Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị viêm kết giác mạc nông do Microsporidia

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 129 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KẾT GIÁC MẠC NÔNG DO MICROSPORIDIA Phạm Ngọc ông* Nguyễn Nga Dư ng* ặng Minh Tuệ*; Lê Xuân Cung* TÓM TẮT Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị viêm kết giác mạc nông do microsporidia. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu hồi cứu bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị viêm kết giác mạc nông do microsporidia tại Bệnh viện Mắt Trung ương. Các chỉ số ghi nhận gồm triệu chứng cơ năng, dấu hiệu thực thể, kết quả xét nghiệm và điều trị. Kết quả: từ tháng 11 - 2016 đến 8 - 2017, trong số 19 bệnh nhân viêm kết giác mạc nông do microsporidia được chẩn đoán xác định bằng nhuộm Gram chất nạo biểu mô giác mạc, có 10 bệnh nhân nữ (52,6%), tuổi trung bình 41 và 3/19 bệnh nhân (15,8%) bị bệnh cả hai mắt. Thời gian khởi phát bệnh trung bình 7,6 ngày. Triệu chứng cơ năng thường gặp nhất là đỏ mắt (100%), kích thích mắt như cộm, chói, chảy nước mắt (68,4%). Tất cả bệnh nhân có tổn thương biểu mô giác mạc dạng chấm với đặc điểm gồ cao, thô, bắt màu fluorescein và tập trung ở trung tâm giác mạc; 6/22 mắt (27,3%) có thâm nhiễm dưới biểu mô; 45,5% mắt có tủa sau giác mạc. Điều trị nội khoa chủ yếu tại chỗ bằng phối hợp nhiều loại thuốc gồm thuốc chống nấm, kháng sinh nhóm fluoroquinolon và dinh dưỡng giác mạc. 100% bệnh nhân được điều trị khỏi sau thời gian điều trị trung bình 26,4 ngày. Kết luận: viêm kết giác mạc nông do microsporidia có diễn biến cấp tính, gây tổn thương biểu mô giác mạc dạng chấm. Điều trị nội khoa cần phối hợp nhiều nhóm thuốc. * Từ khóa: Viêm kết giác mạc nông; Microsporidia; Viêm biểu mô giác mạc. Clinical Characteristics and Treatment Outcomes of Microsporidial Superficial Keratoconjunctivitis Summary Objectives: To describe the clinical characteristics and treatment outcomes of microsporidial superficial keratoconjunctivitis. Subjects and methods: A prospective follow-up approach to patients who have been diagnosed and treated for microsporidial superficial keratoconjunctivitis at Vietnam National Institute of Ophthalmology on clinical symptoms, signs and outcomes treatment of microsporidial superficial keratoconjunctivitis. Results: From November 2016 to August 2017, 19 patients with microsporidial superficial keratoconjunctivitis that were identified by Gram staining of corneal epithelial scrub, there were 10 females (52.6%), the mean age was 41 and 3/19 (15.8%) had disease in both eyes. The average time of onset was 7.6 days. The most common symptom was redness (100%), irritating as foreign body sensation, photophobia and tearing was less often (68.4%). All patients had coarse, punctate corneal epithelial lesions concentrated * Bệnh viện Mắt Trung ương Người phản hồi (Corresponding): Phạm Ngọc ông (dongpn69@gmail.com) Ngày nhận bài: 15/03/2018; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/05/2018 Ngày bài báo được đăng: 29/05/2018 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 130 in the center of cornea, 6/22 eyes (27.3%) had sub-epithelial infiltration; keratic precipitates were seen in 45.5% of eyes. Medical treatment was mainly based on a combination of topical drugs including antifungal, fluoroquinolone antibiotics and corneal healing. 100% of epithelial lesions were resolved after an average of 26.4 days of treatment. Conclusion: Microsporidial superficial keratoconjunctivitis has an acute course, mainly of epithelial corneal lesions. Medical therapy should combine multiple group of topical drugs. * Keywords: Keratoconjunctivitis; Microsporidia; Corneal epithelial inflammation. ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, nhiễm trùng tại mắt do microsporidia ngày càng được nhiều bác sỹ nhãn khoa chú ý. Microsporidia là họ ký sinh trùng đơn bào dạng bào tử, ký sinh nội bào bắt buộc và là một tác nhân nhiễm trùng cơ hội, có khả năng gây bệnh ở nhiều cơ quan trong cơ thể người. Tại mắt, hai biểu hiện chính của bệnh gây ra do ký sinh trùng này là viêm giác mạc nông và viêm nhu mô giác mạc. Tuy là tác nhân nhiễm trùng cơ hội, nhưng bệnh tại mắt do microsporidia ngày càng gặp nhiều ở người có miễn dịch bình thường. Nhiễm tác nhân này có liên quan đến môi trường như gió, bụi, bùn đất và nước bẩn, do chúng tồn tại phổ biến trong tự nhiên [2]. Ở nước ta, trường hợp đầu tiên được xác định nhiễm microsporidia tại mắt là hình thái viêm nhu mô giác mạc [1], trong khi đó viêm kết giác mạc nông do tác nhân này chưa được báo cáo. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm: Mô tả đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị của hình thái nhiễm trùng này tại mắt của microsporidia trên bệnh nhân (BN) Việt Nam. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tƣợng nghiên cứu. 19 BN viêm kết giác mạc nông do microsporidia được chẩn đoán xác định bằng nhuộm Gram chất nạo biểu mô giác mạc, tỷ lệ nữ/nam = 52,6%, tuổi trung bình 41, điều trị tại Bệnh viện Mắt Trung ương, thời gian từ tháng 11 - 2016 đến 8 - 2017. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Nghiên cứu hồi cứu. Tiêu chuẩn chọn BN: tất cả BN bị viêm kết giác mạc, có bào tử microsporidia trong chất nạo biểu mô giác mạc, được phát hiện bằng xét nghiệm nhuộm Gram chất nạo biểu mô giác mạc. Các thông tin ghi nhận gồm: đặc điểm BN (tuổi, giới, nơi sinh sống), diễn biến bệnh (thời điểm mắc bệnh; các yếu tố liên quan đến xuất hiện bệnh như chấn thương, dị vật kết giác mạc...; chẩn đoán và điều trị trước khi đến Bệnh viện Mắt Trung ương), tiền sử, triệu chứng cơ năng, thực thể, thuốc, biện pháp điều trị và kết quả điều trị, tái phát bệnh sau khi điều trị. Kết quả điều trị được đánh giá theo các tiêu chí sau: + Khỏi bệnh: kết mạc hết cương tụ, không còn tổn thương biểu mô giác mạc, thâm nhiễm tiêu hết, tiền phòng sạch. + Không khỏi: không hết các triệu chứng cơ năng và thực thể, tổn thương phát triển sâu vào nhu mô giác mạc. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 131 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 1. Đặc điểm BN. Trong thời gian nghiên cứu, có 22 mắt của 19 BN bị viêm kết giác mạc nông do microsporidia, tỷ lệ nam/nữ = 9/10, mắt phải/mắt trái = 12/10. 3 BN bị bệnh cả hai mắt với khoảng cách thời gian khởi phát giữa hai mắt trung bình 8 ngày (5 - 20 ngày), 94,7% BN sống ở nông thôn. Tất cả BN đều có kết quả xét nghiệm HIV âm tính. 2. Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán. Thời gian từ khi có biểu hiện bị bệnh đến khi đến khám dao động từ 2 - 20 ngày (trung bình 7,6 ngày). Hầu hết mắt có thị lực ở mức 20/100 đến 20/50, chỉ 4 mắt (18,2%) có thị lực > 20/30. * Tiền sử bệnh và triệu chứng khi đến khám: - Tiền sử chấn thương: bụi thông thường: 5 mắt (22,7%), côn trùng: 3 mắt (13,6%), phân gia súc: 1 mắt (4,6%), lá cây: 1 mắt (4,6%), dùng kính tiếp xúc: 0 mắt. - Tiền sử điều trị: kháng sinh: 14 mắt (63,6%), corticoid: 10 mắt (45,5%), dùng kính tiếp xúc: 0 mắt. - Triệu chứng cơ năng: nhìn mờ: 18 mắt (83,2%), cộm chói: 8 mắt (36,8%), xuất tiết: 7 mắt (31,6%). - Triệu chứng thực thể: cương tụ kết mạc: 22 mắt (100%), tổn thương giác mạc dạng chấm: 22 mắt (100%), nhú kết mạc nhãn cầu: 19 mắt (86,4%), thẩm lậu dưới biểu mô: 6 mắt (27,3%), tủa mặt sau giác mạc: 6 mắt (27,3%). Hình 1: Bào tử microsporidia trên tiêu bản nhuộm Gram chất nạo biểu mô giác mạc. Hình 2: Tổn thương biểu mô giác mạc do microsporidia (mũi tên) trên giác mạc đã nạo một phần biểu mô lấy bệnh phẩm xét nghiệm. Xét nghiệm vi sinh để xác định nguyên nhân gây tổn thương kết giác mạc do microsporidia trong nghiên cứu là nhuộm Gram. Vị trí nạo biểu mô giác mạc lấy bệnh phẩm là vùng mật độ tổn thương dạng chấm cao nhất. Trên tiêu bản nhuộm, quan sát thấy hình ảnh đặc trưng của microsporidia (hình 1). TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 132 Hình 3: Tổn thương kết mạc do microsporidia. 3. Kết quả điều trị. Tất cả BN được điều trị bằng kháng sinh nhóm quinolone nhỏ mắt (cravit 0,5%, mỡ oflovid 0,3%) x 4 lần/ngày, thuốc chống nấm (amphotret 0,15%) x 10 lần/ngày kết hợp nước mắt nhân tạo trong suốt thời gian điều trị. Những BN có phản ứng viêm ở tiền phòng được bổ sung thuốc tra corticosteroiod (fluometholone 0,1%) x 3 lần/ngày (sau khi tổn thương biểu mô hóa hoàn toàn) và thuốc giãn đồng tử (atropin 0,5% x 2 lần/ngày). Thời gian điều trị trung bình 26,4 ngày; cuối thời điểm theo dõi, 10 mắt (45,5%) có thị lực trên mức 20/30. Các mắt có thâm nhiễm dưới biểu mô, giác mạc tạo thành sẹo nông, không mắt nào tiến triển thành loét giác mạc, viêm nhu mô giác mạc hay viêm nội nhãn. Trong thời gian theo dõi, chúng tôi chưa phát hiện trường hợp nào tái phát. BÀN LUẬN Nhiễm trùng mắt do microsporidia ngày càng được nhiều bác sỹ nhãn khoa quan tâm, vì vậy, hiểu biết về bệnh và tác nhân gây bệnh đã nâng cao. Từ tháng 1 - 2002 đến 12 - 2004, tỷ lệ viêm kết giác mạc do microsporidia trong tổng số các trường hợp viêm kết giác mạc tại Viện Mắt L.V.Prasad, Ấn Độ là 0,4% [3]. Sujata D và CS ghi nhận 278 trường hợp viêm kết giác mạc nông, chiếm 19,7% trường hợp viêm kết giác mạc nhiễm trùng tại Trung tâm này trong thời gian 3,5 năm (từ tháng 3 - 2007 đến 10 - 2010), cho thấy đây là một tác nhân không quá hiếm gặp [4]. Trước đây, nhiễm trùng giác mạc do microsporidia có hai hình thái lâm sàng, phụ thuộc vào tình trạng miễn dịch của cá thể bị bệnh là viêm kết mạc, giác mạc nông ở người suy giảm miễn dịch và viêm nhu mô giác mạc ở người có miễn dịch bình thường. Tuy nhiên, hiện nay viêm kết giác mạc nông do tác nhân này gặp ngày càng nhiều ở người không suy giảm miễn dịch [5]. Tại Việt Nam, tất cả những trường hợp viêm kết giác giác mạc nông do microsporidia được ghi nhận trên người có miễn dịch bình thường, chưa phát hiện có tình trạng suy giảm miễn dịch. Do microsporidia phổ biến trong tự nhiên nên khả năng nhiễm tác nhân này từ môi trường như bùn, đất, nước bẩn rất cao, TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 133 đặc biệt ở các nước nhiệt đới, với tần suất mắc bệnh thường tăng lên trong mùa mưa [4]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận 47,6% mắt xuất hiện bệnh sau chấn thương do bụi, phân gia súc, côn trùng, lá cây; đa số BN (94,7%) sống ở nông thôn, dễ tiếp xúc với các yếu tố trên. Nếu BN có tiền sử bị nhiễm bẩn mắt do các chất bẩn từ môi trường, khi bị viêm kết giác mạc, cần chú ý tới khả năng nhiễm microsporidia. Dùng corticoid nhỏ mắt cũng là một yếu tố nguy cơ của bệnh [5], chúng tôi gặp 45,5% mắt đã dùng corticoid sau khi có triệu chứng viêm kết mạc. Trong quá trình điều trị, 6 mắt (27,3%) có tủa mặt sau giác mạc và tyndal tiền phòng, đã dùng fluometholone 0,1% 2 lần/ngày, sau khi dùng kháng sinh nhỏ mắt 3 ngày. Việc dùng thuốc chống viêm phối hợp với kháng sinh giúp triệu chứng cơ năng giảm rõ rệt và không làm tình trạng viêm nặng hơn. Tổn thương điển hình nhất của viêm kết giác mạc do microsporidia là các chấm gồ cao, thô và bắt màu fluorescein của biểu mô giác mạc, gặp ở 100% mắt. Tổn thương này còn có thể gặp trong viêm giác mạc do virut (Adenovirus, Herpes Simplex virus, Herpes zoster virus), vi khuẩn hoặc viêm giác mạc Thygeson. Tổn thương biểu mô giác mạc do microsporidia thường thô, không đều, khá lớn và nổi gồ hơn so với các tổn thương do nguyên nhân khác [5]. Nghiên cứu của Sujata D và CS: trong số BN được chẩn đoán viêm kết giác mạc do microsporidia trên lâm sàng, 89,1% mắt có kết quả dương tính với ký sinh trùng khi nhuộm Gram chất nạo biểu mô giác mạc, các trường hợp còn lại không phát hiện được tác nhân gây bệnh. Theo tác giả là do âm tính giả, có thể lấy bệnh phẩm không đúng vị trí [4], 4 trường hợp có xét nghiệm PCR dương tính với cả microsporidia và Adenovirus cho thấy có thể có sự phối hợp giữa các nguyên nhân gây bệnh [4]. Tuy nhiên, khi gặp tổn thương giác mạc có đặc điểm này, cần chú ý làm xét nghiệm để xác định nguyên nhân nhiễm trùng có phải do microsporidia hay không. Thâm nhiễm dưới biểu mô giác mạc và phản ứng tiền phòng như tủa sau giác mạc có thể quan sát thấy trong viêm kết giác mạc nông do microsporidia. Tuy nhiên, nghiên cứu này và y văn chưa ghi nhận trường hợp nào viêm kết giác mạc nông do microsporidia tiến triển thành viêm nhu mô giác mạc hoặc viêm nội nhãn. Theo Raymond S Loh, đây có thể là phản ứng miễn dịch thứ phát của nội mô giác mạc đối với tác nhân gây bệnh [6]. Phương pháp vi sinh thường dùng nhất để chẩn đoán microsporidia là nhuộm màu như nhuộm ba màu cải tiến, nhuộm kháng axít, nhuộm Gram, nhuộm huỳnh quang bằng kali hydroxit và calcofluor trắng để phát hiện bào tử microsporidia, đều có độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Ngoài ra, có thể sử dụng các phương pháp hiện đại hơn như phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR), kính hiển vi điện tử hoặc kính hiển vi đồng tiêu. Do đặc điểm ký sinh nội bào bắt buộc nên microsporidia cần được nuôi cấy trong môi trường đặc hiệu, vì vậy phương pháp này thường chỉ dùng trong nghiên cứu [5]. Phương pháp nhuộm Gram thuận tiện, có giá trị trong chẩn đoán bào tử microsporidia, nhưng cũng như các phương pháp nhuộm màu khác, giá trị chẩn đoán của nó phụ thuộc vào TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 134 lượng sinh vật trong bệnh phẩm nên trong quá trình làm xét nghiệm, chúng tôi cố gắng thu thập bệnh phẩm từ vùng có tổn thương nhiều nhất. Microsporidia hiện nay chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, có thể do dạng gây bệnh của chúng là dạng bào tử nên có sức đề kháng cao. Tuy nhiên, các tác giả đều nhấn mạnh bệnh có tính chất tự giới hạn mà không cần điều trị ở người có miễn dịch bình thường [1], vì thế bệnh có thể bị bỏ qua hoặc chẩn đoán nhầm với tác nhân khác trong vụ dịch. Nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều loại thuốc có thể có tác dụng với hình thái viêm kết giác mạc nông do tác nhân này như kháng sinh nhóm quinolone [6], thuốc diệt ký sinh trùng [3], thuốc chống nấm [7]. Trong điều kiện nước ta hiện chưa có các chế phẩm tra mắt của dược chất diệt ký sinh trùng như fumagillin, polyhexamethylene biguanide (PHMD) hay chlorhexidine nên chúng tôi phối hợp hai nhóm thuốc là kháng sinh nhóm quinolone và thuốc chống nấm trong nghiên cứu này. Ở BN suy giảm miễn dịch, bổ sung thuốc uống chống ký sinh trùng như albendazole 0,4 g/ngày hoặc thuốc chống nấm itraconazole 0,2 g/ngày có thể hữu ích trong điều trị nhiễm microsporidia, nhưng ở BN có miễn dịch bình thường thì không cần thiết [3]. Nạo biểu mô giác mạc, ngoài tác dụng lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm cũng là biện pháp giúp loại bỏ bớt tác nhân gây bệnh trên bề mặt nhãn cầu. Joveeta J và CS báo cáo 2 BN khỏi bệnh chỉ bằng phương pháp bóc biểu mô [3]. Mặc dù vậy, biểu mô giác mạc bị bóc đi có thể làm tăng nguy cơ thâm nhập của tác nhân vào lớp sâu hơn, gây nhiễm trùng thứ phát, cần thực hiện phối hợp với điều trị nội khoa [3]. Fan và CS đánh giá hồi cứu 14 mắt viêm kết giác mạc nông do microsporidia được điều trị bằng nạo biểu mô, với số lần nạo biểu mô trung bình 3,3 lần; kết hợp tra norfloxacin 0,3% để phòng nhiễm trùng, thời gian điều trị trung bình 6,6 ngày [8]. Nghiên cứu của chúng tôi, sau 3 tháng theo dõi chưa gặp trường hợp nào tái phát, tương tự như trong tổng kết của Sujata D và CS sau theo dõi 3,5 năm ở Ấn Độ [4]. Tuy nhiên, bệnh được ghi nhận có thể tái phát do tác nhân phổ biến trong tự nhiên [6]. KẾT LUẬN Viêm kết giác mạc nông do microsporidia xảy ra trên người có miễn dịch bình thường. Tổn thương giác mạc là các chấm biểu mô thô, gồ cao và bắt màu fluorescein. Nhuộm Gram là phương tiện hữu ích để tìm nguyên nhân gây bệnh. Điều trị bằng thuốc kháng sinh, thuốc chống nấm có hiệu quả. Cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, nhiều phương pháp xét nghiệm hơn và thời gian theo dõi dài hơn để tìm hiểu thêm về các đặc điểm của bệnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Phạm Ngọc Đông, Đặng Thị Minh Tuệ, Trần Anh Thư. Microsporidia: tác nhân viêm giác mạc nhu mô lần đầu tiên được phát hiện ở Việt Nam. Tạp chí Nhãn khoa. 2015, 40, tr.13-20. 2. Maria Luisa Loboa L.X, Francisco Antunesc, Olga Matos. Microsporidia as emerging pathogens and the implication for public health: A 10-year study on HIV-positive and-negative patients. International Journal for Parasitology. 2012, 42 (2), pp.197-205. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2018 135 3. Joseph J, Sridhar M.S, Murthy S et al. Clinical and microbiological profile of microsporidial keratoconjunctivitis in Southern India. Ophthalmology. 2006, 113 (4), pp.531-537. 4. Das S, Sharma S, Sahu S.K et al. Diagnosis, clinical features and treatment outcome of microsporidial keratoconjunctivitis. British Journal of Ophthalmology. 2012, 96 (6). 5. Tham A.C, Sanjay S. Clinical spectrum of microsporidial keratoconjunctivitis. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2012, 40 (5), pp.512-518. 6. Loh R.S, Chan C.M.L, Ti S.E et al. Emerging prevalence of microsporidial keratitis in Singapore: epidemiology, clinical features and management. Ophthalmology. 2009, 116 (12), pp.2348-2353. 7. Khandelwal S.S, Woodward M.A, Hall T et al. Treatment of microsporidia keratitis with topical voriconazole monotherapy. Archives of Ophthalmology. 2011, 129 (4), pp.509-510. 8. Fan N.W, Lin P.Y, Chen T.L et al. Treatment of microsporidial keratoconjunctivitis with repeated corneal swabbing. American Journal of Ophthalmology. 2012, 154 (6), pp.927-933.