Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Salbutamol liều cao trong điều trị dọa sanh non

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản Số 1 * 2008 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 1 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ ĐỘ AN TOÀN CỦA SALBUTAMOL LIỀU CAO TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SANH NON Huỳnh Nguyễn Khánh Trang* TÓM TẮT Mục tiêu: Sanh non hiện vẫn là một nguyên nhân gây tử vong con cao, kéo dài thai kỳ khi tuổi thai dưới 34 tuần giúp giảm tỉ lệ tử vong con. Phương pháp: nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng không đối chứng 174 trường hợp đơn thai sống, tuổi thai từ 30 -34tuần, không dị tật, được chẩn đoán dọa sanh non lúc vào trong thời gian từ 01/12/2004 đến 01/05/2006 tại bệnh viện Hùng vương. Được điều trị giảm co với Salbutamol liều đầu 166 mcg truyền tĩnh mạch trong 5 phút và duy trì 4,1 mcg mỗi phút truyền tĩnh mạch liên tục. Kết quả: Cơn co tử cung bắt đầu giảm sau 5 phút và sau duy trì 1, 3, 6 giờ truyền tĩnh mạch với tỉ lệ cắt cơ co tử cung hơn 90%.Tác dụng phụ ngoài ảnh hưởng mạch nhanh và tim thai nhanh không nghiêm trọng, chưa ghi nhận bất thường khác. Kết luận: Salbutamol liều 166 mcg trong 5 phút tấn công và 4,1 mcg mỗi phút truyền tĩnh mạch ghi nhận hiệu quả cao, an toàn cho thai phụ và thai nhi trong điều trị dọa sanh non. SUMMARY SALBUTAMOL HIGH DOSE PREVENT PRETERM LABOR: EFECTVIENESS AND SAFELY Huynh Nguyen Khanh Trang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 12 – Supplement of No 1 - 2008: 217 – 220 Preterm labor is a major cause of fetal morbidity and mortality, prolong pregnancy period when gestation age under 34 weeks help to decrease fetal mortality. Methods: clinical trial study, conducted of 174 pregnancy women whose have preterm labor during 30 – 34 weeks, singleton pregnancies, without fetal anomalies in Hung Vuong hospital, HCMC from 01/12/2004 đến 01/05/2006. Salbutamol intravenous by perfusor used to stop uterine activity (bolus 166 mcg in 5 minute then maintain 4,1 mcg per minute). Result: Uterine activity decreased with Salbutamol intravenous after 5 minute and maintain 1, 3, 6 hours with 90%. Side effects: mother of pulse increase under 130 rate per minute and fetal heat rate increase under 160 rate per minute. Conclusion: Salbutamol use intravenous(bolus 166 mcg in 5 minute then maintain 4.1 mcg per minute) by perfusor was effective, safely to prevent preterm labor. ĐẶT VẤN ĐỀ Dọa sanh non là quá trình chuyển dạ xảy ra ở tuổi thai từ 20 đến < 37 tuần với ít nhất 1 cơn gò tử cung mỗi 10 phút trong 30 phút theo dõi liên tục. Đa số các trường hợp dọa sanh non là không tìm được nguyên nhân. Tuy nhiên hậu quả là tỷ lệ bệnh suất và tử suất càng cao khi trẻ càng non tháng(2,9). Về dịch tễ học, trên thế giới hiện nay mỗi năm ước khoảng 13 triệu trường hợp sanh < 37 tuần. Tỷ lệ tử vong cao ở tuổi thai < 34 tuần. Tỷ lệ bệnh nặng như suy hô hấp, xuất huyết não gia tăng tỷ lệ nghịch với tuổi thai. Terbutaline được dùng trong điều trị giảm gò từ hơn 20 năm qua. Trong thực tế lâm sàng việc kéo dài thai kỳ thêm từ 48 giờ trở lên cho thấy có ý nghĩa quan trọng với tỷ lệ sống còn của thai. Ước tính khả năng * Bộ môn Phụ Sản - ĐHYD Tp HCM Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản Số 1 * 2008 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 2 này tăng khoảng 3% mỗi ngày từ tuần 26 của thai kỳ(2,3,9). Theo nhiều quan điểm hiện nay, việc trì hoãn cuộc sanh ở trẻ non tháng vài ngày cũng giúp tăng khả năng sống còn ở thai, nhất là việc hỗ trợ giúp tăng độ trưởng thành phổi thai chủ động với betamethasone trước sanh hay surfactant sau sanh. Trong nhiều năm qua việc tìm các thuốc giảm gò như: ethanol, ức chế thụ thể beta, ức chế cạnh tranh kênh canxi bằng magne, ức chế tổng hợp progstaglandin, chẹn kênh calcium, chất đối kháng thu thể tiếp nhận Oxytocin(3,8). Trên thực tế lâm sàng, việc khống chế cơn gò tử cung có tỷ lệ thành công cao phụ thuộc khả năng cắt cơn gò nhanh và khả năng duy trì để cơn gò không tái phát. Song song đó tính an toàn của thuốc đối với mẹ và thai cũng cần được chú trọng như tính hiệu quả(7,8,9). Thuốc chọn lựa là Salbutamol, kích thích thụ thể 2 có ở cơ trơn phế quản, cơ tử cung, cơ trơn mạch máu. Đối với cơ tử cung làm giảm biên độ, tần suất cơn co tử cung (CCTC). Khi vào tĩnh mạch nồng độ thuốc sẽ đạt nồng độ đỉnh nhanh, ¾ lượng thuốc thải qua thận, đa phần ở dạng không biến đổi. Tác dụng phụ thường gặp: tăng nhịp xoang, nhức đầu, run tay; ít gặp: rối loạn tiêu hóa, chóng mặt, buồn nôn, nôn, vọp bẻ, tăng đường máu, hạ Kali máu(4,8). Mục tiêu nghiên cứu - Hiệu quả giảm co của Salbutamol liều cao bằng bơm điện: thời gian cắt cơn gò và khả năng duy trì, thời gian kéo dài thêm thai kỳ. - Xác định tỉ lệ tác dụng phụ trên thai phụ và thai nhi. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Thiết kế nghiên cứu là kiểu thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng. Mẫu chọn theo phương pháp chọn mẫu tuần tự, tất cả các thai phụ được chọn vào nghiên cứu là những trường hợp đơn thai sống, tuổi thai từ 30 - 34 tuần, không dị tật, được chẩn đoán dọa sanh non với cơn co tử cung lúc vào ≥ 4 cơn trong 30 phút, cường độ cơ co ≥ 30 mmHg (CTG đo ngoài), tiền sử và ECG không có nghi ngờ có bệnh mạch vành hay rối loạn dẫn truyền. Nhập viện tại khoa Cấp cứu bệnh viện Hùng vương trong thời gian từ 01/12/2004 đến 01/05/2006. Chúng tôi tiến hành thử nghiệm pilot trong 30 trường hợp, tỉ lệ thành công là 87%. Cỡ mẫu n = 2 1 2 α − Z (1-P)P / d 2 với độ tin cậy 95% nên 2 1 α−Z = 1,96. Chọn P = 87%. Độ chính xác là: 5% tức d = 0,05. Tính ra n tối thiểu là 174. Tiêu chuẩn điều trị có đáp ứng tốt Cơn co tử cung (CCTC) không còn trong ít nhất là 6 giờ và không có tác dụng phụ. Đáp ứng trung bình khi CCTC không còn trong ít nhất là 6 giờ và có tác dụng phụ và thất bại khi CCTC không giảm sau điều trị 6 giờ. Tiêu chuẩn loại trừ Có tiền căn hay có bệnh tim mạch, bệnh tiểu đường, hạ Kali máu, có nhiễm trùng, có ối rỉ hay vỡ, ra máu nghi nhau tiền đạo hay nhau bong non. Dùng bơm điện, pha 2 ống Salbutamol mỗi ống có 0,5mg vào 38 ml glucose 5%, truyền khởi đầu 80ml mỗi giờ trong 5 phút (# 33mcg mỗi phút), sau đó duy trì 10 ml mỗi giờ (#4,1 mcg mỗi phút). Sau khi CCTC hết, duy trì với Salbutamol viên tọa dược 1mg nhét hậu môn. Kết quả được xử lý với phần mềm thống kê SPSS 10.0 KẾT QUẢ Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu Đặc điểm DTH* N (%) Tuổi mẹ <18 18-39 ≥ 40 2 (1,15) 141 (81,03) 31 (17,82) Nơi ở thành phố ngoại thành 132 (75,86) 42 (24,14) Học vấn Mù chữ Tiểu học Trung học Đại học 5 (2,87) 36 (20,69)) 111 (63,79) 22 (12,65) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản Số 1 * 2008 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 3 Đặc điểm DTH* N (%) Nghề CNV* Buôn bán Nội trợ Khác 78 (44,83) 29 (16,67) 45 (25,86) 22 (12,64) Kinh tế Khó khăn Đủ ăn Dư 23(13,22) 99 (56,9) 52 (29,88) Số con 0 1-2 ≥ 3 104 (59,77) 57 (32,76) 13 (7,47) Tuổi thai (tuần) 30 - 31 31 -32 32 -33 33 -34 38 (21,84) 41(23,56) 48 (27,59) 47 (27,01) * Chú thích: CNV: Công nhân viên; DTH: dịch tễ học Töông quan giöõa CCTC vaø thôøi gian duøng Salbutamol 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 60 100 120 240 300 P huùt Tæ leä % côn co töû cung Biểu đồ 1. Tương quan giữa CCTC và thời gian dùng Salbutamol Nhận xét: sự tương quan giữa thời gian dùng thuốc và CCTC ghi nhận hiệu quả nhanh trong thời gian < 2 giờ, và sau đó tác động bình ổn và không có sự thay đổi nhiều. Bảng 2. Đáp ứng điều trị Mức độ N (%) Tốt 158 (90,8) Trung bình 12 (6,9) Thất bại 4 (2,3) Tổng 174 (100) Nhận xét: Tác động cách dùng salbutamol tốt chiếm đa số 90,8%, tỉ lệ thất bại ghi nhận thấp chỉ 2,3 %. Bảng 3. Thời gian cắt CCTC tương quan tuổi thai (trong nhóm đáp ứng tốt) Tuổi thai (tuần) N (%) Thời gian trung bình (phút) 30 - < 31 34(21,52) 98 ± 46 31- < 32 38( 108 ± 58 32 - < 33 43 106 ± 52 33 -34 42 100 ± 44 Tổng 158 102 ± 49 Nhận xét: Thời gian cắt cơn co tử cung trung bình không khác biệt nhiều trong mỗi tuần ở tuổi thai từ 30 -34 tuần. Bảng 4. Tác dụng phụ* Loại N= 12 (6,9%) Mạch mẹ > 120 lần/phút 12 Tim thai > 160 lần/phút 10 Nhức đầu 2 Run tay 1 Buồn nôn hay nôn 3 Chóng mặt 6 Vọp bẻ 0 * Ghi chú: có trường hợp có nhiều tác dụng phụ BÀN LUẬN Sanh non là một trong số các nguyên nhân gây tử vong con nhiều nhất, đặc biệt là các trẻ dưới 34 tuần tuổi thai, hàng năm Tổ chức y tế thế giới ước tính có khoảng 13 triệu trẻ sanh non trên toàn cầu, có đến hơn 2/3 tử vong. Tỉ lệ bệnh nặng khi tuổi thai thấp như suy hô hấp nặng, xuất huyết não tăng. Bên cạnh đó các nghiên cứu cũng cho thấy tỉ lệ sống chu sinh tăng dần theo tuổi thai, ước khoảng 3% cho mỗi ngày kéo dài thêm thời gian trong bụng mẹ(1, 5, 6). Chẩn đoán dọa sanh non dựa trên có CCTC và sự xóa mở cổ tử cung hiện nay tại Việt nam tỏ ra chậm trễ trong việc tiên lượng sớm dọa sanh non. Hiện nay tại nhiều nước chẩn đoán dọa sanh non với xét nghiện fibronectin máu (≥ 50 ng mỗi ml huyết thanh) kết hợp siêu âm đo chiều dài kênh cổ tử cung thường quy (≤ 25 mm) giúp cho việc chẩn đoán chính xác đến 90% và như vậy các can thiệp không can thiết sẽ giảm với mức tối thiểu(1,3,7). Salbutamol cũng như các thuốc tác động lên cả thụ thể alpha và beta nhưng có tác động đặc hiệu lên thụ thể beta 2, tuy nhiên trong một Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản Số 1 * 2008 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 4 chừng mực, nó tác động lên cả thụ thể beta 1 khi nồng độ thuốc cao trong huyết thanh. Khi truyền thuốc đường tĩnh mạch, nồng độ thuốc sẽ đạt mức cao trong huyết tương, giữ phẳng và ổn định. Trong nghiên cứu, liều tấn công là 33 mcg mỗi phút (# tổng liều 166 mcg trong 5 phút), liều này thấp hơn liều tấn công thường dùng trong ngoại xoay thai hay giảm gò trước mổ dọa vở tử cung 200 – 250 mcg (75). Sau liều tấn công khả năng giảm CCTC ghi nhận hơn 80% trong nghiên cứu. Liều duy trì sau đó 4,1mcg mỗi phút không cao so với liều nghiên cứu dược động học của thuốc là 10 mcg mỗi phút và tăng mỗi 10 phút. Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận hiệu quả cắt CCTC nhanh với hơn 90 % trong dưới 2 giờ. Đây là điểm đáng được sự quan tâm của nghiên cứu. Tại cơ tử cung salbutamol sẽ tác động lệ các thụ cảm bề mặt và họat hóa men Adenylate cyclase làm tăng AMPc, và sau đó ức chế sự phosphoryl hóa và làm giảm Calci tự do trong nội bào và kết quả là làm ức chế quá trình co cơ (1,5,6,7,8). Tác dụng phụ ghi nhận trong nghiên cứu là 6,9% tổng số, trong đó tác dụng tăng mạch mẹ và tăng nhịp tim thai chiếm tỉ lệ nhiều nhất. Các tác phụ phụ ít gặp như nhức đầu, run tay, buồn nôn, chóng mặt có với tỉ lệ rất thấp (bảng 4). Trên thực tế hiện nay, không có lọai thuốc giảm co tử cung nào được xem là ưu tiên hàng đầu. Khi dùng thuốc, việc chọn lựa sẽ tùy từng tình huống với thể trạng thai phụ, tuổi thai, tác dụng phụ của thuốc sẽ dùng(6,7,9). Trường hợp thất bại trong nghiên cứu ghi nhận 4 trường hợp, chiếm tỉ lệ 2,3% là do quá nhạy với Salbutamol, sau dùng thuốc 1 giờ nhịp xoang mẹ tăng nhanh hơn 130 lần mỗi phút, tuy nhiên các trường hợp này không có ảnh hưởng đến tuần hoàn nhau thai (qua đánh giá gián tiếp với monitor sản khoa) và sau đó có đáp ứng với Magnesi sulfate (6,7,8). Hạn chế của nghiên cứu do đây là một bệnh có nguy cơ cao cho sản phụ và thai nhi, đặc biệt là thai nhi nên chúng tôi chỉ có thể chọn lựa kiểu hình nghiên cứu không nhóm chứng dù biết rằng các kết quả thu được sẽ giảm giá trị nhiều. Bên cạnh đó kết quả nghiên cứu cũng có giới hạn với tuổi thai 30 – 34 tuần. Chúng tôi hy vọng có thể tiến hành với các tuổi thai nhỏ hơn, nhất là trong nhóm từ 28 đến dưới 30 tuần vì nay là nhóm có nguy cơ cao nhất về tử vong do suy hô hấp. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 174 trường hợp dọa sanh non với tuổi thai từ 30 – 34 tuần tại bệnh viện Hùng vương thành phố Hồ Chí Minh chúng tôi ghi nhận hiệu quả cao, an toàn cho thai phụ và thai nhi của Salbutamol liều 166 mcg trong 5 phút tấn công và 4,1 mcg mỗi phút truyền tĩnh mạch trong điều trị dọa sanh non. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Addis G.I (1981), “Long-term salbutamol infusion to prevent preterm labour”. Lancet,1, p. 42-3. 2. American College of Obstetricians and Gynecogist (2003) “Management of preterm labor” Obstet Gynecol, AGOC Practice Bulletin No.43, p 1039-40. 3. Barden TP (1985), “Premature labour in management of high risk pregnancy”. Medical book, p 535-44. 4. Bộ Y tế (2002), Dượv thư quốc gia Việt Nam. Xuất bản lần 1, nhà xuất bản Hà nội, trang 856-66. 5. Cotton DB (1981), “ The effects of terbutaline on acid base, serum electrolytes and glucose homesostasis during the management of preterm labour”, Am J Obstet Gynecol, 141 (6) p, 617-24. 6. Liggins GC (1973) “ Intravenous infusion of salbutamol in the management of premature labor”, J Obstet Gynaecol Br, 80, p 29-33. 7. Nguyễn Duy Tài, “Salbutamo ltrong điều trị dọa sanh non: kết quả sử dụng tại bệnh viện Hùng vương”. Hội nghị khao học lần 22 ĐHYD tpHCM, chuyên đề Ngọai Sản, 2005, trang 167-70. 8. Singh VK (1990), “ Effect of salbutamol on premature labour”, J Indian Med Ascoc., 88, p 253-54. 9. Women and Infant heath manager (2002), “Tocolytics for prevention of preterm labour”, Calgary Heath Region, (3), p 1-17. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản Số 1 * 2008 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 5 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 12 * Phụ bản Số 1 * 2008 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 6