Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH – 2008

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 434 ĐẶC ĐIỂM CỦA FERRITIN VÀ TRIGLYCERIDE Ở BỆNH NHÂN   HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU TRONG 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG  THEO PHÁC ĐỒ HLH – 2008  Cao Trần Thu Cúc*, Lâm Thị Mỹ**  TÓM TẮT  Mục tiêu nghiên cứu: Mô tả diễn tiến nồng độ ferritin và triglyceride ở bệnh nhân HCTBM sau 8 tuần  điều trị tấn công theo phác đồ HLH – 2004.  Thiết kế nghiên cứu: mô tả tiến cứu hàng loạt ca.  Kết quả: Từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013, chúng tôi nghiên cứu trên 59 bệnh nhân hội chứng thực  bào máu tại Bệnh viện Nhi đồng I với kết quả có 47,5% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 20,3% đáp ứng không  hoàn toàn, 32,2% tử vong sau 8 tuần điều trị tấn công theo HLH – 2004. Về thay đổi ferritin máu: trước điều  trị, nhóm tử vong có tỉ lệ ferritin ≥ 10.000 ug/ là 73,7%, trị số ferritin trung vị rất cao trong nhóm tử vong là  11.325 ug/l (282 – 25.720 ug/l); trong nhóm đáp ứng không hoàn toàn là 4688 ug/l (406 ‐13.896 ug/l), sau 8  tuần là 787 ug/l (59 – 13.346 ug/l); trong nhóm đáp ứng hoàn toàn là 3.337ug/l (258 – 55120ug/l), sau 8 tuần là  104ug/l (22,5  ‐1091,4 ug/l). Về thay đổi triglyceride máu: trước điều trị, triglyceride trung vị trong nhóm tử  vong là 7,35 mmo/l (1,25 – 21,83 mmol/l); nhóm đáp ứng không hoàn toàn là 7,38 mmol/ (2,89 – 12,07 mmol/l),  sau 8 tuần là 3,15 mmol/l (0,1 – 9,69mmol/l; nhóm đáp ứng hoàn toàn là 5,9 mmol/l (2,37 – 15,76 mmol/l), sau  8 tuần là 2,25 mmol/l (0,49 – 4,6 mmol/l).  Kết  luận: Nồng độ ferritin giảm đi rõ rệt sau 8 tuần tấn công trong nhóm đáp ứng hoàn toàn và không  hoàn toàn. Cần chú ý nồng độ ferrtin khi nhập viện, đặc biệt khi ferritin > 10.000ug/l và nên theo dõi ferritin để  đánh giá đáp ứng điều trị.   Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, ferritin, triglyceride.  ABSTRACT   SERUM FERRITIN AND TRIGLYCERIDE CHARACTERIZATION IN HEMOPHAGOCYTIC  LYMPHOHISTIOCYTOSIS TREATED WITH HLH – 2004 IN THE FIRST EIGHT WEEKS  Cao Tran Thu Cuc, Lam Thi My   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 434 ‐ 443  Objectives:  To  describe  the  changes  of  serum  ferritin  and  triglyceride  in  hemophagocytic  lymphohistiocytosis with HLH – 2004 in the first eight weeks.  Study design: Prospective, despriptive case series.  Results:  From  01/2010  to  04/2013,  we  studied  59  patients  diagnosised  heamophagocytic  lymphohistiocytosis in Children Hospital No I with the results of 47.5% completely responsive patients, 20.3%  incompletely responsive ones and 32.2% dead ones after the first 8 weeks treatment with HLH – 2004. About the  changes of  serum  ferritin: before  treatment,  the  rate of  ferritin > 10000ug/l was 73.7%    in  the dead patients  group, median  serum  ferritin  in  this  one was  11325 ug/l  (282  –  25720 ug/l;in  the  incompletlely  responsive  patients  group was  4688 ug/l  (406  ‐13896 ug/l),  and was  787 ug/l  (59  –  13346 ug/l)  after 8 weeks;  in  the  completlely responsive patients group was 3337ug/l (258 – 55120 ug/l), and was 104ug/l (22.5 ‐10914 ug/l) after  * Bệnh viện Nhi Đồng 1  ** Bộ môn Nhi Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: BS. Cao Trần Thu Cúc  ĐT: 0908490384  Email: cttc_vantin@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 435 8 weeks. About  the  changes  of  serum  triglyceride:  before  treatment, median  serum  triglyceride  in  the  dead  patients group was 7.35 mmo/l (1.25 – 21.83 mmol/l); in the incompletlely responsive patients group was 7.38  mmol/  (2.89  –  12.07 mmol/l),  and  was  3.15 mmol/l  (0.1  –  9.69mmol/l)  after  8  weeks;  in  the  completlely  responsive patients group was 5.9 mmol/l (2.37 – 15.76 mmol/l), and 2.25 mmol/l (0.49 – 4.6 mmol/l) after 8  weeks.  Conclusion:  Serum  ferritin  was  decreased  abundantly  in  the  completely  and  incompletely  responsive  patients after the first 8 weeks treatment with HLH – 2004. We should notice the serum ferritin at the hospital  admittion, especially serum ferritin > 10000ug/l and should follow it to assess the response.  Keyword: heamophagocytic lymphohistiocytosi, ferritin, triglyceride.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Hội  chứng  thực bào máu  (HCTBM)  là một  bệnh hiếm gặp ở trẻ em và có biểu hiện lâm sàng  đa dạng, khó chẩn đoán. Tại Trung Quốc,  theo  nghiên cứu của ông Shu và cộng sự, tỉ lệ tử vong  của HCTBM là 24,4%. Tại Việt Nam, ở bệnh viện  Nhi đồng 1 thì tỉ lệ này là 25,8%(10). Do đó, trên  thế giới đã có những nghiên cứu để tìm các yếu  tố tiên lượng ở bệnh nhân HCTBM, trong đó có  đề cập đến ferritin và triglyceride. Theo Lin T. và  cộng  sự,  nhóm  có  nồng  độ  ferritin  cao  trên  11.000 μg/l có tỉ lệ tử vong cao hơn so với nhóm  có  ferritin  thấp  hơn  11.000  μg/l,  sau  điều  trị  3  tuần, nồng độ  ferritin giảm < 50% có khả năng  tử  vong  gấp  17  lần  so  với  trường  hợp  ferritin  giảm > 96%  (p < 0,005)(12). Triglyceride  tăng cao  làm  tăng  nguy  cơ  tăng  ferritin  và  gan  lách  to,  ngược  lại, những  trường hợp giảm  triglyceride  nhanh  có  đáp  ứng  điều  trị  tốt  hơn(16). Tại Việt  Nam  và  các  nước  đang  phát  triển,  ferritin  và  triglyceride  là  xét  nghiệm  đơn  giản,  dễ  thực  hiện, kết quả  trả về nhanh,  có  thể  thực hiện  ở  hầu hết các phòng xét nghiệm. Hiện nay, đối với  HCTBM ở Việt Nam nói chung và ở Thành Phố  Hồ Chí Minh nói riêng, chưa có một nghiên cứu  nào báo cáo kết quả theo dõi giá trị của ferritin  và triglyceride sau 8 tuần điều trị tấn công theo  phác đồ điều trị của Hội Mô Bào Thế Giới năm  2004. Do đó câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi là  “Đặc  điểm  của  ferritin  và  triglyceride  ở  bệnh  nhân HCTBM qua 8 tuần điều trị tấn công theo  phác đồ của Hội Mô Bào Thế Giới năm 2004  là  như thế nào?”.  Mục tiêu nghiên cứu  Mô  tả  diễn  tiến  nồng  độ  ferritin  và  triglyceride  ở  bệnh  nhân  HCTBM  sau  8  tuần  điều  trị  tấn công  theo phác  đồ HLH – 2004  tại  bệnh viện Nhi đồng 1  trong  thời gian  từ  tháng  01/2011 đến tháng 04/2013.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết kế nghiên cứu   Mô tả tiến cứu hàng loạt ca.  Đối tượng nghiên cứu  Bệnh nhi đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM  điều trị và theo dõi tại BV Nhi đồng 1 trong thời  gian từ tháng 01/2011 đến tháng 04/2013.  Tiêu chí chọn bệnh  Tất  cả  bệnh nhân  ≤  15  tuổi nhập  viện Nhi  đồng 1 từ tháng 1/2011 đến 4/2013 có đủ 5 trong  6  tiêu  chuẩn  sau  theo HLH  ‐  2004:  Sốt  cao  ≥  38,5oC kéo dài trên 7 ngày, lách to, giảm 2 trong  3 dòng ngoại biên: Hb < 9 g/dl, bạch cầu hạt <  1.000/mm3, tiểu cầu < 100.000/mm3, triglyceride ≥  3 mmol/l hoặc  fibrinogen ≤ 1,5g/l,  ferritin  ≥ 500  μg/l,  tủy  đồ  hoặc  sinh  thiết  hạch,  gan  có  hiện  tượng  thực  bào, VÀ  các  bệnh  nhân  này  được  tiến hành điều trị theo phác đồ HLH – 2004. Chỉ  định dùng HLH‐2004: tình trạng lâm sàng nặng,  nguy kịch và không xác định bệnh lý miễn dịch  hay ác tính phối hợp. Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh  nhân HCTBM  sau  bệnh  lý  huyết  học  ác  tính,  bệnh lý tự miễn, bệnh nhân không đồng ý tham  gia nghiên cứu, hoặc bỏ tái khám.  Xử lý số liệu  Sử dụng phần mềm SPSS 16 để nhập số liệu  và phân tích số liệu.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 436 Biến số rời  Tần số, tỉ lệ, dùng phép kiểm 2 và giá trị p.  Biến số liên tục  Trung bình, trung vị và giới hạn, kiểm định  phép kiểm phi tham số Kruskal – Wallis.  Trình bày kết quả dưới dạng bảng, biểu đồ.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Từ  01/2011  đến  04/2013  có  tất  cả  76  bệnh  nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM tại Bệnh  viện Nhi đồng 1. Sau 8 tuần theo dõi: Có 11 bệnh  nhân  được  chẩn  đoán  là  HCTBM  thứ  phát  không cần điều  trị,  trong đó có 4 bệnh nhi sau  sốt  xuất  huyết,  2  bệnh  nhi  sau  nhiễm  trùng  huyết, 2 bệnh nhi sau bệnh máu ác tính, 1 bệnh  nhi sau sốt rét, 1 bệnh nhi sau viêm khớp mạn  thiếu niên, 1 bệnh nhi sau suy giảm miễn dịch  tiên  phát.Có  6  bệnh  nhi  bỏ  tái  khám  hoặc  tái  khám không đầy đủ.Vậy tổng số bệnh nhi tham  gia nghiên cứu là 59 trường hợp.  Kết quả điều  trị  sau 8  tuần  tấn  công  theo  HLH – 2004  Bảng 1: Kết quả điều trị sau 8 tuần theo dõi  Kết quả điều trị Số ca (Tỉ lệ) Đáp ứng hoàn toàn 28 (47,5 %) Đáp ứng không hoàn toàn 12 (20,3%) Tử vong 19 (32,2%) Bảng 2: Kết quả sử dụng thuốc  Thuốc sử dụng Số ca (Tỉ lệ) Dexamethasone 59 (100%) Cyclosporine 53 (89,8%) IVIG 41 (69,5%) Etoposide 35 (59,3%) Methotrexate 3 (5,1%) Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng trước điều trị  Bảng 3: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng trước điều trị  Đặc điểm Nhóm HCTBM n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng không hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Tử vong n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) p Giới tính: Nam Nữ 29(49,2%) 30 (50,8) 13 (46,0%) 15 (53,6%) 6 (50%) 6 (50%) 10(52,6%) 9 (47,4%) 0,91* Tuổi (Tháng) 25 (2 – 142) 33 (6 – 142) 25 (2 – 103) 16 (8 – 58) 0,02 ** TG sốt lúc bệnh đến lúc NV (ngày) 10 (1 – 45) 8,5 (2 – 20) 13,5(3 – 45) 10 (1 – 21) 0,20 ** TG từ lúc NV đến lúc CĐ (ngày) 3 (0 – 34) 3 (0 – 34) 2,5 (0 – 15) 2 (1 – 7) 0,52 ** TG CĐ đến lúc điều trị (ngày) 1 (0 – 28) 1 (0 – 7) 0 (0 – 7) 1 (0 – 7) 0,78** Gan to 59 (100%) 28 (100%) 12 (100%) 19 (100%) Lách to 48 (81,4%) 19 (67,9%) 11 (91,7%) 18(94,7%) Vàng da 22 (37,3%) 4 (14,3%) 5 (41,7%) 13(68,4%) 0,00* XHTH 14 (23,7%) 1 (3,6%) 2 (16,7%) 11(57,9%) 0,00* Hồng ban 12 (20,3%) 7 (25%) 2 (16,7%) 3 (15,8%) 0,69* TC thần kinh 8 (13,6%) 2 (7,1%) 1 (8,3%) 5 (26,3%) *Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm  Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị  Bảng 4: Đặc điểm huyết học và tủy đồ trước điều trị  Xét nghiệm huyết học và tủy đồ Nhóm HCTBM n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng không hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Tử vong n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) P BC (/mm3) 2.450 (120 – 16.190) 3.335 (450 – 16.190 1.640 (340 – 4.670 1.800 (1.200 – 11.700) 0,02** Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 437 Xét nghiệm huyết học và tủy đồ Nhóm HCTBM n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng không hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Tử vong n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) P BC hạt (/mm3) 550 (0 – 11.500) 43 (72,9%) 750 (0 – 11.500) 465 (10 – 2.700) 550 (0 – 2.340) 0,68** Hb (g/dl) 8,5 (5,2 – 12,3) 37 (62,7%) 8,6 (6,6 – 10,5) 8,15 (5,2 – 12,3) 8,5 (5,8 – 11,2) 0,80** Tiểu cầu (/mm3) 45.000 (5.000 – 525.000) 79.000 (16.000 – 337.000) 38.000 (14.000 – 525.000) 30.000 (5.000 – 140.000) 0,03** Fib (g/l) 1,47 (0,29 – 5,7) 1,68 (0,29 – 4,86) 1,4 (0,3 – 5,7) 1,15 (0,34 – 4,29) 0,23** Có thực bào trên tủy đổ 55 (94,8%) 27 (96,4%) 10 (90,9%) 18 (94,7) 0,72* *Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm  Bảng 5: Đặc điểm sinh hóa trước điều trị  Xét nghiệm sinh hóa Nhóm HCTBM n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng không hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Tử vong n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) P AST ≥ 120 U/L 46 (78%) 20 (71,4%) 9 (75%) 17 (89,5%) 0,32* ALT≥ 120 U/L 40 (67,8%) 17 (60,7%) 9 (75%) 17 (89,5%) 0,18* Bill TP (μmol/l) 22,47 (3,19 – 290,2) 11,95 (5,9 – 173,17) 14,18 (3,19 – 131) 48,85 (5,57 – 290) 0,01** Bill GT (μmol/l) 13,23 (1,34 – 153,04) 9,56 (4,18 – 88,92) 8,9 (1,34 – 67) 29,17 (4,31 – 153,05) 0,01** Bill TT (μmol/l) 6,38 (0,72 – 137,15) 3,79 (1,05 – 84,25) 3,34 (0,72 – 64,25) 33 (1,26 – 137,15) 0,01** Creatinin (μmo l/l) 38,36 (20,91 – 260,19) 38,68 (21,11 – 79,13) 31,16 (22,59 – 260,19) 40,5 (20,9 – 155,41) 0,39** LDH (mmol/l) 1.932 (103 – 7.952) 1.522 (103 – 7.675) 1.988 (194 – 13.508) 5.990 (1.209 – 14.534) 0,01** Albumin (g/l) 28,9 (16 – 53,7) 32,7 (16 – 49,2) 29,2 (20,5 – 38,7 24,8 (17,5 – 53,7) 0,02** *Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm  Bảng 6: Đặc điểm cácxét nghiệm khác  Đặc điểm Nhóm HCTBM N (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng không hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Tử vong n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) P Bất thường DNT 15/50 (30%) 4 (16,7%) 4 (40%) 7 (43,8%) 0,13* Bất thường/ MRI não 3 (5,1%) 0 2(16,6%) 1 (5,2%) Cấy máu (+) 10 (16,9%) 5 (17,9%) 1 (8,3%) 4 (21,1%) Nhiễm EBV 45 (76,3%) 21 (75%) 8 (66,7%) 16 (94,1%) 0,17* EBV DNA (copies/ml) 1,0x107 (7,0 x104 – 8,8 x108) 2,5 x106 (7 x104– 9,2 x107) 1,16 x107 (5,6 x105 – 5,5 x108 3,81 x107 (1,6 x105 – 8,8x108 0.01** Viêm phổi 16 (27,1%) 5 (17,9%) 3 (25%) 8 (21,1%) Viêm ruột 1 (1,7%) 1 (3,6%) 0 (0%) 0 (0%) *Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 438 Đặc điểm ferritin và triglyceride   Bảng 7: Đặc điểm ferritin và triglyceride trước điều trị  Xét nghiệm sinh hóa Nhóm HCTBM n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Đáp ứng không hoàn toàn n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) Tử vong n (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) P Ferritin máu (μg/l) 5.657 (258– 55.120) 3.337 (258 – 55.120) 4.688 (406 -13.896) 11.325 (282 – 25.720) 0,10 ** Ferritin ≥ 10.000 ug/l 25 (42,3%) 8 (8,6%) 3 (25%) 14 (73,7%) 0.00* Triglyceride máu (mmol/l) 6,48 (1,25 – 21,83) 5,9 (2,37 – 15,76) 7,38 (2,89 – 12,07) 7,35 (1,25 – 21.83) 0,49 ** *Phép kiểm Chi – square, **Phép kiểm Kruskal – Wallis giữa 3 nhóm  Tuần 1 Tuần 2 Tuần 3 Tuần 4 Tuần 5 Tuần 6 Tuần 7 Tuần 8 Đáp ứng hoàn toàn 3336.9 997.20 516.10 225.00 148.45 194.10 129.85 103.90 Đáp ứng không hoàn toàn 4688.3 2203.0 1132.7 1343.9 815.45 650.90 785.85 787.10 Tử vong 11325. 8488.1 8906.5 0.00 2000.00 4000.00 6000.00 8000.00 10000.00 12000.00 Fe rr iti n (u f/L ) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng không hoàn toàn Tử vong Biểu đồ 1: Diễn tiến nồng đồ ferritin trong 8 tuần điều trị tấn công  Biểu đồ 2: Diễn tiến nồng đồ triglyceride trong 8 tuần điều trị tấn công  BÀN LUẬN  Kết quả điều trị cho thấy sau 8 tuần tấn công  theo phác đồ HLH – 2004, có 47,5% bệnh nhân  đáp ứng điều trị hoàn toàn, 20,3% đáp ứng điều  trị không hoàn toàn và 32,2% bệnh nhân tử vong  bảng 1). Tại Ấn Độ,  tỉ  lệ  tử vong  trong nghiên  cứu  của  tác  giả Ramachandran  là  24%(17). Tỉ  lệ  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 439 này  là  61,1%  trong  1  nghiên  cứu  tại  Trung  Quốc(3). Ở Việt Nam, nghiên  cứu  tại bệnh viện  Nhi đồng,  tỉ  lệ  tử vong  thay  đổi  từ 25%  ‐ 35%  tùy vào thời điểm nghiên cứu(10,14). Như vậy, dù  có nhiều  tiến bộ  trong việc  điều  trị nhưng  cho  đến hiện tại, tỉ lệ tử vong trong HCTBM vẫn còn  cao,  do  HCTBM một  bệnh  lý  phức  tạp,  triệu  chứng  đa dạng, gây khó  chẩn  đoán  trong  giai  đoạn ban đầu, nhất là ở trẻ em, cơ địa miễn dịch  kém  kèm  có HCTBM  nên dễ  nhiễm  trùng. Về  việc  sử dụng  thuốc,  tất  cả  59 bệnh nhân  được  điều  trị  theo phác  đồ HLH –  2004 với kết quả  được  sử  dụng  IVIG  là  69,5%,  dexamethasone  100%,  cyclosporine  89,8%,  etoposide  59,3%,  methotrexate  5,1%.  11,2%  bệnh  nhân  không  dùng cyclosporine là do bệnh nhân có chống chỉ  định  như  suy  thận,  xuất  huyết  tiêu  hóa  nên  không  thể  sử  dụng  cyclosporine  bằng  đường  uống mà hiện ở Nhi đồng 1 chưa có chế phẩm  cysclosporine  truyền  tĩnh  mạch.  Ngoài  ra,  những bệnh nhân không  sử dụng etoposide  là  do chống chỉ định ngay tại thời điểm điều trị.   Về  triệu  chứng  lâm  sàng  trước  điều  trị  (bảng  3):  tuổi  trung  vị  khởi  phát  bệnh  là  25  tháng  (2  –  142  tháng). Nghiên  cứu  ở  Ấn  Độ,  tuổi  trung vị khởi phát bệnh  là 46  tháng(17),  ở  Trung  Quốc  là  36  tháng(3),  ở  Texas    là  22  tháng(15).  Có  sự  khác  biệt  về  tuổi  khởi  phát  bệnh giữa 3 nhóm đáp ứng điều trị hoàn toàn,  đáp ứng điều trị không hoàn tòan và nhóm tử  vong với tuổi trung vị lần lượt là 33 tháng, 25  tháng, 16 tháng. Nghiên cứu tại bệnh viện Nhi  đồng  1,  nhóm  tử  vong  có  tuổi  trung  vị  khởi  phát bệnh  là 20  tháng  thấp hơn  so với nhóm  còn  sống với p  =  0,028(10). Như vậy  tuổi  càng  nhỏ tiên lượng càng xấu. Nghiên cứu ghi nhận  thời gian sốt  trước nhập viện khoảng 10 ngày  (1  ‐  40  ngày).  Theo  nghiên  cứu  của  Ramachandra,  thời  gian  sốt  từ  lúc  khởi  bệnh  đến  lúc  nhập  viện  trung  bình  là  16  ngày(17).  Nhóm nghiên cứu ở BV Nhi đồng  I ghi nhận  thời gian  trung vị  là  9 ngày(10). Như vậy  thời  gian sốt từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán đa  số  trên  7 ngày,  điều này phù hợp với  cơ  chế  bệnh  sinh  trong  HCTBM.  Triệu  chứng  lâm  sàng  thường  gặp  nhất  là  gan  to  và  lách  to,  vàng  da  là  triệu  chứng  thường  gặp  thứ  3,  chiếm  tỉ  lệ 37,3%  (22/59), xuất huyết  tiêu hóa  23,7% (14/59), và 2 triệu chứng này có sự khác  biệt  giữa  3  nhóm,  ghi  nhận  nhóm  tử  vong  chiếm tỉ lệ cao hơn. Tỉ lệ này là 27,5% và 5,3%  trong  nghiên  cứu  của  Lương  Thúy  Vân,  ghi  nhận  tất  cả bệnh nhân vàng da  trong nghiên  cứu  này  nằm  trong  nhóm  tổn  thương  gan(14).  Theo nghiên cứu của BV Nhi đồng 1, tỉ lệ xuất  huyết tiêu hóa là 10,4%, có sự khác biệt giữa 2  nhóm tử vong và không tử vong với giá trị p =  0,001(10). Tương  tự như nghiên cứu của chúng  tôi, bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tiêu hóa  trầm  trọng  lúc nhập viện  thường có diễn  tiến  tử vong. Điều này có thể do hậu quả của tình  trạng  rối  loạn  đông  máu  nặng  do  cơn  bão  cytokine (TNF‐α, IL1β) ảnh hưởng lên các yếu  tố mô,  hoạt  hóa  yếu  tố  tiền  đông  và  chất  ức  chế  plasminogen  activator  đưa  đến  rối  loạn  đông máu  kèm  do  tổn  thương  gan  gây  xuất  huyết  tiêu hóa, xuất huyết da niêm, nơi  tiêm  chích. Trong nghiên  cứu này,  tỉ  lệ bệnh nhân  có  triệu chứng  thần kinh  là 13,6%  (8/59). Tỉ  lệ  này  là 37% theo nghiên cứu của Horne(6), 36%  theo nghiên cứu của Ramacharan ở Ấn Độ(17).   Xét về từng dòng tế bào máu trước điều trị  trong nghiên cứu  (bảng 4), số  lượng bạch cầu  trung  vị  2.450/mm3,  trong  đó  số  lượng  bạch  cầu  hạt  rất  thấp  550/mm3,  nhóm  đáp  ứng  không hoàn toàn và nhóm tử vong có số lượng  bạch  cầu  trung  vị  lần  lượt  là  1.640/mm3,  1.800/mm3, thấp hơn nhóm đáp ứng hoàn toàn  3.335/mm3. Điều này tương tự đối với tiểu cầu,  số  lượng  tiểu  cầu  trung  vị  trong  nhóm  đáp  ứng  hoàn  toàn  là  79.000/mm3,  trong  khi  là  38.000/mm3  đối  với  nhóm  đáp  ứng  không  hoàn toàn, 30.000/mm3 đối với nhóm tử vong.  Theo  nghiên  cứu  tại  bệnh  viện Nhi  đồng  1,  bạch cầu và tiểu cầu thấp là yếu tố tiên lượng  xấu(10). Nghiên cứu tác giả Trottestam, tiểu cầu  < 40.000/mm3  là một  trong những yếu  tố  tiên  lượng  tử  vong.Khi  tiểu  cầu  về  bình  thường  trong 2 đến 3  tuần  đầu giúp cải  thiện  tỉ  lệ  tử  vong(18).  Như  vậy  khi  bạch  cầu  và  tiểu  cầu  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 440 giảm nặng thì có tiên lượng xấu. Dựa vào sinh  lý bệnh trong HCTBM thì bạch cầu và tiểu cầu  giảm nặng  thường  tương ứng với  tình huống  thực bào  tại  tủy nặng, các đại  thực bào  ở  tủy  tăng hoạt động bắt giữa bạch cầu và  tiểu cầu  làm  tủy giảm sản nên các dòng  tế bào ở máu  ngoại  vi  cũng  giảm. Nghiên  cứu  của  tác  giả  Goel, hiện tượng thực bào trong tủy xương có  độ  nhạy  để  chẩn  đoán  HCTBM  trong  tủy  xương là 80%, độ đặc hiệu 60%(4). Như vậy khi  không có hiện tượng thực bào trong tủy xương  không thể  loại trừ chẩn đoán và trì hoãn điều  trị  nếu  bệnh  nhân  có  tình  trạng  nặng.  Còn  ngược  lại,  có  hiện  tượng  thực  bào  trong  tủy  xương  cũng  cần  loại  trừ những nguyên nhân  bệnh ác tính hoặc nhiễm trùng.  Về xét nghiệm sinh hóa trước điều trị (bảng  5): nồng độ AST tăng ≥ 120 U/L là 78% (46/59) và  ALT ≥ 120 U/L  là 67,8%  (40/59). Tỉ  lệ  tăng men  gan khá cao  trong nhiều nghiên cứu, dao động  từ 50  ‐80%. Điều này có  thể do khác biệt về cỡ  mẫu và tiêu chuẩn tăng men gan có thể  là ≥ 40  UI/L, 100 UI/L hoặc 200 UI/L. Theo nghiên cứu  của  tác giả Guo X, men gan  tăng > 200 UI/L  là  một  trong  những  yếu  tố  tiên  lượng  tử  vong(5).  Theo  khuyến  cáo  của HLH  –  2004,  dù  không  nằm  trong  tiêu  chuẩn  chẩn  đoán  nhưng  trước  khi quyết  định  điều  trị HCTBM,  cần  đánh  giá  chức năng gan bao gồm men gan  (AST, ALT),  billirubin, albumin và LDH. Nồng độ billirubin  TP,  TT,  GT  trung  vị  lần  lượt  là  22,47  μmol/l,  13,23 μmol/l và 6,38 μmol/l và ở nhóm tử vong  giá  trị của billirubin TP, TT, GT cao hơn hẳn 2  nhóm  đáp  ứng  không  hoàn  toàn  và  đáp  ứng  hoàn  toàn. Nghiên  cứu  của  tác  giả  Trottestam  khi phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong trong  hội chứng thực bào máu trên 232 trẻ HCTBM ở  các nước Bắc Âu, Đức, Ý thì ghi nhận billirubin  tăng > 50 μmo l/l là yếu tố tiên lượng tử vong(18).  Billirubin là một trong những yếu tố để đánh giá  chức năng gan mà trong HCTBM tỉ lệ bệnh nhân  có tổn thương gan với tăng men.gan là khá cao,  do đó có thể giải thích vì sao nồng độ billirubin  khá cao trong nhiều nghiên cứu. Albumin trung  vị có giảm trong nhóm HCTBM với nồng độ  là  28,9 g/l, thấp nhất là 16 g/l, nhóm đáp ứng hoàn  toàn có nồng độ albumin giảm ít hơn nhóm đáp  ứng không hoàn toàn và nhóm tử vong với giá  trị lần lượt là 32,7 g/l, 29,2 g/l, 24,8 g/l. Albumin  giảm  <  25  g/l  là một  trong  những  yếu  tố  tiên  lượng xấu đối với HCTBM trong nghiên cứu của  tác giả Li và cộng sự(11). Nồng độ LDH trung vị  trong nhóm HCTBM cũng cao 1.932 mmol/l (103  – 7.952 mmol/l). Tỉ  lệ  tăng LDH  tăng cao  trong  nhiều nghiên cứu trên thế giới, dao động từ 50 –  90%(7,17,19). Ngoài  ra  trong nghiên  cứu  cũng  ghi  nhận LDH  trung vị ở nhóm  tử vong cao hơn 2  nhóm  đáp  ứng  không  hoàn  toàn  và  đáp  ứng  hoàn toàn với nồng độ lần lượt là 5.990 mmol/l,  1.988 mmol/l,  1.522 mmol/l.  Theo  nghiên  cứu  của  tác  giả Guo  X.  trên  44  trẻ  có HCTBM  thì  LDH > 2.000 mmol/l là một trong những yếu tố  tiên lượng tử vong(5).  Các  xét  nghiệm  khác  ghi  nhận  (bảng  6):  Nhóm HCTBM trong nghiên cứu có 30% (15/50)  bệnh  nhân  có  bất  thường  trong  dịch  não  tủy,  trong khi đó triệu chứng thần kinh trong nghiên  cứu là 13,6% (8/59). Theo tác giả Janka, tỉ lệ bệnh  nhân bất  thường dịch não  tủy  là 51,5%  (17/33),  trong khi đó tỉ lệ bệnh nhân có triệu chứng thần  kinh là 9% (3/33), tuy nhiên nghiên cứu này thực  hiện  trên  bệnh  nhân  HCTBM  liên  quan  đến  gen(9). Tác giả Arico  thực hiện nghiên  cứu  trên  nhiều trung tâm nhi khoa ở Ý ghi nhận tỉ lệ bất  thường  dịch  não  tủy  là  58%  (55/94)(2).Tác  giả  Horne báo cáo tỉ lệ này là 52% (102/193)(6). Ngoài  ra, nhóm HCTBM  trong nghiên  cứu  có 4 bệnh  nhân được thực hiện MRI não, trong đó 3 bệnh  nhân  có  kết  quả  bất  thường  gồm  tổn  thương  chất  trắng  và  teo  não  trên MRI,  tất  cả  những  bệnh nhân này đều có triệu chứng thần kinh. Về  nhiễm trùng phối hợp trong HCTBM cho thấy tỉ  lệ cấy máu dương tính là 16,9% (10/59), trong đó  có  3  trường  hợp  là  Staphylococcus  coagulae  negative, 3 trường hợp Pseudomonas aeruginosa, 2  trường  hợp  Acinetobacter  spp,  1  trường  hợp  Streptococcus  pneumonie,  1  trường  hợp  Staphylococcus aureus. Tại Ấn Độ, tác nhân nhiễm  trùng  được  ghi  nhận  là  Mycobacterium  tuberculosis, Klesiella, Leptospira, Pneumococcus và  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 441 Shinomonas(17). Tỉ lệ nhiễm EBV trong nghiên cứu  rất cao 76,3% (45/59). Nhiều nghiên cứu trên thế  giới đã ghi nhận nhiễm EBV là một trong những  tác  nhân  virus  lên  quan  đến HCTBM  thường  gặp  nhất,  đặc  biệt  ở  Châu  Á  như  Nhật  Bản,  Trung Quốc, tỉ lệ rất cao từ 50 – 70%(4,8,13) . Nhóm  tử  vong  và  đáp  ứng  không  hoàn  toàn  có  tải  lượng EBV  cao hơn nhóm  đáp  ứng hoàn  toàn  với nồng độ lần lượt là 3,8x107, 1,16x107, 2,5x106  copies/ml. Bệnh nhân HCTBM có nhiễm EBV có  tỉ  lệ  và  tải  lượng  rất  cao  ở  trong máu,  là một  trong những tiên lượng tử vong và tái phát(8,13).  Trong nghiên cứu, nồng độ ferritin trung vị  trước điều trị là 5.657 ug/l, thấp nhất là 258 ug/l,  cao  nhất  là  5.120  ug/l  (bảng  7). Nghiên  cứu  ở  bệnh viện Nhi đồng I với nồng độ ferritin trung  vị  thấp  hơn  2.520  ug/l,  thấp  nhất  41  ug/l,  cao  nhất 78.000 ug/l(10). Một nghiên cứu đoàn hệ trên  những  trẻ  có  tăng  ferritin  cho  thấy  nồng  độ  ferritin  là  15.380 ug/L  (994  –  189.721 ug/l)  trên  bệnh nhân HCTBM, nhưng  chỉ  có 1.356  (512 –  16.367  ug/l)  ở  trẻ  bệnh  tự miễn,  1.120  (535  –  75.623  ug/L)  ở  trẻ  nhiễm  virus  và  972  (523  –  7.508 ug/l) ở trẻ nhiễm trùng do vi khuẩn. Mức  độ tăng ferritin cao hơn 10.000 ug/l để chẩn đoán  HCTBM  thì  độ  nhạy  là  90%,  độ  đặc  hiệu  là  96%(1). Trong nghiêm cứu của chúng  tôi, nhóm  tử  vong  có  tỉ  lệ  ferritin  ≥  10.000  ug/l  là  73,7%  (14/19),  cao  hơn  so  với  nhóm  đáp  ứng  không  hoàn toàn là 25% (3/12) và nhóm đáp ứng hoàn  toàn là 8,6% (8/28). Lin T và cộng sự nhận thấy  nhóm có nồng độ ferritin cao trên 11.000μg/l có  tỉ lệ tử vong cao hơn so với nhóm có ferritin thấp  hơn 11.000μg/l(12). Như vậy nồng độ ferritin có ý  nghĩa chẩn đoán, tiên lượng và quyết định điều  trị. Điều này phù hợp với cơ chế bệnh sinh của  sự tăng ferritin trong HCTBM là do hậu quả của  quá  trình  tăng  các  cytokine,  đặc biệt  là TNF‐α,  và do  đại  thực  bào  tiết  ra. Khi  quá  trình  thực  bào,  rối  loạn  điều  hòa miễn dịch  và  chết  theo  chương trình xảy ra càng nhiều thì các cytokine  càng tăng, hậu quả là nồng độ ferritin càng cao.  Biểu đồ 1 cho thấy nồng độ ferritin trong nhóm  đáp ứng điều trị hoàn toàn và đáp ứng điều trị  không hoàn  toàn giảm đi  rõ  rệt sau 8  tuần  tấn  công. Tuy nhiên, nhóm  đáp  ứng hoàn  toàn  có  ferritin giảm < 500 ug/l từ tuần thứ 4, trong khi  nhóm đáp ứng không không hoàn toàn trong 8  tuần điều trị đều có ferritin > 500 ug/l. Nhóm tử  vong  có nồng  độ  ferritin  rất  cao và giảm  rất  ít  đối với những trẻ tử vong sau 1 tuần hay 2 tuần  điều trị. Nghiên cứu của tác giả Lin T. ghi nhận  sau điều trị 3 tuần, nồng độ ferritin giảm < 50%  có khả năng  tử vong gấp 17  lần  so với  trường  hợp  ferritin giảm  >  96%  (p  <  0,05)(12). Như vậy  nồng  độ  ferritin  là một  trong  những  tiêu  chí  quan  trọng  để  theo dõi  điều  trị,  đặc biệt  trong  giai  đoạn  tấn  công 8  tuần  đầu, nhất  là  trong 3  tuần  đầu do bệnh nhận  thường  tử vong  trong  giai  đoạn này.  Điều này  cũng phù hợp với  cơ  chế  bệnh  sinh,  khi  ngăn  chặn  được  cơn  bão  cytokine  và  hoạt  động  thực  bào  thì  ferritin  sẽ  giảm, nhất là ở Việt Nam, việc thực hiện ferritin  đơn giản và phổ biến  trong khi các xét nghiệm  về di truyền học và định lượng các cytokine còn  hạn chế.  Trong nghiên  cứu, nhóm HCTBM  có nồng  độ  triglyceride  trung  vị  trước  điều  trị  khá  cao  6.48 mmol/l,  thấp nhất 1,25 mmol/l, cao nhất  là  21,83 mmol/l (bảng 7). Nghiên cứu tại Nhi đồng  1  thì ghi nhận nồng  độ  triglyceride  trung vị  là  4,89 mmol/l,  thấp nhất  là 1,04,  cao nhất  là 5,99  mmol/l(10). Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận  nồng độ triglyceride trong nhóm đáp ứng hoàn  toàn,  đáp  ứng  không  hoàn  toàn  và  nhóm  tử  vong  lần  lượt  là  5,9 mmol/l,  7,38 mmol/l,  7,35  mmol/l. Khi bước đầu thực hiện thử phép kiểm  Kruskal – Wallis thì không có sự khác biệt giữa 3  nhóm. Nhiều nghiên cứu về phân tích các yếu tố  tiên  lượng  tử  vong  trên  trẻ  có  HCTBM  cũng  không ghi nhận nồng độ triglyceride trước điều  trị có ý nghĩa tiên lượng tử vong(10,18). Biểu đồ 2  cho  thấy  nồng  độ  triglyceride  có  giảm  trong  nhóm đáp ứng điều trị hoàn toàn và không hoàn  toàn. Trong đó, triglyceride giảm < 3 mmol/l từ  tuần  thứ  4,  tuy  nhiên  ở  các  tuần  tiếp  theo,  triglyceride  trong  nhóm  đáp  ứng  hoàn  toàn  không  tăng  lại  trong khi nhóm đáp ứng không  hoàn toàn có xu hướng tăng trở lại từ tuần thứ 6.  Một nghiên cứu ở Nhật Bản  trên 28 bệnh nhân  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 442 HCTBM  thứ phát không  có  tiền  căn  tăng  lipid  máu  trước  đó  đã  chứng  minh  mức  độ  của  triglyceride  có giá  trị  trong  chẩn  đoán và  theo  dõi  điều  trị  ở bệnh nhân  có HCTBM  thứ phát.  Triglyceride  tăng  cao  làm  tăng  nguy  cơ  tăng  ferritin  và  gan  lách  to,  và  những  trường  hợp  giảm triglyceride nhanh có đáp ứng điều trị tốt  hơn (p=0,0001)(16). Tuy nhiên nghiên cứu này chỉ  thực hiện trên bệnh nhân HCTBM thứ phát và ở  mọi lứa tuổi. Về theo dõi triglyceride trong quá  trình  điều  trị  thì  không  ghi  nhận  có  nhiều  nghiên  cứu  trên  thế giới. Và  trong nghiên  cứu  này, mức độ giảm triglyceride trong cả 3 nhóm  đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng không hoàn và tử  vong  cũng  chưa  được  rõ  ràng. Có  lẽ  cần một  nghiên cứu sâu hơn với cỡ mẫu lớn hơn.  KẾT LUẬN  Từ  01/2011  đến  04/2013,  chúng  tôi  nghiên  cứutrên 59 bệnh nhân HCTBM:  Kết  quả  điều  trị  sau  8  tuần  tấn  công  theo  phác  đồ HLH – 2004: 47,5%  (28/59) bệnh nhân  đáp  ứng  hoàn  toàn,  20,3%  (12/59)  đáp  ứng  không hoàn toàn, 32,2% (19/59) tử vong.   Tuổi  trung  vị  khởi  phát  bệnh  là  25  tháng.  Dấu  hiệu  sốt  và  gan  to  100%  (59/59),  lách  to  81,4% (48/59), vàng da 37,3% (22/59), xuất huyết  tiêu  hóa  23,7%  (14/59),  hồng  ban  da  20,3%  (12/59), và triệu chứng thần kinh 13,6% (8/59).   Nhóm tử vong có tuổi khởi phát bệnh thấp,  tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa và vàng da cao, số lượng  bạch  cầu,  tiểu  cầu,  nồng  độ  albumin  thấp  và  LDH cùng tải lượng EBV cao.  Đối  với  ferritin:  trước  điều  trị,  tỉ  lệ  tăng  ferritin theo tiêu chuẩn chẩn đoán HLH – 2004 là  88,2%  (52/59)  với  nồng  độ  trung  vị  5.657  ug/l  (258  –  55.120  ug/l).  Nhóm  tử  vong  có  trị  số  ferritin rất cao, tỉ lệ ferritin ≥ 10.000 ug/ là 73,7%  (14/19). Nồng  độ  ferritin  trong  nhóm  đáp  ứng  điều trị hoàn toàn và đáp ứng không hoàn toàn  giảm đi rõ rệt sau 8 tuần tấn công.  Đối với triglyceride: trước điều trị, tỉ lệ tăng  triglyceride  theo  tiêu  chuẩn  chẩn  đoán HLH  –  2004  là  91,5%  (54/59)  với  nồng  độ  triglyceride  trung  vị  là  6,48 mmol/l  (1,25  –  21,83 mmol/l),  không  có  sự  thay  đổi  rõ  rệt  về  nồng  độ  triglyceride giữa 3 nhóm sau 8 tuần tấn công.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL  (2008).  ʺHighly  elevated ferritin  levels and the diagnosis of hemophagocytic  lymphohistiocytosisʺ.Pediatric Blood & Cancer, 50(6), pp. 1227‐ 1235.  2. Arico  M,  Janka  G,  Fischer  A,  Henter  JI,  et  al  (1996).  ʺHemaphagocytic lymphohistiocytosis.Report of 122 children  from  the  International  Registry  FHL  Study  Group  of  the  Histiocyte Societyʺ. Leukemia, 10, pp. 197‐203.  3. Chen  CF,  Huang  YF,  Jaing  TF,  Hung  IF,  et  al  (2004).  ʺHemophagocytic syndrome: a review of 18 pediatric casesʺ.J  Microbiol Immunol Infect, 37(3), pp. 157‐163.  4. Goel S, Polski JM, Imran H (2012). ʺSensitivity and Specificity  of  Bone  Marrow  Hemophagocytosis  in  Hemophagocytic  Lymphohistiocytosisʺ.Annals  of  Clinical &  Laboratory  Science,  42(1), pp. 21‐25.  5. Guo X, Li Q, Zhou C‐Y  (2007).  ʺRetrospective analysis of 41  childhood hemophagocytic syndromeʺ.Zhonghua Xue Ye Xue  Za Zhi, 28(7), pp. 449‐453.  6. Horne A,  Trottestam H, Aricò M,  Egeler  RM,  et  al  (2008).  ʺFrequency  and  spectrum  of  central  nervous  system  involvement  in  193  children  with  haemophagocytic  lymphohistiocytosisʺ.British Journal of Haematology, 140(3), pp.  327‐335.  7. Hu  Y,  Xu  J,  Wang  L,  Li  J,  et  al  (2012).  ʺTreatment  of  hemophagocytic  lymphohistiocytosis  with  cyclophosphamide, vincristine, and prednisoneʺ. Swiss Med  Wkly, 142:w13512  8. Imashuku S. (2010). ʺTreatment of Epstein‐Barr Virus‐related  Hemophagocytic  Lymphohistiocytosis  (EBV‐HLH);  Update  2010ʺ. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 33(1).  9. Janka  G,  Zur  Stadt  U  (2005).  ʺFamilial  and  Acquired  Hemophagocytic  Lymphohistiocytosisʺ.  ASH  Education  Program Book, 1, pp. 82‐88.  10. Lâm Thị Mỹ (2011).ʺPhân tích các yếu tố liên quan đến tử vong  trên bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu nhập viện Nhi đồng 1 từ  năm 2007 đến 2011ʺ.Y học TP Hồ Chí Minh, 15, tr. 1‐11.  11. Li  Y,  Mao  Y,  Liu  W,  Zhao  R,  et  al  (2011).  ʺAnalysis  of  prognostic  risk  factors  in  childhood  hemophagocytic  syndromeʺ.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 32(12), pp. 836‐9.  12. Lin T, Ferlic‐Stark LL, Allen CE, Kozinetz CA,  et  al  (2011).  ʺRate of decline of  ferritin  in patients with hemophagocytic  lymphohistiocytosis  as  a  prognostic  variable  for  mortalityʺ.Pediatr Blood Cancer, 56(1), pp. 154‐155.  13. Lu GF, Xie Z, Shen K, Wu R, et al  (2010).  ʺClinical analysis  and  follow‐up  study  of  Epstein‐Barr  virus  associated‐ hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhoodʺ.Zhonghua  Er Ke Za Zhi, 48(2), pp. 121‐126.  14. Lương  Thúy  Vân  (2011).  ʺHội  chứng  thực  bào máu:  Tổn  thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu tại bệnh  viện Nhi đồng 1 từ tháng 1/2011 đến tháng 8/2011ʺ.Y học TP  Hồ Chí Minh, 17, tr. 324‐328.  15. Niece  JA,  Rogers  ZR,  Ahmad  N,  Langevin  A‐M,  et  al  (2010).  ʺHemophagocytic  lymphohistiocytosis  in  Texas:  Observations  on  ethnicity  and  raceʺ.Pediatric  Blood  &  Cancer, 54(3), pp. 424‐428.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 443 16. Okamoto M, Yamaguchi H, Isobe Y, Yokose N, et al (2009).  ʺAnalysis  of  Triglyceride  Value  in  the  Diagnosis  and  Treatment  Response  of  Secondary  Hemophagocytic  Syndromeʺ.Internal Medicine, 48(10), pp. 775‐781.  17. Ramachandran  B,  Balasubramanian  S,  Abhishek  N,  Ravikumar  KG,  et  al  (2011).  ʺProfile  of  hemophagocytic  lymphohistiocytosis  in children  in a  tertiary care hospital  in Indiaʺ.Indian Pediatrics, 48(1), pp. 31‐35.  18. Trottestam H, Berglöf E, Horne A, Onelöv E, et al  (2011).  ʺRisk  factors  for  early  death  in  children  with  haemophagocytic  lymphohistiocytosisʺ.Acta  Paediatrica,  101(3), pp. 313‐318.  19. Xiao L, Xian Y, Dai B., Su YC, et al (2011). ʺClinical features  and outcome analysis of 83 childhood Epstein‐Barr virus‐ associated  hemophagocytic  lymphohistiocytosis  with  HLH‐2004  protocolʺ.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi,  32(10),  pp. 668‐672.   Ngày nhận bài báo:       01/11/2013   Ngày phản biện nhận xét bài báo:   05/11/2013    Ngày bài báo được đăng:     05/01/2014