi cho bệnh nhân và gia đình. Do đó, Hội nghiên cứu quốc tế về yếu tố VII (The International FVII study group: IF7 study group)(4) đã khởi xướng nghiên cứu về điều trị bệnh thiếu yếu tố VII bẩm sinh nhằm phổ biến những đặc điểm liên quan tới chẩn đoán, điều trị và biến chứng của bệnh. Theo thực tế tại Việt nam, chẩn đoán và điều trị các bệnh thiếu hụt yếu tố đông máu hiếm ở trẻ em chưa được phổ biến, cho nên chúng tôi nghiên cứu về bệnh lý thiếu yếu tố VII bẩm sinh với hy vọng cập nhật thông tin về bệnh và qua đó cung cấp kinh nghiệm thực tiễn trong chẩn đoán và điều trị cho các bác sĩ nhi khoa Việt Nam. Mục tiêu nghiên cứu Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh nhân thiếu yếu tố VII bẩm sinh tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2011 đến 2013. ĐỐI TƯỢNG –PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chí chọn bệnh Tất cả các bệnh nhi dưới 16 tuổi có biểu hiện xuất huyết bất thường tại thành phố Hồ Chí Minh. Dân số chọn mẫu Tất cả các bệnh nhi dưới 16 tuổi được chẩn đoán thiếu yếu tố VII bẩm sinh tại bệnh viện Nhi Đồng I, thành phố Hồ Chí Minh từ 2011 – 2013. Tiêu chuẩn chọn mẫu Lâm sàng xuất huyết kéo dài và không dùng thuốc trước khi xuất huyết, Và PT dài hơn chứng, aPTT bình thường, fibrinogen và tiểu cầu bình thường. Men gan, bilirubin, và creatinine bình thường và bệnh nhân có yếu tố VII dưới hay bằng 50% so với trị số bình thường. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 206 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không có thực hiện đủ xét nghiệm, và tuân thủ điều trị Biến số nghiên cứu Nơi cư trú Cơ địa: giới, tuổi khi chẩn đoán. Tiền sử bệnh của cá nhân Tiền sử xuất huyết của các thành viên trong gia đình (dựa vào lời khai của người nuôi dưỡng). Đặc điểm các dạng xuất huyết khi chẩn đoán Đặc điểm xét nghiệm huyết học và sinh hóa khi chẩn đoán bao gồm: huyết đồ, đông máu toàn bộ, chức năng gan bao gồm AST/ALT, Bilirubin toàn phần, Bilirubin trực tiếp, Bilirubin gián tiếp, định lượng yếu tố VII, yếu tố VIII, yếu tố IX và yếu tố X. Đặc điểm về điều trị của đợt nhập viện: thời gian nằm viện, truyền huyết tương tươi đông lạnh, truyền hồng cầu lắng. Phương tiện chẩn đoán Xét nghiệm khảo sát huyết đồ, xét nghiệm đông cầm máu, chức năng gan, định lượng yếu tố VIII, yếu tố IX được thực hiện tại phòng xét nghiệm huyết học bệnh viện Nhi Đồng 1, tpHCM Xét nghiệm định lượng yếu tố VII, và yếu tố X được thực hiện tại phòng xét nghiệm huyết học bệnh viện Chợ Rẫy TPHCM. Thu thập và xử lý số liệu Số liệu được thu thập qua bệnh án nhập viện. Các biến định tính được tính bằng tần số và tỉ lệ, các biến định lượng được tính bằng trung vị và ranh (giới hạn thấp nhất, giới hạn cao nhất). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ 1/1/2011 tới 30/5/2013, chúng tôi phát hiện có 6 ca được xác định thiếu yếu tố VII bẩm sinh. Các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng cũng như kết quả điều trị trong đợt nằm viện được xác định chẩn đoán được mô tả như sau: Đặc điểm dịch tễ và tiền sử sản khoa Bảng 1. Đặc điểm dịch tễ và tiền sử sản khoa BN Nơi cư trú Giới CNLS (gram) Tuổi lúc chẩn đoán (tháng) Tiền sử sản khoa Tuổi thai (> 37 tuần) Tiền sử sanh 1 HCM nữ 2800 < 1 (28 ngày) + Sanh thường Không sang chấn sản khoa 2 ĐN nam 2900 < 1 (2 ngày) + Sanh mổ 3 ĐT nam 2800 3 + Sanh thường Không sang chấn sản khoa 4 AG nam 3000 168 + Sanh thường Không sang chấn sản khoa 5 LĐ nam 2800 36 + Sanh thường Không sang chấn sản khoa 6 Tỉnh nam 3000 18 + Sanh mổ ∑ (%) Trung vị (ranh) TP: 1 Tỉnh: 5 Nam: 5 Nữ: 1 2850 (2800 – 3000) 10,5 (< 1 th – 168 th) 6 (100) ST: 4 (66,7) SM: 2 (33,3) (*) ST: sanh thường; SM: sanh mổ; th: tháng; TP: thành phố Hồ Chí Minh. Nhận xét: có tất cả 6 ca đã được theo dõi, tỷ lệ nam: nữ là 5:1. Cân nặng lúc sinh trung vị của các bệnh nhân này là 2850 gram, tuổi chẩn đoán sớm nhất là 2 ngày tuổi, muộn nhất là 14 tuổi. Về tiền căn sản khoa, có 4 ca sinh thường, không ghi nhận sang chấn sản khoa lúc sinh; 2 ca sinh mổ; 100% ca theodõi đều có tuổi thai > 37 tuần. Về nơi cư trú 1 ở TP HCM, 1 ở Đồng Nai, 1 ở Đồng Tháp, 1 ở An Giang, 1 ở Lâm Đồng. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 207 Đặc điểm tiền sử xuất huyết và tiền sử gia đình Bảng 2: Đặc điểm tiền sử xuất huyết của bệnh nhân và của gia đình BN Tiền sử cá nhân xuất huyết Tiền sử gia đình 1 3 ngày tuổi bị nhiễm trùng sơ sinh điều trị tại khoa sơ sinh 10 ngày. Chị gái mất lúc 2,5 tháng vì xuất huyết não Em gái (sinh đôi) mất lúc 24 ngày tuổi vì xuất huyết não/ thiếu yếu tố VII. 2 2 ngày tuổi bị xuất huyết não. Anh trai mất lúc 19 tháng tuổi vì xuất huyết não/thiếu yếu tố VII. 3 Bầm da sau va chạm Bình thường. 4 Không Bình thường. 5 Bầm da sau va chạm Bình thường 6 Không Bình thường ∑ (%) BD: 2 (33,3) XHN: 1 (16,7) NTSS: 1 (16,7) KBL: 2 (33,3) XHN: 2 (33,3) BT: 4 (66,7) (*)BD: bầm da; XHN: xuất huyết não; NTSS: nhiễm trùng sơ sinh; KBL: không bệnh lý; BT: bình thường. Nhận xét: tiền sử cá nhân bị xuất huyết da là 33,3%, xuất huyết não là 16,7%, nhiễm trùng sơ sinh là 16.7%. Về tiền sử gia đình có anh chị em ruột bị xuất huyết não do thiếu yếu tố VII là 33,3%. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng tổng quát Triệu chứng thiếu máu chiếm tỷ lệ 50,0 %, kế đến là triệu chứng sốt chiếm 33,3%. Một trường hợp bệnh nhân bị trật khớp háng. Bảng 3: Dấu hiệu tổng quát khi chẩn đoán bệnh thiếu yếu tố VII. BN Sốt Quấy Bỏ bú ói Trật khớp Thiếu máu 1 + + + - - + 2 - - - - - - 3 - - - - - - 4 + - - - - + 5 - - - - - + 6 - - - - + - ∑ (%) 2 (33,3) 1 (16,7) 1 (16,7) 0 (0) 1 (16,7) 3 (50,0) Đặc điểm dấu hiệu xuất huyết lâm sàng Bảng 4: Đặc điểm triệu chứng xuất huyết khi chẩn đoán BN Xuất huyết da Xuất huyết niêm Xuất huyết khớp XHTH Xuất huyết tiết niệu Xuất huyết não 1 - - - - - + 2 - - - - - - 3 + + - + - - 4 + + - - + - 5 + + - - - - 6 - - - - - - ∑ (%) 3 (50,0) 3 (50,0) 0 (0) 1 (16,7) 1 (16,7) 1 (16,7) Nhận xét: các dấu hiệu xuất huyết nặng chiếm 50,0% (3/3) gồm 1 ca xuất huyết não, 1 ca xuất huyết tiêu hóa và 1 bị xuất huyết tiết niệu; các triệu chứng phổ biến ở đa số là xuất huyết da, niêm. Đặc điểm xét nghiệm huyết học . Bảng 5: Đặc điểm xét nghiệm huyết học BN Hb (g/dL) Tiểu cầu (x 103/ul) ĐMTB VII (%) VIII (%) IX (%) X (%) PT (Giây) aPTT (Giây) Fibrinogen (g/l) 1 4,3 266 35 28 4,57 3 154 64 - 2 10,1 257 38 32 3,36 2,6 - - - 3 9,3 178 28 35 3,50 - - - - 4 10,2 174 70 45,7 3,60 2,5 120 2,1 13,8 5 8,0 336 56 66 5,00 33,5 235 84 <1 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 208 BN Hb (g/dL) Tiểu cầu (x 103/ul) ĐMTB VII (%) VIII (%) IX (%) X (%) PT (Giây) aPTT (Giây) Fibrinogen (g/l) 6 10,6 275 21 28,9 3,39 18 111 71 78,1 Trung vị (ranh) 9,7 (4,3 – 10,6) 261,5 (174 – 336) 36,5 (21 – 70) 33,5 (28 – 66) 3,55 (3,36 – 5,00) 3 (2,5 – 33,5) 137 (111 – 235) 67,5 (2,1 – 84) 13,8 (< 1 – 78,1) (*) Tất cả 6 ca theo dõi đều có chức năng gan bình thường. Nhận xét: bệnh nhân thiếu yếu tố VII có biểu hiện thiếu máu nhẹ, số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường, thời gian đông máu ngoại sinh (PT) rất dài 36 giây, so với trị số thông thường là dưới 15 giây, thời gian đông máu nội sinh (aPTT) trong giới hạn trung bình 33 giây. Định lượng yếu tố VII thấp nhất là 2%, cao nhất 33,5%, 1 ca kết hợp giảm yếu tố X. Đặc điểm điều trị Bảng 6: Đặc điểm điều trị BN Thời gian nằm viện (ngày) Truyền HTTĐL Truyền HCL Kết quả điều trị (đợt nẳm viện được xác định chẩn đoán) 1 34 + + Sống 2 2 + + Sống 3 2 + - Sống 4 31 + + Sống 5 15 + + Sống 6 28 - - Sống ∑ (%) Trung vị (ranh) 21,5 (2 – 34) 5 (83,3) 4 (66,7) Sống: 6 (100) Nhận xét: thời gian nằm viện ngắn nhất 2 ngày, dài nhất 34 ngày. Tám mươi ba phẩy ba phần trăm ca truyền huyết tương tươi đông lạnh (HTTĐL) và 66,7% ca truyền hồng cầu lắng (HCL). BÀN LUẬN Đặc điểm nơi cư trú, tiền sử sản khoa Kết quả nghiên cứu có 1 ca ở TPHCM, 5 ca ở các tỉnh, điều này cho thấy thiếu VII bẩm sinh xuất hiện rải rác. Trên thế giới, theo nhóm nghiên cứu quốc tế IRFVII, tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1/500.000 cho mỗi giới nam và nữ)(9), đây là bệnh di truyền nên đặc biệt tác giả lưu ý tỉ lệ mắc bệnh cao ở các cộng đồng có truyền thống kết hôn cùng huyết thống. Như vậy tại Việt Nam, nên có các nghiên cứu phát hiện các bệnh di truyền nói chung và thiếu hụt các yếu đông máu di truyền như yếu tố VII ở các dân tộc ít người, sống biệt lập. Về giới tính, tỉ lệ nam trên nữ là 5:1, đây là kết quả ngẫu nhiên tại bệnh viện. Theo y văn bệnh thiếu VII bẩm sinh không liên quan tới giới tính, cả nam hay nữ đều có thể bị bởi vì gen yếu tố VII nằm trên nhiễm sắc thể thứ 13 (13q34)(5). Đặc điểm về giới tính của thiếu VII khác với bệnh Hemophilia A, Hemophilia B là bệnh xuất hiện ở giới nam do gen yếu tố VIII và IX nằm trên nhiễm sắc thể X giới tính; và phù hợp với bệnh Hemophilia C do gen yếu tố XI nằm trên nhiễm sắc thể 4 (4q35). Yếu tố tuổi thai và cân nặng khi sanh: tất cả 100% (6/6) đều có cân nặng khi sanh trên 2500gvà tuổi thai trên 37 tuần. Kết này cho thấy đây là các ca đủ tháng, đủ cân không bị suy dinh dưỡng bào thai hay đẻ non, nên không có yếu tố nguy cơ ảnh hưởng tới sự giảm tổng hợp VII sau sinh. Đặc điểm tiền sử xuất huyết và tiền sử gia đình xuất huyết Kết quả khảo sát cho thấy tuổi phát hiện bệnh trung bình là 10,5 tháng tuổi (< 1- 168), trong đó có 50% (3/6) phát hiện bệnh dưới 6 tháng tuổi và 83,3 % (5/6) có tuổi phát hiện ≤ 3 tuổi. Theo y văn yếu tố tuổi phát hiện càng sớm thì được xếp vào tiêu chuẩn bệnh nặng(6). Ngoài ra 50% (3/6) có tiền sử xuất huyết với 1 ca xuất huyết não, 2 ca xuất huyết sau va chạm, tiền sử xuất huyết lập lại là một đặc điểm của bệnh lý di truyền hay bẩm sinh có giá trị gợi ý chẩn đoán. Yếu tố tiền sử gia đình dương tính có tỉ lệ 40% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 209 (2/6), cả hai ca này có anh, chị mất vì xuất huyết não và được xác định là thiếu VII, nhờ sự tham vấn cho gia đình khi các cháu đầu tiên bị mất, đã giúp gia đình lưu ý và cung cấp thông tin để cho bác sĩ sàng lọc chẩn đoán ngay cho các con sanh sau. Do đó ở bệnh nhi có biểu hiện xuất huyết hoặc trước phẫu thuật các bác sĩ cần lưu ý khai thác yếu tố tiền sử bản thân và tiền sử gia đình về xuất huyết vì đây là các yếu tố hỗ trợ chẩn đoán. Hiện nay các hội nghiên cứu về bệnh lý xuất huyết di truyền đã đưa ra các bảng câu hỏi về xuất huyết (Pediatric Bleeding Score) nhằm giúp cho bác sĩ lâm sàng quyết định chẩn đoán trước khi đưa ra xét nghiệm sàng lọc(7). Đặc điểm xuất huyết lâm sàng và phân độ nặng của bệnh Theo kết quả, tỉ lệ xuất huyết não và nội tạng là 50% (3/6) trong đó xuất huyết não 1 ca, xuất huyết tiết niệu 1 ca và xuất huyết tiêu hóa 1 ca. Theo nhóm nghiên cứu bệnh rối loạn đông máu hiếm (IRBD) và nhóm nghiên cứu thiếu VII bẩm sinh (IF7)(4,8) xuất huyết não, nội tạng, xuất huyết khớp là các biểu hiện của bệnh thiếu VII nặng. Bởi vì khi thành mạch tổn thương, yếu tố mô sẽ bị phóng ra và liên kết với yếu tố VII hoạt hóa từ đây sẽ kích hoạt dòng thác đông máu ngoại sinh và nội sinh. Theo y văn(6) các cơ quan não, tiêu hóa, tử cung, phổi và tim là những vị trí dồi dào yếu tố mô, do đó khi thiếu yếu tố VII, các vị trí trên là nơi xuất huyết chính. Đây cũng là đặc điểm lâm sàng khác biệt giữa bệnh Hemophilia A, B và thiếu VII bẩm sinh. Bệnh lý Hemophilia được phân độ nặng nhẹ dựa vào nồng độ yếu tố đông máu trong huyết tương bị thiếu hụt, trong khi đó bệnh thiếu VII bẩm sinh được xem là nặng khi tuổi xuất huyết sớm (dưới 6 tháng), và có các biểu hiện xuất huyết ở các vị trí như xuất huyết nội sọ, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết khớp. Bệnh thiếu VII bẩm sinh được xếp vào nhóm xuất huyết nhẹ và trung bình khi bệnh nhân có một hay nhiều dấu hiệu xuất huyết không phải là xuất huyết não, tiêu hóa hay khớp, các bệnh nhân thể trung bình nhẹ này cũng có thể được chẩn đoán muộn sau bị chấn thương hay phẫu thuật(6). Đặc điểm chẩn đoán bệnh thiếu yếu tố VII bẩm sinh Theo bảng 4, kết quả xét nghiệm PT trung bình là 36,5 giây (21- 70), trị số này dài gấp đôi trị số chứng, trong khi các xét nghiệm aPTT, fibrinogen, tiểu cầu trong giới hạn bình thường, đồng thời các xét nghiệm về bilirubin, men gan trong giới hạn bình thường, tuổi phát bệnh rất sớm < 30 tháng, không có sử dụng kháng đông. Đây là các yếu tố để sàng lọc chẩn đoán, bởi vì khi PT kéo dài có thể do nhiều nguyên nhân là thiếu VII di truyền hoặc bệnh lý gan (vì gan tổng hợp các yếu tố II, V, VII, IX và X), hoặc trong bệnh thiếu vitamin K (vì vitamin K có liên quan tới các yếu tố II,VII, IX và X), hoặc các trường hợp dùng warfarin, hay bịnh lý tự miễn(11). Để phân biệt cần dựa vào tiền sử xuất huyết tái phát, thuốc và bệnh lý trước xuất huyết, cũng như tiền sử gia đình. Tiêu chuẩn xác định chẩn đoán là định lượng VII, trong lô nghiên cứu nồng độ trung bình của VII là 3% (2,6- 33,5). Trong bệnh thiếu VII vì nồng độ VII không có tương quan rõ tới độ nặng của bệnh và mức độ xuất huyết lâm sàng(6), theo Nhóm nghiên cứu bệnh thiếu VII bẩm sinh (IF7 study group) thì tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu VII là < 50%(4). Do đó, kỹ thuật và qui trình định lượng VII đóng vai trò then chốt(6,8) trong chẩn đoán. Các nghiên cứu quốc tế đều nêu các qui định về cách lấy mẫu, bảo quản và vận chuyển mẫu cũng như phương pháp định lượng VII. Trong lô nghiên cứu có ca thứ 5 có giảm VII (33,5%) và X (1%), đây là một trong các thể thiếu phối hợp VII và X đã được y văn báo cáo(6). Nguyên nhân do gen của yếu tố VII nằm kề với gen yếu tố X và protein Z trên cùng nhánh dài của nhiễm sắc thể 13, nên khi đột biến diện rộng gây ra bệnh cảnh thiếu VII phối hợp với X (chr13q deletion)(6). Hiện nay, chẩn đoán bệnh thiếu yếu tố VII bẩm sinh bằng phương pháp sinh học phân tử với kỹ thuật PCR đã được thực hiện từ hai thập niên qua. Từ 1994, nhóm nghiên cứu về di truyền và đột biến gen Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Chuyên Đề Nhi Khoa 210 tại Đức đã khảo sát về di truyền bệnh thiếu VII (Greifsward Registry of VII Deficiency). Các hội viên của nhóm đã phối hợp với các bác sĩ lâm sàng và các chuyên gia về các bệnh lý rối loạn đông máu di truyền của các trung tâm chẩn đoán và điều trị bệnh Hemphilia, von Willebrand và bệnh máu hiếm phối hợp. Nhóm đã khảo sát 717 bệnh nhân từÂu châu và Mỹ La tinh bị thiếu VII. Kết quả phát hiện có 131 đột biến, trong đó có 73 cá thể đồng hợp tử, 145 dị hợp tử kép và 499 dị hợp tử. Trên cơ sở di truyền này, các chuyên gia đã phân tích đặc điểm lâm sàng và nồng độ VII. Kết quả cho thấy nhóm đồng hợp tử (homozygous) thường có dấu hiệu xuất huyết nặng như xuất huyết não, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết khớp, chảy máu mũi, nướu răng, ngoài ra xuất huyết da, và có sự tương quan giữa xuất huyết lâm sàng và thể đồng hợp tử. Nhóm dị hợp tử kép (compound heterozygous) cũng có các biểu hiện xuất huyết nặng như nhóm đồng hợp tử, nhóm dị hợp tử (heterozygous) thì không có biểu hiện xuất huyết não, xuất huyết tiêu hóa(6). Đặc điểm về đợt điều trị và phòng bệnh Nguyên tắc điều trị bệnh thiếu yếu tố VII tương tự như điều trị các bệnh Hemohilia A hay B là bù yếu tố thiếu hụt, tuy nhiên do đặc điểm yếu tố VII có đời sống trong huyết tương ngắn nhất so với các yếu tố khác, thời gian hoạt động yếu tố VII trong huyết tương là 5 giờ trong khi của yếu tố VIII là 12 giờ và yếu tố IX là 24 giờ(3), cho nên ngoài vị trí xuất huyết, vấn đề chọn lọc chế phẩm và phương cách điều trị đóng vai trò quyết định trong thành công. Chế phẩm điều trị bệnh thiếu yếu tố VII tại BVNĐ1 là huyết tương tươi đông lạnh. Dùng huyết tương tươi đông lạnh chỉ là biện pháp đối phó trong tình thế bắt buộc vì trong 1ml huyết tương tươi có chứa khoảng 1 đơn vị yếu tố đông máu(8). Bởi vì khối lượng VII theo nhu cầu điều trị (xuất huyết nặng) sẽ bị hạn chế bởi khối lượng huyết tương đưa vào cần cân bằng với khối lượng tuần hoàn trong cơ thể, nếu không bệnh nhân sẽ bị nguy cơ quá tải và biến chứng khác từ huyết tương như tắc mạch, kháng thể kháng VII(6). Trên thế giới, hiện nay các chế phẩm giàu VII được sử dụng như : huyết tương bất hoạt siêu vi khuẩn (virus- inactivated plasma), huyết tương tươi đông lạnh (fresh frogen plasma: FFP), yếu tố VII chiết xuất từ huyết tương, yếu tố VIIa tái tổ hợp (recombinant FVIIa). Trong số đó, yếu tố VIIa tái tổ hợp (Novoseven 1.2mg/2.2ml) được xem như là chọn lựa đầu tiên trong điều trị thiếu VII bẩm sinh có xuất huyết bộc phát nặng hoặc phòng ngừa chảy máu sau can thiệp phẫu thuật vì có hiệu quả cao và an toàn(1,6). Tại bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM, trung bình một đợt điều trị là 22 ngày (2-34), thời gian điều trị ở ca thứ hai và thứ ba rất ngắn vì đây là bệnh nhân được hẹn nhập viện để điều trị phòng ngừa do hai bệnh bênh này được chẩn đoán là thể nặng (xuất huyết não, xuất huyết tiêu hóa). Đây cũng là đặc điểm của thiếu yếu tố VII, khi bệnh nhân xác định là thiếu VII di truyền thì các bác sĩ đã tham vấn về đặc điểm bệnh như dễ dàng xuất huyết và nguyên tắc điều trị là can thiệp sớm khi có biểu hiện xuất huyết hoặc cần cho nhập viện để điều trị phòng ngừa, cho nên gia đình của các bệnh nhân đã tuân thủ nhập viện để điều trị phòng ngừa (thể có xuất huyết nặng). Theo y văn, vấn đề điều trị phòng xuất huyết còn nhiều bàn cải vì theo(9), VII có đời sống quá ngắn, trong khi đó ở trẻ quá nhỏ nguy cơ xuất huyết dễ xảy ra khi trẻ phát triển vận động như biết lật, bò, tập điCho nên theo(6) vấn đề phòng bệnh thường khuyến cáo áp dụng cho đối tượng trẻ nhỏ còn bú có biểu hiện xuất huyết nặng và thường xuyên, hoặc đối tượng trẻ nữ dễ bị rong kinh kèm thiếu sắt nặng. Theo công bố của nhóm nghiên cứu IFVII (2013) trong đề tài “đăng ký đánh giá điều trị thiếu VII bẩm sinh: Seven Treatment Evaluation Registry: STER(4). Thì điều trị đề phòng xuất huyết cho các đối tượng có biểu hiện xuất huyết cao mang lại hiệu quả cho bệnh nhân và và sử dụng VIIa trong thời gian kéo dài phòng bệnh chưa phát hiện biến chứng tắc mạch hay xuất hiện kháng thể kháng VII. Khi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 211 được điều trị đúng cách thì sẽ có tiên lượng tốt, bệnh nhân có tuổi thọ như người bình thường. KẾT LUẬN Bệnh thiếu VII bẩm sinh cùng với các bệnh xuất huyết di truyền khác với vẫn có thể xuất hiện ở trẻ em dù cho được xếp nhóm hiếm gặp so với các bệnh lý di truyền phổ biến như Hemophilia. Do đó bác sĩ nhi khoa nên lưu ý chẩn đoán các bệnh xuất huyết di truyền như bệnh thiếu VII bẩm sinh, khi đối tượng là trẻ nhũ nhi, có biểu hiện xuất huyết đột ngột nặng tự nhiên hay sau va chạm, nhất là trẻ sơ sinh có xuất huyết não, xuất huyết nội tạng, cần khai thác tiền sử xuất huyết và tiền sử gia đình. Hiện nay các xét nghiệm như PT, aPTT, huyết đồ giúp sàng lọc chẩn đoán. Thiếu VII được xác định khi bệnh nhân có PT kéo dài đơn độc và định lượng VII < 50%. Điều trị huyết tương tươi đông lạnh là biện pháp khả thi hiện nay tại BVNĐ1, và bước đầu đã mang lại hiệu quả sống còn cho các ca thiếu VII bẩm sinh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bartosh NS, et al. (2013).Newly diagnosis congenital factor VII deficiency and utilization of recombinant activated factor VII (NovoSeven).Clinical Pharmacology.5: 53-8. 2. Herrmann FH, et al. (2009). Factor VII deficiency: clinical manifestation of 717 subjects from Europe and Latin America with mutations in the factor 7 gene.Haemophilia. 15(1): 267- 80. 3. Hoffbrand AV, et al. (2001). Platelets, blood coagulation and haemostasis.In: Hoffbrand AV,Pettit JE and Moss PAH. Essential Haematology.4th edition. 18: 236-249.Blackwell Science. London. 4. IRFVII study group. (2007). Protocol version 7.0 dated 15 January 2007. Treatment of congenital Factor VII deficiency. A prospective observational study. 5. Kenneth G, et al. (2009). Blood coagulation. In:Nathan and Oski.Hematology of infancy and childhood, 7th edition.26: 1399-1424.Saunders Elsevier.Philadelphia. 6. Lapecorella M, et al. (2008). Factor VII deficiency the clinical picture and optimizing therapeutic options. Haemophilia. 14(6):1170-5. 7. Marcus PD, et al. (2011). The power of a standardized bleeding score in diagnosing paediatric type 1 von Willebrand ‘s diseases and platelet function defects. Haemophilia. 17(2):223-7. 8. Mariani G, et al. (2009). Factor VII deficiency. Semin Thrombosis Haemostasis. 35(4): 400-6. 9. Peyvandi F et al. (2009). Introduction: Rare Bleeding Disorders: General Aspects of Clinucal Features, Diagnosis, and Management. Semin Thrombosis Hemostasis, 35:349-355. 10. Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp Bệnh Viện Nhi Đồng 1, HCM. (2012). Tình hình bệnh tật, báo cáo năm 2012. 11. Zehndu JL. (2013). Clinical use of Coagulation tests. In: Uptodate. June 2013. Ngày nhận bbài báo: 1/7/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 18/7/2014 Ngày bài báo được đăng: 20/08/2014