Đánh giá bước đầu hiệu quả điều trị của phác đồ có Atra trên bạch cầu cấp tiền tủy bào tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 127 ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ CÓ ATRA TRÊN BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO TẠI BV. TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP. HCM Nguyễn Ngọc Quế Anh*, Nguyễn Tấn Bỉnh*, Phạm Quý Trọng*, Trần Quốc Tuấn* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Bạch cầu cấp tiền tủy bào là phân nhóm trong bạch cầu cấp dòng tủy. Bệnh này đặc trưng bởi chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(15;17) và tạo phức hợp gen PML-RARa. Đây là thể bệnh duy nhất nhạy với điều trị bằng ATRA, một dẫn xuất của vitamin A. ATRA kết hợp với nhóm anthracyline mang lại tỉ lệ lui bệnh cao khoảng 85%-90%. Mục tiêu nghiên cứu: Cho đến nay, tại bệnh viện Truyền máu-Huyết học, việc triển khai sinh học phân tử, có thể xác định đột biến này và xây dựng phác đồ điều trị có ATRA, chúng thực hiện nghiên cứu này đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ. Phương pháp nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng tiền cứu. Kết quả: Từ tháng 1 năm 2007, tại bệnh viện TMHH, chúng tôi nghiên cứu 19 trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp tiền tuỷ bào (APL) có đột biến PML-RARα, được điều trị với phác đồ có ATRA. Kết quả cho thấy tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn là 89%, biến chứng chủ yếu là RAS (chiếm 21%), có thể gây tử vong. Với can thiệp sớm bằng Dexamethasone ngăn chặn RAS tiến triển và giảm tỉ lệ tử vong do RAS một cách đáng kể. Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ có ATRA mang lại hiệu quả cao trên bạch cầu cấp tiền tuỷ bào có PML-RARα và độc tính có thể chấp nhận được. Từ khóa: bạch cầu cấp tiền tủy bào, ATRA, RAS, DIC, PML-RARa. ABSTRACT PRELIMINARY EVALUATION OF ATRA-ASSOCIATED REGIMEN IN TREAMENT OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA AT THE BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL Nguyen Ngoc Que Anh, Nguyen Tan Binh, Pham Quy Trong, Tran Quoc Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 127 - 131 Background: Acute promyelocytic leukemia is a subtype of acute myelogenous leukemia. The disease is characterized by a chromosomal translocation involving the retinoic acid receptor and is unique from other forms of AML in its responsiveness to all trans retinoic acid(ATRA), a derivative of vitamin A therapy. ATRA combined with anthracyline based chemotherapy resulting in a clinical remission in approximately 85%-90% of patients. Objective:To now, at the Blood Transfusion and hematology Hospital,we can diagnosed APL by cytogenetic method and follow-up effective treament with molecular level, so we do this research with objects to evaluate the result and toxicity of this regimen. Methods: clinical trial. Results:From the begining of 2007, at Blood Transfusion and Heamatology Hospital, we studied 19 cases of *Bệnh viện Truyền máu huyết học Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Ngọc Quế Anh, ĐT: 0902.709.395, Email: ngungoc2005@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 128 APL with PML-RARα (+). As a result, the complete remission is 89%, RAS (with 21%), some lead to death during induction; by early intervention with Dexamethasone, the progression of RAS and as a result the mortality from this adverse event has decreased significantly. Conclusion:ATRA-associated regimen of treament give effective result in patient with APL. Key word: acute promyelocytic leukemia, ATRA, RAS, DIC, PML-RARa. ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào: thể một bệnh đặc biệt của bạch cầu cấp dòng tủy, có các biểu hiện hình thái học là type M3 theo phân loại FAB; sinh học phân tử là chuyển đoạn t(15;17); lâm sàng có biến chứng đông máu nội mạch lan tỏa. Trước thời kỳ có ATRA, hoá trị liệu kết hợp anthracyline và aracytine cho tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn khoảng 65%-80%, số còn lại tử vong khá sớm do biến chứng chảy máu liên quan đến rối loạn đông máu hoặc kháng trị. 55%-65% bệnh nhân lui bệnh sẽ tái phát và chỉ 30%-40% sống sau 2 năm. Với ATRA, khoảng 90% của APL mới hoặc tái phát đạt lui bệnh hoàn toàn. ATRA cũng cải thiện nhanh chóng tình trạng rối loạn đông máu. Tuy nhiên, khoảng 15%-25% bệnh nhân có hội chứng ATRA (RAS- retinoic acid syndrome- hội chứng gây ra do ATRA) thường xuất hiện với việc tăng nhanh chóng số lượng bạch cầu, và có khả năng tử vong. Hơn nữa, bệnh nhân được điều trị với ATRA đơn thuần thông thường dễ tái phát. Vì vậy, kết hợp ATRA và hoá trị liệu sẽ làm giảm tỉ lệ tái phát xuống khoảng 30%, và trên những bệnh nhân có bạch cầu tăng nhanh sẽ ngăn hội chứng ATRA. Điều trị duy trì với ATRA trong khoảng 15 ngày đầu mỗi 3 tháng được ghi nhận làm giảm tỉ lệ tái phát, đặc biệt ở những bệnh nhân có bạch cầu cao lúc chẩn đoán. Ngoài ra hầu như không có tác dụng phụ lâu dài nào của ATRA(1). Dựa trên những kết quả khả quan trên thế giới, và việc triển khai kỹ thuật FISH và RT-PCR trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh, bệnh viện TMHH có thể xác định chẩn đoán APL có PML- RARA và phác đồ điều trị với ATRA kết hợp hoá trị liệu. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của phác đồ. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế Thử nghiệm lâm sàng tiền cứu. Chọn bệnh Bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp tiền tủy bào, không phân biệt tuổi và giới tính, ưng thuận điều trị. Tiêu chuẩn chẩn đoán - Tủy đồ: hình thái học tế bào M3(FAB). - Dấu ấn miễn dịch: phù hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào. - Di truyền tế bào t(15;17) (+)(kỹ thuật FISH) và Sinh học phân tử: PML-RARα(+) (RT-PCR). - Có hoặc không biểu hiện rối loạn đông máu trên lâm sàng và/ hoặc trên xét nghiệm. Tiêu chuẩn loại trừ - Đã hoá trị liệu trước đó. - Có chống chỉ định hoá trị liệu. - Không đủ điều kiện theo đúng phác đồ. Phác đồ điều trị Điều trị tấn công - ATRA: 45mg/m2/ngày chia 2 lần (uống) < 90 ngày. - Daunorubicine 45mg/m2/ngày x 3 ngày (TTM). Điều trị nâng đỡ - Truyền tiểu cầu đậm đặc duy trì TC>30-50 x 109/L. - Truyền huyết tương đông lạnh, kết tủa lạnh duy trì fibrinogen > 1,5 g/l. Điều trị hội chứng ATRA bằng dexamethasone Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 129 - Dexamethasone 10mg TM x 2/ngày đến khi hết biểu hiện RAS. - Sau 24h chưa cải thiện RAS ngưng ATRA. - Tạm ngưng khi có RAS nặng. Nếu đã uống ATRA trên 15 ngày trước khi RAS, thì không cần uống lại sau khi ngưng Dexamethasone. Điều trị củng cố: 2-3 đợt - DNR 45mg/m2/ngày N1-3. - AraC 1g/m2/12h x 2 N1-4. Điều trị duy trì - ATRA 15mg/m2/ngày x15 ngày mỗi 3 tháng. - 6MP: 75mg/m2/ngày uống. - MTX 15mg/m2/tuần uống - Kiểm tra RT-PCR mỗi 3 tháng trong năm đầu, mỗi 6 tháng trong năm thứ 2,3. Tiêu chuẩn đánh giá - Lui bệnh hoàn toàn (huyết học): huyết học hồi phục (SN>1,5k/ul; TC>100K/ul; không lệ thuộc truyền máu; tủy đồ blast<5%). - Lui bệnh một phần: không đủ tất cả tiêu chẩn lui bệnh hoàn toàn. - Lui bệnh về sinh học phân tử: t(15;17) và PML-RARα âm tính. - Thất bại điều trị: tử vong hoặc không đáp ứng điều trị. Phương pháp thống kê Sử dụng phần mềm Stata. KẾT QUẢ Từ tháng 1 /2007 đến tháng 8/2011 chúng tôi có 19 trường hợp APL với PML-RARα dương tính. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân: Đặc điểm N % số bênh nhân 19 tuổi 37,5 13-54 giới (nữ/nam) 12/7 thiếu máu 16/19 84% xuất huyết da niêm 15/19 79% sốt 6/19 31% Gan, lách, hạch to 0 Bảng 2: Đặc điểm sinh học của bệnh nhân Đặc điểm N % Hb<10g/dl 18 95% Hb> 10g/dl 1 5% SLBC< 3.5 x 109/L 8 42,5% 3.5<BC<10 (x 109/L) 6 32,5% 10<BC<50(x 109/L) 1 5% 50<BC(x 109/L) 4 21% SLTC >40 x 109/L 3 16% SLTC < 40k/ul x 109/L 16 84% Fibrinogen <1,5 g/dl 6 31,5% tủy đồ M3 (FAB) 19 100% D-Dimer > 9000ng/ml 19 100% dấu ấn miễn dịch phù hợp M3 19 100% t(15;17), PML-RARα 19 100% Dổ theo quy ước quốc tế SLTC > 49 x 109/L Bảng 3: Kết quả sau điều trị tấn công Trung bình Ghi chú số ngày giảm bạch cầu hạt độ 3 (SN<1x 109/ L) 13,4 ngày 1-30 ngày số ngày giảm bạch cầu hạt độ 4(SN <0.5x 109/L) 9,7 ngày 0-23, 2 caSN>0.5x 109/L số ngày hồi phục TC> 100x109/L 22 ngày 5- 35 số ngày dùng kháng sinh tĩnh mạch 11,7 ngày 5- 20 số đơn vị HCL truyền 5 5-8 số tiểu cầu đậm đặc 9 2-22 Lui bệnh hoàn toàn 17(89,5%) tử vong trong điều trị 2(10,5%) Đặc điểm đông máu: rối loạn đông máu (DIC) lúc chẩn đoán là 10 bệnh nhân (52%), trong đó có 6 (32%) ca cần truyền kết tủa lạnh để nâng frinogen > 1,5g/dl. 14 bệnh nhân (73%) cần truyền tiểu cầu đậm đặc trước điều trị. Thời gian hồi phục đông máu trung bình là 6 ngày (2-10 ngày) sau khi dùng ATRA. Đối với các bệnh nhân không có biểu hiện rối loạn đông máu thì không có ca nào khởi phát DIC sau khi dùng ATRA. Tuy nhiên có 2 trường hợp xuất hiện rối loạn đông máu khi bạch cầu tăng cao và điều trị ATRA kết hợp với anthracyline. Một trường hợp, do RAS nặng xuất hiện sớm vào N2 ngưng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 130 ATRA, DIC không thể kiểm soát được bằng truyền các chế phẩm máu và bạch cầu tăng cao, dẫn đến xuất huyết não khi khởi động lại ATRA và hóa trị liệu vào N2. Một trường hợp, tình trạng rối loạn đông máu, có xuất huyết nặng trên lâm sàng cải thiện vào N7 sau dùng ATRA và bắt đầu vào suy tủy. Biến chứng của điều trị: Viêm phổi 1 ca (5,2%), nhiễm khuẩn huyết 1ca (5,2%), sốt giảm bạch cầu hạt 9 ca (57,4%), biến chứng tim mạch (chậm nhịp xoang) 1 ca (5,2%), viêm mô tế bào 1 ca (5,2%), không có ca nào bị rối loạn chức năng gan, thận, ras 4 ca (21%). Tác dụng phụ của ATRA: khô da, niêm mạc 1 ca (9%), tác dụng trên mắt (viêm kết mạc, mờ mắt, nhìn đôi) 1 ca (9%), tức ngực 1 ca (9%), RAS 4 ca (21%) (trong đó có 1 ca suy hô hấp và tử vong, 2 ca ổn định sau can thiệp với Dexamethasone; 1 ca xuất huyết não do DIC sau khi ras ổn định nhưng bạch cầu tăng cao). Kết quả sau điều trị tăng cường: 17 ca lui bệnh về huyết học và PML-RARα âm tính (chiếm 89%). 13 ca còn đang được điều trị duy trì, 4 ca đã hoàn tất phác đồ. Hiện tại, chưa phát hiện ca nào tái phát về huyết học và sinh học phân tử. 1ca bị RAS trong điều trị tấn công, hiện vẫn được điều trị duy trì có ATRA mà không ghi nhận tác dụng phụ của ATRA. BÀNLUẬN Đặc điểm bệnh nhân Tuổi tương đối trẻ, trung bình là 37,5 tuổi. Đặc điểm huyết học đa số là giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi, BC, TC thấp; 91% thuộc nguy cơ trung bình đến thấp theo Sanz phân nhóm. Khoảng nửa bệnh nhân có biểu hiện DIC trên lâm sàng,và kiểm soát được sớm sau khi dùng ATRA, trung bình sau 6 ngày, tương đương với nghiên cứu đầu tiên cuả Fenaux ghi nhận là 4+/-3 ngày. Số bệnh nhân còn lại chỉ biểu hiện qua chỉ số sinh học D-dimer cao hơn 3 lần chỉ số bình thường, có lẽ do số BN này được phát hiện sớm và số lượng BC lúc chẩn đoán thấp; và đã được can thiệp ATRA ngay khi có chẩn đoán nên không biểu hiện DIC sau đó. Sau điều trị 100% BN có D-dimer giảm về mức bình thường(6). 1 ca tử vong do xuất huyết não, bạch cầu hơn 10k/ul lúc chẩn đoán, DIC trên lâm sàng, trì hoãn hóa trị do nhiễm khuẩn nặng, ATRA phải ngưng vì RAS nặng xảy ra sớm N2. Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn theo nghiên cứu của chúng tôi là 89% tương đương với một số tác giả Fenaux 1999 (91%), Sanz 1999 (89%), cao hơn Tallman 1997 (72%)(3, 8). Biến chứng huyết học: thời gian hồi phục bạch cầu hạt khá nhanh do đó biến chứng nhiễm khuẩn thấp khoảng 20%, và đều kiểm soát được bằng kháng sinh. Thời gian hồi phục tiểu cầu trên 100k/ul là 17 ngày và không có biến chứng xuất huyết nặng nguy hiểm gây tử vong trong giai đoạn suy tủy sâu sau hóa trị liệu. RAS vẫn là biến chứng nặng, có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Trong điều trị 19 bệnh nhân có 4 trường hợp RAS, chiếm tỉ lệ 21%, và chủ yếu là triệu chứng hô hấp, tương đương các tác giả khác(7, 4). Trong đó,1 trường hợp tử vong vì RAS nặng với biểu hiện suy hô hấp cấp, Xquang có thâm nhiễm lan toả cả hai phế trường; ở N15 của ATRA, BC tăng hơn 20k/ul; 1 trường hợp RAS xuất hiện sớm ở N2 cuả ATRA, đã kiểm soát được bằng dexamethason, bệnh nhân được dùng ATRA + anthracyline 2 ngày, bệnh nhân tử vong do xuất huyết não. 2 Trường hợp còn lại biểu hiện RAS ở N11, và N15 sau ATRA. Sau 6 ngày điều trị bằng dexamethasone, chúng tôi thấy rằng biểu hiện trên phổi biến mất cả lâm sàng và X quang, số lượng BC giảm dần, sau đó bệnh nhân này tiếp tục được điều trị theo phác đồ và không ghi nhận tác dụng phụ nào của ATRA và bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn(5). Cả 4 trường hợp RAS xảy ra khi đang được điều trị ATRA mà chưa có anthracyline. Điều này phù hợp với các báo cáo GIMEMA và Nhật và châu Âu tỉ lệ RAS là 25% khi dùng ATRA đơn độc và 10%, 6%, hay 15% khi ATRA và anthracyline được sử dụng cùng lúc. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 131 KẾT LUẬN Nghiên cứu ban đầu của chúng tôi cho thấy ATRA kết hợp hoá trị liệu trong điều trị APL đạt tỉ lệ lui bệnh khá cao, tương đương với một số tác giả nước ngoài. Đặc biệt cho ATRA sớm ngay lúc có chẩn đoán để giảm tình trạng rối loạn đông máu, luôn là biến chứng gây tử vong hàng đầu trong APL khi chưa can thiệp. Phác đồ điều trị gây biến chứng huyết học ở mức độ chấp nhận được, biến chứng trên các cơ quan khác không nhiều. Đáng lưu ý nhất là hội chứng ATRA gây tổn thương phổi, đa số là viêm phổi mô kẽ. Kiểm soát được RAS sẽ giảm tỉ lệ tử vong trong quá trình điều trị. Vì thời gian theo dõi còn ngắn nên chưa đánh giá được tỉ lệ tái phát, thời gian sống không bệnh, và thời gian sống toàn bộ của phác đồ. Chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu thêm để có thể đưa ra những kết luận đầy đủ hơn trong thời gian tới. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Đỗ Trung Phấn, Trần Kiều My, Nguyễn văn Trường (2008). Lơxêmi cấp tiền tuỷ bào: chất lượng sống sau lui bệnh hoàn toàn bởi ATRA và Arsenic Trioside. Y học Việt Nam; 344(2):490-6. 2. Fenaux PCC, Chevret S, et al (1999). A randomized comparison of trans- retinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood; 94(15):1192-200. 3. Sanz MA, Gonzalez M, et al (2004). Risk- adapted treament of acute promyelocytic leukemia with all- trans- retinoic acid and anthracyline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood; 103 (4): 1237-43. 4. Sanz MA, Rayon C, et al (1999). A modified AIDA protocol with anthracyline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and toxicity in newly diagnosed PML/RAR- alpha- positive acute promyelocytic leukemia. Blood; 94:3015-21. 5. Tallman MS et al (2002). Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood; 99(3):759-67. 6. Tallman MS et al (2005). Acute promyelocytic leukemia- associated coagulopathy. London, United Kingdom Leuk Res; 29:347-51. 7. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, Appelbaum FR, Feusner JH, Ogden A, Shepherd L, Rowe JM, François C, Larson RS, Wiernik PH. (2000). Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome. Blood; 95:90-5. 8. Tallman MS, et al. (1997). All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Eng J Med; 15(337):1021-8.