Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng vắcxin viêm gan b ở trẻ có mẹ mang HBSAG

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 571 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM PHÒNG VẮCXIN   VIÊM GAN B Ở TRẺ CÓ MẸ MANG HBSAG  Phí Đức Long*, Nguyễn Thị Vinh Hà**, Nguyễn Văn Bàng***  TÓM TẮT  Mục tiêu: Đánh giá khả năng đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng vắcxin viêm gan B theo lịch 0 – 1 – 2 ‐ 11  tháng ở trẻ có mẹ mang kháng nguyên HBsAg và bước đầu tìm hiểu mối liên quan mức độ đáp ứng miễn dịch  của trẻ với một số dấu ấn virút viêm gan B.  Đối tượng, phương pháp: Nghiên cứu tiến hành trên 246 bà mẹ mang kháng nguyên HbsAg (+) sinh con  tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện E, nhà hộ sinh quận Hai Bà Trưng Hà Nội và tại  bệnh viện Phụ sản Thái Bình từ 12‐2006 đến 12‐2009. Máu mẹ và máu cuống rốn con được xét nghiệm các dấu  ấn  của virút viêm gan B. Trẻ  được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm: 107  trẻ  sơ  sinh  được  tiêm mũi vắcxin  Engerix B mũi đầu tiên trước 12 giờ, 139 trẻ sơ sinh được tiêm mũi vắcxin đầu tiên cho trẻ sau 12 giờ nhưng  trước 24giờ. Các mũi vắcxin còn lại được tiêm lúc 1‐2‐11 tháng với liều 10μg/0,5ml. Đánh giá hiệu quả tiêm  phòng bằng cách xác định hiệu giá kháng thể (anti HBs) và các maker viêm gan B khi trẻ 12 tháng tuổi.  Kết quả nghiên cứu: 6,9% trẻ vẫn có HBsAg(+) lúc 12 tháng tuổi, 5,7% trẻ đáp có ứng miễn dịch dưới  ngưỡng bảo vệ (<10 IU/L), 87,4 % có đáp ứng miễn dịch bảo vệ. Khi được tiêm chủng mũi đầu trong vòng 24  giờ sau sinh, không có sự khác biệt về hiệu quả tiêm phòng vắcxin viêm gan B mũi đầu trước và sau 12 giờ.  Nguy cơ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi ở trẻ con các bà mẹ HbeAg (+) cao gấp 12 lần con các bà mẹ HbeAg (‐).  Nguy cơ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi ở trẻ HbsAg (+) trong máu cuống rốn cao gấp 14,5 lần nhóm trẻ HbsAg  (‐) trong máu cuống rốn. Nguy cơ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi ở nhóm trẻ có HbeAg (+) trong máu cuống rốn  gấp 7,9 lần so với nhóm trẻ HbeAg (‐) trong máu cuống rốn.  Kết luận: Tỷ lệ HbsAg (+) sau tiêm phòng là 6,9%, tỷ lệ trẻ có miễn dịch bảo vệ sau tiêm phòng là 87,4%.  Không có sự khác biệt về sự đáp ứng miễn dịch ở trẻ được tiêm vắcxin trước 12 giờ và từ 12 ‐ 24 giờ đầu. Các  yếu  tố  liên quan đến nhiễm HBV sau  tiêm phòng  là sự có mặt của HBeAg  trong máu mẹ và sự có mặt của  HBsAg, HBeAg trong máu cuống rốn  Từ khóa: Viêm gan virút B, lây truyền, vắcxin viêm gan B, đáp ứng miễn dịch.  ABSTRACT  IMMUNOLOGICAL RESPONSE TO HEPATITIS B IMMUNISATION IN CHILDREN BORN TO  MOTHERS WITH HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN  Phi Duc Long, Nguyen Thi Vinh Ha, Nguyen Van Bang  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 571 ‐ 577  Objects: To evaluate the immunological response to hepatitis B immunization with 0 – 1 – 2 ‐ 11 month  schedule in children born from mothers positive hepatitis B surface antigen and analyses the relationship between  the immunological response to hepatitis B immunization and HBV markers.  Methods: The study was carried out on 246 mothers who were HBsAg Subjects positive with their children  * Bộ môn Nhi Đại học Y Thái Bình   ** Bộ môn Miễn dịch Sinh lý bệnh Đại học Y Hà Nội  ** Bộ môn Nhi Đại học Y Hà Nội  Tác giả liên lạc: ThS BS Phí Đức Long   ĐT: 0912617274   Email: longp1974@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 572 delivered at Obstetrics and Gynecology hospital, hospital E, Bach Mai hospital, Hai Ba Trung maternity in Ha  Noi  and  at Obstetrics  and Gynecology  hospital  in Thai Binh  from  12‐2006  to  12‐2009. HBV markers were  documented in maternal bloods and cord bloods were tested goof HBV markers. All newborns received the first  dose of single‐antigen hepatitis B vaccine (Engerix‐B 10μg/0,5ml) within 24 hours of birth and completed the  hepatitis B  vaccination with  according  to  the  0‐1‐2‐11 month  schedule. They were  randomly  divided  into  2  groups: 139 newborns  receiving  the  first dose of vaccine within 12 hours  and 107  receiving  the  first dose  of  vaccine between 12 and 24 hours. Immunological response of children to vaccine was evaluated at 12 month of  age by measurement of anti‐HBs titer and detection of HBV markers.  Results: At 12 month of age, HBsAg was detected  in 17/246 (6.9%), 5.7% of  infants had  level of serum  anti‐HBs titers lower than 10 IU/L. The protective level of serum anti‐HBs antibodies considered (>10 IU/L) was  detected  in  215/246  (87.4%). There was no  significant  difference  of HBsAg  positivity  between  children who  received the first dose of vaccine within 12 hours and those who received it between 12 and 24 hours. Risk for  hepatitis B infection at 12 month of age among infants whose mother was HBeAg positive is 12 times higher than  those whose mother was HBeAg negative. Risk for hepatitis B infection at 12 month of age among infants with  HBsAg positivity in cord blood sample is 14,5 times higher than those whose cord blood HBsAg was negative.  Risk for hepatitis B infection at 12 month of age among infants with HBeAg positivity in cord blood is 7.9 times  higher than those with HBeAg negativity in cord blood.  Conclusion: The rate of HBsAg positivity  in vaccinated children at 12 months was 6.9% with 87,4% of  infants having protective levels of anti‐HBs antibodies. Factors associated with hepatitis B infection in infants at  12 months were mother with HBeAg positivity, HBsAg and HBeAg positivity in cord blood.  Keywords: hepatitis B virus, transmission, HBV vaccine, immunological response to vaccination  ĐẶT VẤN ĐỀ  Viêm  gan  B  do  virút  (Hepatitis  B  virus  –  HBV) là một bệnh có tính lây truyền cao và đang  là bệnh phổ biến  trên  toàn  cầu. Hiện nay  trên  toàn  thế  giới  có  khoảng  hơn  350  triệu  người  mang HBV mạn tính. Đa số các trường hợp này  là do  lây  truyền  từ các bà mẹ mang HBV mạn  tính sang con, có thể trong tử cung hoặc do tiếp  xúc với dịch, máu lúc sinh. Mỗi năm có khoảng  2  triệu  người  tử  vong  do  hậu  quả  của  nhiễm  HBV. Châu Á và Tây Thái Bình Dương là vùng  lưu hành cao của bệnh, chiếm khoảng 70‐75% số  nhiễm siêu vi B mạn tính trên toàn thế giới. Việt  Nam nằm trong vùng dịch tễ của bệnh, tỷ lệ mắc  từ  15‐20%  dân  số,  ước  tính  khoảng  6‐10  triệu  người nhiễm HBV. Tiêm phòng phổ cập cho trẻ  em  là  chiến  lược kiểm  soát  căn bản  tình  trạng  nhiễm HBV trên toàn thế giới. Năm 1991 các tổ  chức  cố  vấn  toàn  cầu  về  chương  trình  tiêm  chủng  mở  rộng  của  Tổ  chức  Y  tế  Thế  giới  (WHO) đã kêu gọi các nước có tỷ lệ nhiễm HBV  trên 8% nên đưa vắc xin ngừa viêm gan B vào  chương  trình  tiêm chủng cho  tất cả  trẻ sơ sinh.  Đến năm 1996 đã có hơn 100 nước đã đưa chủng  ngừa viêm gan B vào chương  trình  tiêm chủng  mở rộng của quốc gia. Ở Việt Nam chủng ngừa  viêm  gan  B  được  đưa  vào  chương  trình  tiêm  chủng mở rộng từ năm 1997. Tiêm phòng vắcxin  viêm gan B,  sử dụng huyết  thanh kháng viêm  gan B (HBIg) hoặc phối hợp tiêm phòng vắcxin  và HBIg  là  các  biện  pháp  hiệu  quả  trong  việc  phòng tránh  lây truyền viêm gan B từ mẹ sang  con.  Ở Việt Nam  đã  có một  số nghiên  cứu về  đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng vắcxin viêm  gan  B  ở  trẻ  em(4,2,8,6).  Tuy  vậy  chưa  có  nhiều  nghiên cứu tập trung vào đối tượng con của các  bà mẹ mang kháng nguyên HBsAg. Thực tế đòi  hỏi  có những  chứng  cớ khoa học  để nâng  cao  hiệu  quả  phòng  bệnh  viêm  gan  B  ở  nước  ta.  Chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Đánh giá  đáp ứng miễn dịch sau tiêm phòng vắcxin viêm gan B  ở  trẻ  có mẹ mang  kháng nguyên HBsAg”  với  các  mục tiêu: (1) Đánh giá khả năng đáp ứng miễn dịch  sau tiêm phòng vắcxin viêm gan B theo lịch 0 – 1 – 2  – 11 tháng ở trẻ có mẹ mang kháng nguyên HBsAg  và (2) Bước đầu tìm hiểu mối liên quan mức độ đáp  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 573 ứng miễn dịch của trẻ với một số dấu ấn virút viêm  gan B ở mẹ.  ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu   Gồm  246  sản phụ  có HBsAg(+)  trước  sinh,  thường trú tại thành phố Hà Nội và thành phố  Thái Bình đến sinh con tại bệnh viện Phụ sản Hà  Nội, bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện E, Nhà hộ  sinh quận Hai Bà Trưng Hà Nội và bệnh viện  Phụ sản Thái Bình từ 12‐2006 đến 12‐2009 và con  của các sản phụ này. Sản phụ có bệnh gan mật,  không xét nghiệm HBsAg  trước sinh và những  trẻ  sơ  sinh  <2500g,  đẻ  ngạt  hoặc  có  tình  trạng  tuần hoàn hô hấp sau đẻ không ổn định, không  tiêm  phòng  đầy  đủ  4 mũi  vắcxin  viêm  gan  B  theo  lịch  tiêm  0  –  1  –  2  –  11  tháng, không  lấy  máu sau  tiêm phòng vào  lúc 12  tháng đã được  loại khỏi nghiên cứu này.  Tất cả thai phụ và con họ đều được thu thập  thông tin theo một mẫu bệnh án thống nhất. Các  sản phụ có HBsAg(+) trước chuyển dạ được lấy  3ml máu, tách huyết thanh, lưu giữ huyết thanh  ở nhiệt độ ‐ 200 C. Trẻ sau sinh được phân ngẫu  nhiên  thành hai nhóm: nhóm  tiêm mũi vắcxin  Engerix‐B đầu  tiên  trước 12 giờ gồm 139  trẻ và  nhóm  tiêm sau 12 giờ nhưng  trước 24 giờ gồm  106  trẻ.  Tiếp  tục  tiêm  phòng  vắcxin  Engerix‐B  cho  trẻ vào  lúc 1, 2, 11  tháng với  liều 10μg/0,5  ml.  Sau  4  tuần  tiêm mũi  4  (lúc  12  tháng),  lấy  máu trẻ định lượng kháng thể (anti‐HBs) và xác  định  các  dấu  ấn  của  virút  viêm  gan  B  như  HBsAg, HBeAg, anti‐HBe, anti ‐ HBc tại Bộ môn  Miễn  dịch‐Sinh  lý  bệnh,  trường  đại  học Y Hà  Nội.  Xác  định  các  dấu  ấn  viêm  gan  virut  B  (HBsAg, HBeAg,  anti HBe)  từ máu  cuống  rốn  con, máu mẹ và kháng  thể anti‐HBs  ở  con  sau  tiêm bằng kỹ  thuật ELISA.  Số  liệu  được  xử  lý  bằng các thuật toán y sinh học: sự khác biệt về tỷ  lệ  được  so  sánh  bằng  thuật  toán  khi  bình  phương; mối  liên  quan  giữa mức  độ  đáp  ứng  miễn dịch ở con và các dấu ấn HBV ở mẹ được  phân tích bằng thuật toán hồi qui logistic.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Bảng 1. Kết quả tiêm phòng và nồng độ kháng thể  anti‐HBs lúc 12 tháng tuổi  Trẻ HBsAg (+) lúc 12 tháng Trẻ HBsAg (-) lúc 12 tháng NĐKT< 10 IU/L 10≤ NĐKT ≤ 100 IU/ L NĐKT > 100 IU/L Tổng n % n % n % n % n % 17 6,9 14 5,7 122 49,6 93 37,8 246 100 Sau  tiêm phòng 6,9%  trẻ vẫn có HbsAg  (+),  5,7% trẻ không có đáp ứng miễn dịch bảo vệ dù  HbsAg  (‐). Tỷ  lệ  trẻ  tiêm  chủng  thất bại  trong  nghiên cứu này [bao gồm số trẻ có HBsAg(+) và  trẻ  có  HBsAg(‐)  nhưng  nồng  độ  kháng  thể  <10UI/L]  là  12,6%.  Tỷ  lệ  trẻ  tiêm  chủng  thành  công là 87,4%.  Bảng 2. Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HBV  lúc 12 tháng và sự hiện diện của HBeAg trong máu  mẹ  HBsAg con 12 tháng HBeAg mẹ HBsAg(+) HBsAg(-) OR (95% CI) p n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % HBeAg(+) 14 17,9 64 82,1 12,0 3,3-43,2 <0,001HBeAg(-) 3 1,8 165 98,2 Tổng số 17 6,9 229 93,1 Tỷ lệ HbsAg (+) lúc 12 tháng tuổi ở nhóm có  HbeAg (+) trong máu mẹ là 17,9% cao hơn rõ rệt  so với nhóm mẹ có HbeAg (‐) là 1,8% (p<0,001).  Nguy cơ nhiễm HBV  lúc 12  tháng  tuổi ở  trẻ có  HbeAg  (+)  trong máu mẹ gấp  12  lần nhóm  có  mẹ HbeAg (‐).   Bảng 3. Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HBV ở  con lúc 12 tháng và sự hiện diện của HBsAg trong  máu cuống rốn.  HBsAg con 12 tháng HBsAg rốn HbsAg (+) HbsAg (-) OR p n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % (95% CI) HbsAg (+) 16 11,8 120 88,2 14,5 HbsAg (-) 1 0,9 109 99,1 <0,01 Tổng số 17 6,9 229 93,1 1,9-111,4 Tỷ lệ HbsAg (+) lúc 12 tháng tuổi ở nhóm có  HbsAg  (+)  trong máu  cuống  rốn  là  11,8%  cao  hơn  rõ  rệt  so  với  nhóm HbsAg  (‐)  trong máu  cuống rốn là 0,9% (p<0,01). Nguy cơ nhiễm HBV  lúc 12 tháng tuổi ở trẻ có HbsAg (+) trong máu  cuống  rốn gấp  14,5  lần nhóm HbsAg  (‐)  trong  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 574 máu cuống rốn.  Bảng 4, Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HBV ở  con lúc 12 tháng và sự hiện diện của HBeAg trong  máu cuống rốn.  HBsAg con 12 tháng HBeAg rốn HbsAg (+) HbsAg (-) OR p n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % (95% CI) HbeAg (+) 8 25,8 23 74,2 7,9 HbeAg (-) 9 4,2 204 95,8 < 0,001 Tổng số 17 7,0 227 93,0 2,8- 22,4 Tỷ lệ HbsAg (+) lúc 12 tháng tuổi ở nhóm có  HbeAg  (+)  trong máu  cuống  rốn  là  25,8%  cao  hơn  rõ  rệt  so  với  nhóm HbeAg  (‐)  trong máu  cuống  rốn  là  4,2%  (p<0,001).  Nguy  cơ  nhiễm  HBV  lúc  12  tháng  tuổi gấp  7,9  lần  ở nhóm  có  HbeAg  (+)  trong máu  cuống  rốn  so  với  nhóm  HbeAg (‐) trong máu cuống rốn.  Bảng 5. So sánh tỷ lệ nhiễm HBV lúc 12 tháng ở 2  nhóm tiêm phòng mũi 1 trước và sau 12 giờ  HBsAg con lúc 12 tháng Thời điểm tiêm VGB1 HbsAg (+) HbsAg (-) OR (95% CI) p n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % ≥ 12h 7 6,5 100 93,5 0,85 0,23-3,77 >0,05 < 12h 10 7,2 129 92,8 Tổng số 17 6,9 229 93,1 Tỷ lệ nhiễm HBV lúc 12 tháng ở nhóm tiêm  phòng sớm là 7,2% nhóm tiêm muộn là 6,5%, sự  khác biệt không có ý nghĩa thống kê.  Nồng độ kháng thể  trung bình ở nhóm 107  trẻ  được  tiêm  vắcxin mũi  đầu  trước  12  giờ  là  92,20 ± 64,43 IU/L và ở nhóm 139 trẻ tiêm chủng  muộn sau 12 giờ (nhưng trước 24 giờ) là 80,50 ±  57,44  IU/L,  không  có  sự  khác  biệt  có  ý  nghĩa  thống kê (p>0,05).  BÀN LUẬN  Sau khi  tiêm phòng 17  trẻ (6,9%) có HbsAg  (+), tỷ lệ này thấp hơn nghiên cứu của Đ.T.Đạt tỷ  lệ  trẻ  có HbsAg  (+)  sau  tiêm  phòng  là  là  18%  (11/61), tỷ lệ trẻ có HbsAg (‐) sau tiêm phòng là  82%(4). Nguyên nhân có thể do trong nghiên cứu  của chúng  tôi  trẻ được  tiêm phòng mũi vắcxin  sơ sinh sớm, lịch tiêm 4 mũi và vắcxin VGB tốt  hơn  (Engerix B).Nghiên  cứu  của N.T.H. Thu  ở  31 trẻ có mẹ mang HbsAg (+), sau tiêm phòng tỷ  lệ  trẻ  có HbsAg  (+)  là 15,6%  (5/31),  tỷ  lệ  trẻ  có  kháng thể dưới 10UI/L là 43,7% (14/31), tỷ lệ trẻ  có kháng thể bảo vệ là 56,2% (18/31trẻ), tỷ lệ có  kháng thể từ 10‐100 là 26% (8/31), tỷ lệ có kháng  thể từ 101‐500 là 26% (8/31), trên 500UI/L là 6%  (2/31)(6). Trong nghiên cứu này 31 bệnh nhân sau  khi  sinh  tại Bệnh viện Y dược Huế  được  tiêm  chủng  theo  lịch  tiêm  của  xã phường không  có  can thiệp gì khác do vậy mũi VGB1 có thể không  được thực hiện trong vòng 24 giờ đầu sau sinh  do vậy tỷ  lệ HbsAg (+) sau tiêm phòng rất cao.  Kết quả định lượng kháng thể được tiến hành 30  ngày sau mũi tiêm thứ hai do vậy hệ thống miễn  dịch  trẻ  chưa  có  đủ  thời  gian  sinh  kháng  thể  anti‐HBs do vậy tỷ lệ trẻ có kháng thể <10 UI/L  cũng  rất  cao  tới  43,7%.  Trong  nghiên  cứu  của  chúng tôi việc mũi VGB1 được tiêm phòng trong  vòng 24 giờ đầu và lịch tiêm 4 mũi vắcxin có thể  là nguyên nhân làm hạn chế tỷ lệ trẻ nhiễm HBV  sau  tiêm phòng và kích  thích  tạo kháng  thể  tốt  hơn.   Trong  những  nghiên  cứu  trên  trẻ  có  mẹ  mang  HBsAg  được  tiêm  HBIg  phối  hợp  với  vắcxin VGB lúc sinh, tỷ  lệ trẻ có HbsAg (+) sau  tiêm  phòng  thấp  hơn  nghiên  cứu  của  chúng  tôi.Trong nghiên cứu của C.T.T. Hà trên 135 trẻ  có mẹ mang HbsAg (+) được tiêm phòng vắcxin  VGB1 và HBIg ngay  trong 24 giờ đầu sau sinh  sau  đó  tiếp  tục  được  tiêm  đủ  lịch vắcxin VGB  kiểm tra lại lúc 12 ‐ 18 tháng chỉ có 1 trẻ HBAg  (+), 81,5 % có đáp ứng miễn dịch bảo vệ, 17,8%  không  có  đáp  ứng  miễn  dịch  bảo  vệ  nhưng  HbsAg (‐)(2).Nghiên cứu của Boot trên 1743 trẻ có  mẹ mang HbsAg  (+)  được  tiêm  phòng  vắcxin  VGB phối hợp vói HBIg thì tỷ lệ HbsAg (+) sau  tiêm  phòng  chỉ  có  0,7%  (12  trẻ)(1). Nghiên  cứu  của  T.T.Lợi  không  có  trẻ  nào  nhiễm HBV  sau  tiêm phòng (0/78)(8). Trong nghiên cứu của Zho  H trên 621 trẻ có mẹ HbsAg (+), sau tiêm phòng  HBIg và vắcxin VGB, HbsAg  (+)  ở 2,9%  số  trẻ,  1,4% không có kháng thể, 4,0% có kháng thể từ  10‐99 UI/L, 31,0% có kháng  thể  từ 100‐999UI/L,  621  trẻ  có  kháng  thể  1000UI/L. Những  yếu  tố  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 575 như giới tính của trẻ, trọng lượng khi sinh, tỷ lệ  HBeAg(+)  ở mẹ, HBV‐DNA(+)  ở mẹ  không  có  ảnh hưởng  tới  định  lượng kháng  thể  sau  tiêm  phòng. Tỷ lệ tiêm chủng thất bại là 0% và 5,2% ở  trẻ có mẹ HbeAg (‐) và HbeAg (+). Trẻ có HBV  DNA  (+) ở mẹ có  tỷ  lệ  thất bại sau  tiêm chủng  cao hơn  trẻ  có mẹ HBV DNA  (‐)(9). Theo quan  điểm  của WHO  thì  đối  với  các  bà mẹ mang  HbsAg (+) việc tiêm phòng cho con bằng vắcxin  VGB đơn thuần cũng có hiệu quả tương đương  với tiêm phối hợp HBIg và vắcxin VGB. Tuy vậy  trong một nhiên cứu phân tích hệ thống của Lee  cho thấy việc phối hợp HBIg và vắcxin VGB làm  giảm nguy cơ nhiễm HBV gần một nửa so với  tiêm  vắcxin  đơn  độc  (OR=  0,52,  95% CI=  0,44‐ 0,63).  Trong  nghiên  cứu  của  Yang  thì  việc  sử  dụng HBIg phối hợp với vắcxin VGB không có  hiệu quả rõ rệt trên nhóm trẻ có mẹ HbeAg (‐) so  với dùng vắcxin  đơn  thuần. Trong nghiên  cứu  của Mille A thì trên trẻ có mẹ HbeAg (‐)/ HbsAg  (+)  thì  chỉ  cần  tiêm vắcxin VGB  liều  thấp  theo  lịch 0 – 1 ‐ 2 tạo hiệu quả bảo vệ lên đến 100%(5).  Tỷ lệ HbsAg (+) lúc 12 tháng tuổi ở nhóm mẹ  có  HBeAg(+)  là  17,9%  cao  hơn  rõ  rệt  so  với  nhóm mẹ có HbsAg (‐)  là 1,8% (p<0,001). Nguy  cơ  nhiễm HBV  lúc  12  tháng  tuổi  ở  trẻ  có mẹ  mang HBeAg(+) gấp 12 lần nhóm có mẹ HbeAg  (‐). Những bà mẹ có HbeAg (+) thường có tổng  lượng  virút  cao  do  virút  đang  nhân  lên. Một  trong  yếu  tố  liên  quan  đến  thất  bại  sau  tiêm  phòng ở trẻ có mẹ mang HbsAg (+) thường thấy  trong  các  nghiên  cứu  là  sự  có mặt  của  kháng  nguyên  HBeAg.  Những  bà  mẹ  có  HBeAg(+)  thường  có  tổng  lượng virút  cao do  virút  đang  nhân  lên. Trong nghiên cứu đánh giá hiệu quả  gây  đáp  ứng miễn  dịch  của  vắcxin VGB H‐B‐ VAX đơn độc trên 2000 trẻ em của Mille A theo  lịch tiêm 0 – 1 ‐ 2 tháng tuổi, toàn bộ mũi tiêm sơ  sinh  đều  tiêm  với  liều  5μg. Với  các mũi  tiêm  VGB2 và VGB3 vào tháng thứ 1 và 2, trẻ sinh ra  từ các bà mẹ có HBsAg(‐) (nhóm 1: 1798 trẻ) tiêm  liều 2,5 μg, trong khi trẻ sinh ra từ các bà mẹ có  HbsAg  (+) nhưng HbeAg  (‐)  (nhóm  2:  125  trẻ)  tiêm  liều  2,5  μg  và  nhóm  con  các  bà  mẹ  có  HbsAg (+)/HbeAg (‐) (nhóm 3:88 trẻ) tiêm liều 5  μg. Không có trẻ nào trong nhóm 1 và 2 nhiễm  virút  VGB.  Trong  nhóm  3  có  12/82  trẻ  nhiễm  virút  VGB  (hiệu  lực  ước  đoán  84%)(5).  Trong  nghiên  cứu  của Zou H  tất  cả  trẻ  có HbsAg  (+)  sau  tiêm  phòng  đều  có mẹ mang HBeAg(+)(9).  Trong nghiên cứu của Singh AE tỷ lệ HbsAg (+)  sau tiêm phòng cũng cao hơn rõ rệt ở nhóm có  mẹ HbeAg (+) và có tải lượng virút cao(7).  HBsAg trong máu rốn  Tỷ  lệ  trẻ  có  HBsAg(+)  sau  tiêm  phòng  ở  nhóm  trẻ có HBsAg(+)  trong máu cuống rốn  là  11,8 %  cao hơn  ở nhóm  trẻ  có HBsAg(‐)  trong  máu  cuống  rốn  là  0,9%.  Sự  khác  biệt  về  tỷ  lệ  HbsAg (+) sau tiêm phòng giữa hai nhóm là rất  lớn  với  OR=  14,5  (95%CI=1,9‐111,4),  p<0,01.  Nguy cơ nhiễm HBV  lúc 12  tháng  tuổi ở  trẻ có  HbsAg (+) trong máu cuống rốn cao gấp 14,5 lần  nhóm  trẻ  có HbsAg  (‐)  trong máu  cuống  rốn.  Trong nghiên cứu của Zou H về hiệu quả  tiêm  phòng  VGB  trên  869  cặp mẹ  HbsAg  (+)  /con  bằng  HBIg  và  vắcxin  VGB  cho  thấy  tỷ  lệ  HBsAg(+)  sau  tiêm  phòng  là  3,1%  (27/869).  Nguy cơ HBsAg(+) sau tiêm phòng ở nhóm  trẻ  có HBV‐DNA (+) trong máu cuống rốn gấp 39,67  lần nhóm HBV‐DNA  (‐)  trong máu  cuống  rốn.  Tỷ lệ HBsAg(+) sau tiêm phòng còn tương quan  thuận với tải  lượng virút của bà mẹ trước sinh.  Khi mức độ HBV‐DNA tăng lên từ <6, 6‐6, 99, 7‐  7, 99, ≥8 log10 copies /ml tương ứng với tỷ lệ thất  bại  sau  tiêm  phòng  tăng  dần  từ  là  0%,  3,2%  (3/95),  6,7%  (19/282),  và  7,6%  (5/56).  Tất  cả  những trẻ tiêm chủng thất bại đều sinh ra từ mẹ  có HbeAg  (+)  và  có HBV‐DNA  ở mẹ  ≥  6log10  copies /ml(10).  Tỷ  lệ  trẻ  có  HbsAg(+)  sau  tiêm  phòng  ở  nhóm  trẻ có HbeAg(+)  trong máu cuống rốn  là  25,8 %  cao hơn  ở nhóm  trẻ  có HBeAg(‐)  trong  máu  cuống  rốn  là  4,2%.  Sự  khác  biệt  về  tỷ  lệ  HbsAg(+)  là  rất  lớn  với  OR=  7,9  (95%CI=2,8‐  22,4), p<0,01. Nguy cơ nhiễm HBV lúc 12 tháng  tuổi ở trẻ có HbeAg(+) trong máu cuống rốn cao  gấp  7,9  lần  nhóm  trẻ  có HbeAg(‐)  trong máu  cuống rốn. Trong nghiên cứu của Zou H  tất cả  trẻ nhiễm HBV  sau  tiêm phòng  đều  sinh  ta  từ  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 576 mẹ có HbeAg (+)(9).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  tỷ  lệ  HbsAg (+) sau tiêm phòng ở nhóm tiêm phòng  sớm là 7,2%, ở nhóm tiêm phòng muộn là 6,5%.  Sự khác biệt giữa hai nhóm không  có ý nghĩa  thống  kê.  Hiện  nay mũi  vắcxin  VGB  sơ  sinh  trong  chương  trình  TCMR  ở  Việt  Nam  đang  được  tiêm  trong vòng 24 giờ đầu  theo khuyến  cáo của WHO. Tuy vậy theo CDC thì những trẻ  sinh ra từ các bà mẹ có HbsAg (+) cần được tiêm  phòng mũi vắcxin VGB sơ sinh càng sớm càng  tốt,  tốt  nhất  là  trong  vòng  12  giờ  đầu  để  tạo  kháng thể anti‐HBs sớm. Tuy vậy trong nghiên  cứu của chúng tôi chưa thấy sự khác biệt về tỷ lệ  HbsAg (+) giữa hai nhóm tiêm phòng sớm trước  12 h và tiêm phòng muộn sau 12h nhưng trước  24  h.  Trong một  nghiên  cứu  về  hiệu  quả  của  tiêm  phòng  vắccin  trong  chương  trình  TCMR  trên  trẻ  em  Trung  Quốc  từ  1992‐2005,  tỷ  lệ  HbsAg  (+)  sau  tiêm  phòng  ở  nhóm  tiêm mũi  vắcxin đầu tiên trong vòng 24 giờ đầu thấp hơn  rõ  rệt  so với nhóm  tiêm  sau  7 ngày. Như  vậy  việc sử dụng mũi vắcxin viêm gan sơ sinh sớm  trong vòng 24 giờ đầu  tạo hiệu quả bảo vệ cao  hơn  là  tiêm muộn  sau 1  tuần. Tuy vậy nghiên  cứu này cũng thất bại trong việc chứng minh sự  khác biệt về tỷ lệ HBsAg (+) sau tiêm phòng giữa  nhóm tiêm mũi vắcxin sơ sinh trong 24 giờ đầu  và  nhóm  tiêm  trong  vòng  1‐7  ngày(3).  Trung  Quốc là một nước có tỷ lệ lưu hành của HBV cao  với  tỷ  lệ phụ nữ  có  thai mang HBsAg  là  9,8%  năm 1992,  tỷ  lệ này có giảm nhưng vẫn ở mức  6,7% năm 2006 do vậy  số bà mẹ mang HBsAg  trong  nghiên  cứu  này  là  rất  lớn. Hầu  hết  các  trường hợp thất bại sau tiêm phòng vắcxin VGB  xảy ra  trên những đứa  trẻ có mẹ mang HbsAg  (+). Do vậy sự khác biệt về hiệu quả tiêm phòng  sớm và muộn  trong số  trẻ có mẹ mang HBsAg  trong  nghiên  cứu  này  cũng  chưa  được  chứng  minh  rõ  ở mốc  thời  điểm  24 giờ.Trong nghiên  cứu của Đ.T.Đạt cũng chưa thấy sự khác biệt về  tỷ  lệ trẻ có HbsAg(+) giữa hai nhóm được  tiêm  trước và sau mốc thời điểm 24 giờ hoặc 3 ngày,  nhưng  nguy  cơ  tương  đối  ở  các  nhóm  tiêm  phòng muộn sau các thời điểm này thường cao  hơn  so  vói  trẻ  được  tiêm  phòng  sớm(4).  Hiện  tượng không có sự khác biệt về hiệu lực bảo vệ  giữa nhóm tiêm sớm và muộn trong nghiên cứu  của chúng tôi có thể giải thích do một số nguyên  nhân  sau. Việc  sử  dụng  vắcxin VGB  đơn  độc  phòng tránh lây truyền từ mẹ sang con chủ yếu  phòng tránh được cho những trường hợp người  mẹ có  tổng  lượng virút  thấp,  lây  truyền xảy  ra  trong  hoặc  một  thời  gian  ngắn  sau  khi  sinh.  Những trường hợp mẹ có tổng lượng virút cao,  lây truyền xảy ra ngay trong tử cung thì các biện  pháp miễn dịch sau khi sinh không có hiệu quả  nhiều. Mặt khác thời gian ủ bệnh của virút VGB  dài 6  tháng hoặc  lâu hơn do vậy việc  sử dụng  vắcxin VGB sau 12 giờ nhưng  trước 24 giờ vẫn  có tác dụng bảo vệ cho những trẻ sinh ra từ các  bà mẹ có HbsAg (+) do hệ thống miễn dịch của  cơ  thể vẫn  có  đủ  thời gian  để  sinh kháng  thể.  Cần phải có những nghiên cứu với cỡ mẫu  lớn  hơn để tìm hiểu về vấn đề này nhằm nâng cao  hiệu quả tiêm phòng ở nhóm trẻ có nguy cơ cao  sinh ra từ các bà mẹ có HbsAg (+).  KẾT LUẬN  Qua nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy:   ‐ Dù  được  tiêm  đầy  đủ  4 mũi vắcxin VGB  theo  lịch,  có  6,9%  trẻ HbsAg  (+)  lúc  12  tháng  tuổi,  5,7%  trẻ  đáp  có  ứng  miễn  dịch  dưới  ngưỡng  bảo  vệ  (<10  IU/L),  49,6%  có  đáp  ứng  miễn dịch yếu với kháng thể 10 ‐ 100 IU/L, chỉ có  37,8% có đáp ứng miễn dịch  tốt với kháng  thể  >100 UI/L.  ‐ Khi được tiêm chủng mũi đầu trong vòng  24 giờ sau  sinh, không có sự khác biệt về hiệu  quả  tiêm  phòng  vắcxin  viêm  gan  B mũi  đầu  trước và sau 12 giờ.  ‐ Nguy cơ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi ở trẻ  có HBeAg(+) trong máu mẹ gấp 12 lần nhóm có  mẹ HbeAg (‐).  ‐ Nguy cơ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi ở trẻ  có HBsAg(+) trong máu cuống rốn cao gấp 14,5  lần nhóm trẻ có HBsAg(‐) trong máu cuống rốn.  ‐ Nguy  cơ  nhiễm HBV  lúc  12  tháng  tuổi  gấp  7,9  lần  ở nhóm  có HbeAg  (+)  trong máu  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 577 cuống  rốn  so với nhóm HbeAg  (‐)  trong máu  cuống rốn.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Boot  HJ,  Hahne  S,  Cremer  J  et  al  (2010),  Persistent  and  transient hepatitis B virus (HBV) infections in children born to  HBV‐ infected mothers despite active and passive vaccination;  Journal of Viral Hepatitis; 17,872‐78.  2. Chu Thị Thu Hà, Đinh Phương Hòa (2008), Hiệu quả của biện  pháp phối hợp can  thiệp  tiêm phòng Globulin miễn dịch và  vắcxin viêm gan B cho trẻ trong vòng 24 giờ đầu sau khi sinh  tại Hà Nội, Tạp chí Y học dự phòng, 4(96), 24‐27.  3. Cui  F,  Li  L, Hadler  SC  et  al  (2010),  Factors  associated with  effectiveness of  the  first dose of hepatitis B vaccine  in China:  1992‐2005, Vaccine; 28, 5973‐78.  4. Đỗ Tuấn Đạt (2004), Đánh giá hiệu quả triển khai tiêm phòng  vắcxin viêm gan B do Viện Vệ sinh dịch tễ trung ương sản xuất  dùng trong chương trình tiêm chủng mở rộng, Luận án tiến sỹ  Y học, Viện Vệ Sinh Dịch tễ Trung ương, Hà Nội. Tr: 73.  5. Milne A, West DJ, Chinh DV, Moyes CD, Poerschke G (2002),  Field  evaluation  of  the  efficacy  and  immunogenicity  of  recombinant  hepatitis  B  vaccine without HBIG  in  newborn  Vietnamese infants, J.Med.Virol.,67(3),327‐333.  6. Nguyễn Thị Hoài Thu, Trần Thị Minh Diễm  (2010), Nghiên  cứu sự  lây truyền virút viêm gan B giữa mẹ và con  tại bệnh  viện trường Đại học Y dược Huế, Nghiên cứu Y học, Suppl, Vol  68, 3, 198‐03.  7. Singh AE,  Plitt  SS, Osiowy C  et  al  (2011),  Factos  associated  with  vaccine  failure  and  vertical  transmission  of  hepatitis  B  among  a  cohort  of Canadian mothers  and  infants,  Journal of  Viral hepatitis, Vol:18(7), 468‐73.  8. Trần Thị Lợi, Lê Thị Hoàng Uyên (2008), Đáp ứng miễn dịch  đối với chủng ngừa viêm gan siêu vi B ở  trẻ nhũ nhi có mẹ  mang HBsAg dương tính, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Vol 12,  sup 1, 148‐151.  9. Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H (2011), Protective effective  of  hepatitis  B  vaccine  combined  with  two‐dose  hepatitis  B  immunoglobuline on infants born to HBsAg‐positive mothers,  PloS One: 6 (10):e26748.  10. Zou  H,  Chen  Y,  Duan  Z,  Zhang  H  (2011),Virologic  factor  associated with  failure  to passive‐active  immunoprophylaxis  in  infants born  to HBsAg‐poisitive mothers,  Journal of Viral  Hepatitis [Pub‐ Med].