Đánh giá kết quả điều trị dị dạng động tĩnh mạch bằng dao Gamma quay tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014  Nghiên cứu Y học Mạch Máu Não và Xạ Phẫu  423 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DỊ DẠNG ĐỘNG TĨNH MẠCH   BẰNG DAO GAMMA QUAY TẠI TRUNGTÂM Y HỌC HẠT NHÂN   VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI  Mai Trọng Khoa*, Kiều Đình Hùng*, Nguyễn Quang Hùng*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Đánh giá kết quả điều trị AVM bằng dao gamma quay (Rotating Gamma Knife, RGK) tại Trung  tâm Y học hạt nhân và Ung bướu ‐ Bệnh viện Bạch Mai.   Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: mô tả tiến cứu và theo dõi lâm sàng trên 201 người bệnh được  chẩn đoán xác định AVM có chỉ định xạ phẫu bằng RGK.   Kết quả nghiên cứu: Tuổi trung bình: 32,4 tuổi, tuổi thấp nhất là 8 tuổi, cao nhất là 72 tuổi. Nam chiếm  62,9%, nữ chiếm 37,1%. Triệu chứng hay gặp đau đầu 81,6%, động kinh 16%, các dấu hiệu khác chiếm tỷ lệ ít  hơn. Kích thước khối u trung bình 27,1 mm. Liều xạ phẫu trung bình 18 ± 2Gy.   Kết  luận: Triệu chứng cơ năng cải thiện dần theo thời gian. Kích thước khối u sau 12 tháng giảm còn là  19,6 mm, sau 24 còn 11,7mm và sau 36 tháng còn 8,9mm. Biến chứng gặp phải sau xạ phẫu: mất ngủ chiếm  17,9%, đau đầu sau xạ phẫu 7,7%. Các dấu hiệu này hết dần sau khi can thiệp thuốc nội khoa. Không có trường  hợp nào tử vong sau điều trị. Xạ phẫu bằng RGK cho các người bệnh AVM là phương pháp điều trị an toàn và  hiệu quả.  Từ khóa: Dị dạng động tĩnh mạch; Dao Gama quay  ABSTRACT  EVALUATE THE RESULT OF AVM PATIENTS BY ROTATING GAMMA KNIFE (RGK) AT THE  NUCLEAR MEDICINE AND ONCOLOGY CENTER,BACH MAI HOSPITAL  Mai Trong Khoa, Kieu Dinh Hung, Nguyen Quang Hung   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 6‐ 2014: 423 – 428  Aims: To evaluate the outcomes of AVM patients treated by Rotating Gamma Knife (RGK) at The Nuclear  Medicine and Oncology Center‐Bach Mai hospital.  Subjects: 201 patients diagnosed with AVM and were sent to RGK radiosurgery.   Method:Prospective research.   Results: Average age: 32.4, range from 8 to 72. Males accounted for 62,9%, females accounted for 37.1%.  The most common symptoms were headache 81.6%, epilepsy 16%, others were less common. Mean of tumor size  was 27.1 mm, Median radiation dose was 18+2Gy.   Conclusions: Clinical symptoms were gradualy decreased over time. After RGK 12, 24, 36 months, mean  tumor  size  was  reduced  to  19.6  mm,  11.7mm  and  8.9mm,  respectively.  Adverse  events  occured  after  radiosurgery: insomnia accounted for 17.9%, headache after RGK 7.7%. These adverse effects improved gradually  after treated by internal medicineThere were no death due to RGK radiosurgery. RGK radiosurgery is a safe and  effective option for AVM.  Keywords: Arteriovenous malformations (AVM); Rotating Gamma Knife (RGK)  * Bệnh viện Bạch Mai  Tác giả liên lạc: ThS.BS. Nguyễn Quang Hùng; ĐT: 0909572686; Email:nguyenquanghungbvbm2013@gmail.com Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Chuyên Đề Phẫu Thuật Thần Kinh 424 ĐẶT VẤN ĐỀ  Dị  dạng  động  tĩnh  mạch  (AVM:  arteriovenous malformations)  là  bệnh  lý mạch  máu  ở não gây đột quỵ ở người  trẻ  tuổi, nguy  hiểm đến tính mạng người bệnh nhưng nếu xử  lý  đúng  có  thể  cứu  chữa  được  trên  90%  số  trường hợp. Có ba biện pháp chính để điều trị dị  dạng động tĩnh mạch là: phẫu thuật tiệt căn, gây  tắc mạch và tia xạ.   Phẫu thuật là phương pháp điều trị được biết  rõ nhất đối với AVM.Mặc dù AVM thường được  thừa nhận  là  sẽ hết  sau khi phẫu  thuật  loại bỏ,  nhưng đôi khi có tái phát. Làm tắc nghẽn khối dị  dạng bằng can thiệp nội mạch để xử lý các khối dị  dạng  nằm  sâu,  phẫu  thuật  khó  tiếp  cận  động  mạch  hay  động mạch  nuôi  nằm  ở màng  cứng.  AVM có thể được loại bỏ bằng cách can thiệp nội  mạch  gây  tắc  nghẽn  đơn  thuần. Catheter  được  dùng để cho (cung cấp) một loạt các tác nhân gây  tắc mạch như  thả bóng,  thuốc gây xơ mạch,  thả  coil hay để tiêm keo dính sinh học...  Xạ trị dùng dao gamma, chùm tia proton sử  dụng  nhiều  chùm  tia  có  tiêu  cự  để  gây  tổn  thương mạch và sau đó là huyết khối mạch với  tổn thương tối thiểu đối với mô não xung quanh.  Khác với các biện pháp điều trị khác, tia xạ chỉ có  tác  động  sau  nhiều  tháng  đến  nhiều  năm.  Ưu  điểm của điều trị tia xạ là không gây xâm lấn và  không để  lại các tác động có thể nhìn thấy trên  sọ người bệnh.    Hệ  thống  RGK  được  sử  dụng  trong  nghiên  cứu  là  hệ  thống  xạ  phẫu  bằng  RGK  ‐  ART 6000 của Hoa Kỳ. Đây là sản phẩm kết hợp  các đặc điểm của cả hệ  thống Gamma knife và  LINAC.  Hệ  thống  này  có  ưu  điểm  hơn  dao  gamma cổ điển là thay cho mũ cố định nặng nề  của dao gamma  cổ điển  là hệ  thống  collimator  quay quanh đầu người bệnh, hệ thống định vị tự  động  có  độ  chính  xác  cao  được kết nối với hệ  thống CT, MSCT, MRI mô phỏng giúp cho việc  điều trị thuận tiện, chính xác và an toàn. Trên thế  giới, xạ phẫu bằng dao gamma cho các bệnh  lý  mạch máu  não  ngày  càng  phát  triển.  Phương  pháp điều trị này hiệu quả cho các bệnh lý mạch  máu não, đặc biệt  là các  trường hợp không  thể  can thiệp bằng phẫu thuật, nút mạch(5).  Tháng  7 năm  2007 hệ  thống  xạ phẫu  bằng  RGK gắn với CT mô phỏng (CT Sim) do Hoa Kỳ  sản  xuất  (lần  đầu)  đã  được  ứng dụng  tại Việt  nam. Trung  tâm y học hạt nhân và Ung bướu  (YHHN & UB), Bệnh viện Bạch Mai là cơ sở đầu  tiên trong nước triển khai kỹ thuật này đểđiều trị  cho những người bệnh có bệnh lý sọ não, trong  đó  có AVM. Nghiên  cứu  này  được  thực  hiện  nhằm mục  đích:  “Đánh giá kết quả  điều  trị dị  dạng động tĩnh mạch bằng dao gamma quay tại  trung  tâm Y học hạt nhân  và Ung bướu Bệnh  viện Bạch Mai”  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Gồm  201  người  bệnh  được  chẩn  đoán  là  AVM bằng chụp mạch DSA, MSCT, MRI sọ não  được điều trị bằng RGK tại Trung tâm YHHN &  UB, Bệnh viện Bạch Mai.  Phương pháp nghiên cứu  Phương pháp mô  tả  tiến  cứu, ghi nhận  các  yếu tố:  ‐ Các đặc điểm lâm sàng:  + Tuổi, giới  + Các  triệu chứng  lâm sàng: đau đầu, động  kinh  + Chẩn  đoán,  đặc  điểm  tổn  thương:  vị  trí,  kích thước  + Liều  xạ  phẫu,  thời  gian,  số  trường  chiếu  (shots).  ‐ Đánh giá kết quả lâm sàng và hình ảnh sau  12  tháng, 24  tháng, 36  tháng bằng khám  lâm  sàng, chụp mạch DSA, MSCT, MRI sọ não và xạ  hình não trên máy SPECT...   Thiết bị sử dụng và quy trình xạ phẫu  + Thiết bị  sử dụng: Hệ  thống RGK do Hoa  Kỳ  sản  xuất  năm  2007  bao  gồm:  Hệ  thống  Collimator quay, hệ thống tự định vị hoàn toàn  tự  động  APS  (automatic  positioning  systems).  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014  Nghiên cứu Y học Mạch Máu Não và Xạ Phẫu  425 Hệ  thống CT, CT  64  dãy, MRI  1,5  tesla,  chụp  mạch DSA mô phỏng.  + Quy trình xạ phẫu:  Xử lý số liệu  Số  liệu  được  thu  thập  và  xử  lý  theo  phần  mềm thống kê SPSS 15.0  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Tuổi và giới  Bảng 1: Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi  Nhóm tuổi Số bệnhnhân Tỷ lệ % <15 24 11,9 15-<30 74 36,8 30-<45 63 31,3 45-<60 31 15,5 >60 9 4,5 Tổng 201 100 Nhận xét: Nhóm 15‐<45  tuổi chiếm  tỉ  lệ cao  nhất (68,1%). Thấp nhất: 8 tuổi, cao nhất: 72 tuổi,  tuổi trung bình: 32,4 tuổi. Nam chiếm 62,9%; nữ  chiếm 37,1%; tỷ lệ nữ/nam= 1/1,7.  Dấu hiệu cơ năng  Bảng 2: Một số triệu chứng lâm sàng thường gặp  trước xạ phẫu  Triệu chứng Số người bệnh Tỷ lệ (%) Đau đầu 164 81,6 Buồn nôn, nôn 40 20 Động kinh 32 16 Liệt khu trú 26 12,9 Hội chứng tiều não 17 8,5 Nhận  xét:  Đau  đầu  chiếm  tỉ  lệ  cao  nhất  (81,6%), buồn nôn và nôn: 20%, động kinh: 16%,  liệt khu trú: 12,9%...  Tổn thương thực thể  Bảng 3: Vị trí của tổn thương trong sọ não  Vị trí u Số người bệnh Tỷ lệ % Trên lều 149 74 Dưới lều 40 20 Thân não 12 6 Tổng số 201 100,0 Nhận  xét:  Vị  trí  tổn  thương  trên  lều  gặp  nhiều nhất (74%).  Bảng 4: Kích thước của tổn thương trước điều trị  Kích thước u (mm) Số người bệnh Tỷ lệ % <10 10 5 10- <20 78 38,8 20- <30 65 32,3 > 30 48 23,9 Tổng số 201 100 Nhận  xét: Kích  thước  tổn  thương  gặp  chủ  yếu  10‐<  30mm  chiếm  71,1%.  Kích  thước  nhỏ  nhất 4 mm,  lớn nhất: 62 mm, trung bình: 32±22  mm  Bảng 5: Liều và thời gian xạ phẫu  Đặc điểm Min Max  ± SD Liều (Gy) 12 24 18± 2 Số shot (trường chiếu) 1 25 10,5±6,3 Thời gian chiếu (phút) 8,4 150,7 45,7±16,2 Nhận xét: Liều xạ phẫu trung bình 18 ± 2Gy.  Số  trường  chiếu  trung bình 10,5±6,3. Thời gian  chiếu  trung  bình  45,7±16,2.  Đường  đồng  liều  50%  Bảng 6: Tình trạng tổn thương trước xạ phẫu  Số bệnh nhân Tỉ lệ % Đã nút mạch 48 23,9 Đã phẫu thuật 20 10 ĐT nội khoa sau vỡ AVM 60 29,9 Chưa can thiệp 73 36,2 Tổng 201 100 Nhận xét: Người bệnh được can thiệp trước  xạ phẫu  trong  đó nút mạch  23,9%, phẫu  thuật  10%; điều trị nội khoa sau vỡ AVM 29,9%; chưa  điều trị 36,2%.  Kết quả điều trị  Thay  đổi  các  triệu  chứng  lâm  sàng  sau  xạ  phẫu 36 tháng  Hầu hết các triệu chứng lâm sàng trở về bình  thường sau xạ phẫu: Dấu hiệu đau trước điều trị  chiếm 81,6% sau 36 tháng chỉ còn 6,1%; dấu hiệu  nôn, liệt khu trú, hội chứng tiểu não trở về bình  thường sau xạ phẫu (p < 0,01).  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Chuyên Đề Phẫu Thuật Thần Kinh 426 81.6% 6.1% 16.0% 2.0% 20.0% 0.0% 12.9% 0.0% 8.5% 0.0%0% 20% 40% 60% 80% 100% Đau đầu (n=164) Động kinh (n=320 Nôn (n=40) Liệt khu trú (n=26) HCTN (n=17) Trước ĐT (n=201) Sau 36 th (n=62) Hình 1:Thay đổi các triệu chứng lâm sàng sau xạ phẫu 36 tháng  Bảng 7:Kích thước tổn thương trung bình (KTTB)  trước và sau điều trị  Thời gian Trước điều trị Sau 12 tháng Sau 24 tháng Sau 36 tháng Số người bệnh 201 123 96 62 KTTB (mm) 27,1 19,6 11,7 8,9 p >0,05 <0,05 <0,01 Nhận  xét:  KTTB  tổn  thương  sau  12  tháng  giảm  còn  19,6mm  (p>0.05),  sau  24  tháng  còn  11,7mm (p<0,05), sau 36 tháng còn 8,9mm, giảm  hơn so vớitrước điều trị (p<0,01).  Bảng 8: Biến chứng sớm sau xạ phẫu  Biến chứng Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Đau đầu 12 7,7 Mất ngủ 28 17,9 Khô, rụng tóc 6 3,8 Viêm họng, khô miệng 7 4,5 Vỡ AVM 3 1,9 Nhận xét: Sau xạ phẫu ở tháng thứ nhất đau  đầu xuất hiện  thêm 12  trường hợp  (7,7%); mất  ngủ: 17,9%; đặc biệt có 3 trường hợp vỡ khối dị  dạng (1,9%): 1 trường hợp ở cuối tháng thứ 2, 1  trường hợp ở đầu tháng thứ 3 và 1 trường ở cuối  tháng thứ 3.   BÀN LUẬN  Trong  3  năm  triển  khai  hệ  thống  RGK  tại  Bệnh viện Bạch Mai chúng tôi điều trị được 201  trường  hợp AVM. Người  bệnh  nhỏ  nhất  là  8  tuổi, cao nhất 72 tuổi, tuổi trung bình là 32,4 tuổi.  Nam  (62,9%) chiếm  tỉ  lệ nhiều hơn nữ  (37,1%).  Đối với các trường hợp người bệnhnhỏ tuổi các  phương pháp điều trị khác khó khăn thì xạ phẫu  bằng RGK được lựa chọn(2).  Các triệu chứng lâm sàng  Đau  đầu  chiếm  tỉ  lệ 81,6%,  tiếp  theo nôn,  buồn nôn chiếm 20%, liệt khu trú (12,9%). Tuỳ  từng vị  trí  tổn  thương khác nhau hoặc người  bệnh có tình trạng chảy máu trước điều trị hay  không mà kèm theo các triệu chứng khác như  liệt khu trú, động kinh, chóng mặt, mất thăng  bằngVị trí gặp nhiều là vùng trên lều chiếm  74%,  dưới  lều  gặp  ít  hơn  là  20%.  Chúng  tôi  cũng điều trị 12 trường hợp tổn thương ở thân  não  (6%),  vị  trí  này  là  vùng  nguy  hiểm,  các  phương pháp khác không can thiệp được(2).  Chỉ định liều xạ cho các AVM phụ thuộc vào  vị  trí  tổn  thương,  vùng  não  xung  quanh,  kích  thước  u Chúng  tôi  sử  dụng  liều  trung  bình  18±2Gy cho isodose 50% (đường đồng liều 50%),  liều thấp nhất 12Gy, liều cao nhất 24Gy. Nghiên  cứu  của  Trung  tâm  gamma  knife  đại  học  Virginia  cho  thấy  liều  xạ  phẫu  đối  với  AVM  trung bình là 18Gy cho isodose 50%, nếu thể tích  20‐30cm3 là 17Gy, từ 30‐40 cm3 là 16Gy, Nếu sử  dụng liều trên 25Gy thì kết quả không tốt hơn(6).  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014  Nghiên cứu Y học Mạch Máu Não và Xạ Phẫu  427 Choi  tại  Bệnh  viện  đại  học  Kyung‐Hee  (Hàn  Quốc) nghiên cứu 214 trường hợp AVM tuổi từ  8‐54  (tuổi),  tuổi  trung bình  là 31,7  tuổi;  liều xạ  phẫu từ 10‐25Gy; trung bình là 18,9Gy(4). Kết quả  này tương tự như kết quả của chúng tôi.  Kết quả  ở hình  1  cho  thấy  các  triệu  chứng  lâm  sàng  cải  thiện  tốt  sau  điều  trị. Chúng  tôi  đánh giá ở thời điểm sau điều trị 36 tháng thấy  các dấu hiệu này hầu như  trở về bình  thường:  đau  đầu  trước  điều  trị  81,6%,  sau  điều  trị  còn  6,1%; động kinh  trước điều  trị  là 16%, sau điều  trị còn 2%; nôn, liệt khu trú, hội chứng tiểu não  trở  về  bình  thường.  Kết  quả  nghiên  cứu  của  Trung  tâm  gamma  knife,  đại  học Virginia  cho  thấy  98%  trường  hợp  đau  đầu  được  cải  thiện,  66%  thấy  thoải mái  sau  xạ phẫu,  72%  rối  loạn  vận  động,  52 %  rối  loạn  cảm giác, 74%  các  rối  loạn ngôn ngữ(6).  Cơ  chế  biến  đổi  làm  tắc  các dị dạng mạch  sau  xạ phẫu diễn  biến  từ  từ,  đầu  tiên  là  sưng  phồng  các  tế bào nội mô mạch máu,  sau  là  sự  dày  lên của các  lớp cơ  thành mạch và biến đổi  chất gian bào, cuối cùng làm tổn thương xơ hoá.  Đánh  giá  sự  thay  đổi  của  tổn  thương  sau  xạ  phẫu RGK bằng  chụp mạch DSA, MSCT, MRI  sau  12  tháng,  24  tháng,  36  tháng. Kết  quả  cho  thấy: Kích  thước  trung bình giảm  so với  trước  điều trị (p>0,05): trước điều trị 27,1mm, sau điều  trị  12  tháng  19,6mm  (không  có  ý  nghĩa  thống  kê),  sau  24  tháng  là  11,7mm  và  sau  36  tháng  8,9mm (có ý nghĩa thống kê). Theo dõi thời gian  trên 5 năm ở Virginia kết quả bít tắc các khối dị  dạng  là 88% với các AVM kích  thước nhỏ hơn  1cm, 78% số trường hợp với kích thước nhỏ hơn  3cm và 50% với các khối u có kích  thước  lớn 3  cm. Theo Steiner thì tỷ lệ bít tắc sau 3, 4, 5 năm  tương  ứng  là  84,1%,  89,4%  và  94,7%(5). Do  vậy  chúng tôi cần có thời gian dài hơn để theo dõi.  Các  tác dụng phụ sau xạ phẫu  thường gặp  như  đau  đầu,  nôn,  buồn  nôn,  rụng  tóc,  viêm  họng,  khô miệng.  Các  triệu  chứng  này  có  thể  kiểm  soát  được  được bằng  các  thuốc  corticoid.  Kết  quả  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cho  thấy:  Chảy máu AVM sau xạ phẫu gặp 3 trường hợp  chiếm 1,9%): 1  trường hợp người bệnh nữ kích  thước khối AVM  là 21mm  sau xạ phẫu  ở  cuối  tháng thứ 2 tháng,  liều 18Gy, 1 trường hợp sau  xạ phẫu ở đầu tháng thứ 3 khối AVM kích thước  18mm vị  trí  trán  thái dương phải,  liều 20Gy; 1  trường hợp sau xạ phẫu cuối  tháng  thứ 3 khối  AVM  kích  thước  32mm  vị  trí  đỉnh  chẩm,  liều  22Gy). Nghiên cứu của Choi trên 214 trường hợp  có 7 trường hợp chảy máu sau xạ phẫu (3,2%)(4).  Theo y văn, chảy máu của các AVM sau xạ phẫu  khoảng 2‐4 % và những trường hợp có chảy máu  trước  điều  trị  thì  nguy  cơ  cao  hơn  ở  những  người không chảy máu(2).  KẾT LUẬN  Sau 3 năm điều trị cho 201 người bệnh AVM  bằng  RGK  tại  Trung  tâm  YHHN & UB,  Bệnh  viện Bạch Mai kết quả cho thấy:  ‐  Các triệu chứng đau đầu, động kinh, nôn,  liệt khu trú, hội chứng tiểu não sau điều trị đáp  ứng tốt: Đau đầu trước điều trị 81,6%, sau điều  trị còn 6,1%; động kinh trước là 16%, sau còn2%;  nôn,  liệt khu trú, hội chứng tiểu não trở vềbình  thường.  ‐  Kích thước trung bình của tổn thương sau  điều  trị giảm  so với  trước  điều  trị: Kích  thước  trung bình  trước điều  trị 27,1mm, sau 12  tháng  giảm còn là 19,6mm, sau 24 còn 11,7mm và sau  36 tháng còn 8,9mm.   ‐  Các kết quả ứng dụng xạ phẫu bằng RGK  trong điều trị AVM cho thấy đây là một kỹ thuật  hiện đại, quy trình điều trị an toàn, quá trình lập  kế hoạch  điều  trị được  thuận  lợi, nhanh chóng  và chính xác.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Flickinger John C., Douglas Kondziolka, Ajay Niranjan (2007): Radiosurgery.Neurosurgery, Vol: 61(1):76 2. Bengt  K,  Lindquist  C,  Steiner  L  (1997):  Prediction  of  Obliteration  after  gamma  knife  Surgery  for  Cerebral  Arteriovenous Malformations. Neurosurgery, Vol.  40, No.  3,  pp. 425 – 431.  3. Phan  Sỹ An, Mai  Trọng  Khoa,  Trần  Đình Hà  (2007): Dao  gamma một công cụ xạ phẫu sọ não tiên tiến. Tạp chí y học lâm  sàng 17; 15‐18.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Chuyên Đề Phẫu Thuật Thần Kinh 428 4. Seok Keun Choi, Young  Jin Lim,  Jun Seok Koh et al  (2004):  Post‐treatment  Bleeding  of  Cerebral  Arteriovenous  Malformation after Gamma Knife Radiosurgery.J Neurosurg,  vol. 36, No. 5, pp 363‐368.  5. Steinner L, Lindquist C, Adler JR et al (2002): clinical outcome  of cerebral arteriovenous malformation. J Neurosurgery. 77:1‐ 8.  6. University of virginia health system (2008): Lar leksell center  for  gamma  knife  surgery  on  treating  Arteriovenous  Malformation (AVM).  Ngày nhận bài báo:       10/10/2014  Ngày phản biện nhận xét bài báo:   02/11/2014  Ngày bài báo được đăng:    5/12/2014