Đánh giá vai trò của D-Dimer trong chẩnđoán huyết khối tĩnh mạch sâu

178 ĐÁNH GIÁ VAI TRÒ CỦA D-DIMER TRONG CHẨN ĐOÁN HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU Đặng Vạn Phước, Nguyễn Văn Trí* TÓM TẮT Mục ñích: Khảo sát D-dimer trên bệnh nhân nội khoa cấp tính có nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu nhằm ñánh giá khả năng loại trừ huyết khối tĩnh mạch sâu và hiệu quả của xét nghiệm D-dimer khi ñược sử dụng trong quá trình chẩn ñoán. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu dọc trên 304 bệnh nhân nhập viện vào các khoa nội vì bệnh lý nội khoa cấp tính và dự kiến phải nằm viện ít nhất 6 ngày. Xét nghiệm D-dimer và siêu âm lần một ñược thực hiện trong ngày thăm khám ñầu tiên. Siêu âm lần hai ñược thực hiện sau 7 ngày nếu lần siêu âm ñầu âm tính. Kết quả: Tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu là 28%. Nồng ñộ trung bình của D-dimer ở nhóm bệnh nhân không có HKTMS là 589 ng/ml. Ở nhóm bệnh nhân có HKTMS nồng ñộ trung bình của D-dimer là 816 ng/ml. Nồng ñộ D-dimer của nhóm có HKTMS cao hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Ngưỡng chẩn ñoán của D-dimer là 500ng/ml. Độ nhạy ñạt 77,8%, ñộ ñặc hiệu 42,8%, giá trị tiên ñoán dương là 33,2% và giá trị tiên ñoán âm là 84,1% Kết luận: Với ngưỡng chẩn ñoán là 500ng/ml, xét nghiệm D-dimer ñịnh lượng là phương pháp chính xác và hiệu quả trong chẩn ñoán loại trừ huyết khối tĩnh mạch sâu trên bệnh nhân nội khoa cấp tính có nguy cơ. Từ khóa: HKTMS: huyết khối tĩnh mach sâu; D-dimer. SUMMARY VALUE OF QUANTITATIVE D-DIMER ASSAY IN DIAGNOSIS OF DEEP VENOUS THROMBOSIS Dang Van Phuoc, Nguyen Van Tri * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 Supplement of No 2 - 2010: 178 - 183 Objective: We observed D-dimer in acutely ill medical patients with risk for DVT to evaluate the value of quantitative D-dimer assay in diagnosis of DVT, consisting of its ability to rule out DVT and its cost-effectiveness. Methods: Longitudinal study in 304 patients. Those patients were admitted to hospital because of acutely medical illness, hospitalized at least 6 days. Quantitative D-dimer assay and Duplex ultrasonography of the lower extremities’ deep veins were done in the first day of our examination. If we got a negative result of ultrasonography in the first time, a second ultrasonography was done 7 days later. Results: Percentage of DVT is 28%. D-dimer measured in non-DVT patients is 589 ng/ml. D-dimer measured in patients with DVT is 816 ng/ml. Blood D-dimer concentration in the group with DVT was higher than in the non-DVT group (p < 0.001). The cut-off value of D-dimer test was 500 ng/ml. Sensitivity of this test was 77.8%, specifility is 42.8%, positive predictive value was 33.2%, negative predictive value was 84.1%. Conclusion: With the cut-off value of 500ng/ml, quantitative D-dimer assay is a very effective and exact laboratory test to rule out DVT in medically ill patients who are thought to be at risk of DVT. Keywords: DVT: Deep Vein Thrombosis, D-dimer. * Đại Học Y Dược TP. HCM Địa chỉ liên lạc: PGS TS. Nguyễn Văn Trí ĐT: Email: 179 ĐẶT VẤN ĐỀ HKTMS là bệnh lý ñược chú ý từ những năm ñầu của thế kỷ 19. Trong nhóm bệnh nhân nằm viện, tỉ lệ HKTMS cao hơn nhiều so với tỉ lệ HKTMS trong cộng ñồng. Điều quan trọng là các biến chứng xảy ra khi mắc HKTMS khá nghiêm trọng, có thể xảy ra sớm và gây tử vong như thuyên tắc phổi hoặc muộn hơn như hội chứng sau huyết khối. Điều ñáng lưu ý là bệnh có khả năng phòng ngừa và ñiều trị ñược. Để làm ñược ñiều này, HKTMS cần phải ñược phát hiện sớm, chẩn ñoán sớm và chính xác(10). Bên cạnh chụp tĩnh mạch, cộng hưởng từ, chụp cắt lớp, siêu âm D-dimer là một trong những xét nghiệm chẩn ñoán HKTMS. Xét nghiệm D-dimer có ñộ nhạy cao, khả năng loại trừ HKTMS ñáng tin cậy. Độ chính xác của D-dimer và khả năng ứng dụng của nó thay ñổi theo từng nhóm bệnh nhân ở các dân số có nguy cơ HKTMS khác nhau(9,5,8). Mục tiêu nghiên cứu Xác ñịnh nồng ñộ D-dimer ở nhóm bệnh nhân có và không có HKTMS. Xác ñịnh ñộ nhạy, ñộ chuyên biệt, giá trị tiên ñoán âm, giá trị tiên ñoán dương của D-dimer trong chẩn ñoán HKTMS với ngưỡng 500ng/ml. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu của chúng tôi là Nghiên Cứu Dọc (Longitudinal study). Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân ñược ñiều trị tại các khoa tim mạch, hô hấp, thần kinh, ung thư, hồi sức cấp cứu của các bệnh viện Chợ Rẫy, Nhân Dân Gia Định, Nhân Dân 115, Trưng Vương. Tiêu chuẩn chọn lựa vào nghiên cứu Bệnh nhân ñược nhận vào nghiên cứu phải thỏa các tiêu chuẩn nhận bệnh sau: - Tuổi từ 18 tuổi trở lên - Nhập vào một khoa nội vì một bệnh nội khoa cấp tính và dự kiến phải nằm viện ít nhất 6 ngày. - Tự nguyện tham gia và ký bản ñồng ý tham gia vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ - Có tiền sử bị huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi trong vòng 12 tháng trước ñó. - Đang hay dự ñịnh sử dụng các biện pháp dự phòng HKTMS bằng thuốc như heparin không phân ñoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp hay thuốc kháng ñông uống. - Đang sử dụng heparin không phân ñoạn hay heparin trọng lượng phân tử thấp ñể ñiều trị bệnh nội khoa không phải HKTMS hoặc warfarin trên 48 giờ. - Vừa trải qua phẫu thuật lớn hay chấn thương nặng trong vòng 3 tháng trước và phải nhập viện. Mô hình nghiên cứu Bệnh nhân nhập viện vì một bệnh nội khoa cấp tính và có các yếu tố nguy cơ Xét nghiệm D-dimer Dương tính (≥ 500 ng/ml) Âm tính (< 500 ng/ml) Siêu âm Duplex hai chi dưới lần 1 180 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc ñiểm chung của mẫu nghiên cứu Tuổi Bảng 1: Đặc ñiểm về tuổi trong mẫu nghiên cứu (N = 304) Tuổi trung bình (năm ± SD) 68.8±15.6 Nhóm tuổi ≤ 65 tuổi > 65 tuổi 32,6% (99) 67,4% (205) Giới Nöõ, 46.1% Nam, 53.9% Biểu ñồ 1: Sự phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu 0 20 40 60 80 76.6 28 21.7 21.4 15.5 1.6 Nhieãm truøng caáp Suy tim naëng (NYHA III/IV) COPD Nhoài maùu naõo Ung thö Nhoài maùu cô tim caáp Biểu ñồ 2: Tỉ lệ các bệnh nội khoa cấp tính là nguyên nhân nhập viện Tỉ lệ các bệnh nội khoa cấp tính là nguyên nhân nhập viện Tỉ lệ HKTMS trên bệnh nhân nội khoa cấp tính nằm viện Bảng 2: Tỉ lệ phát hiện HKTMS theo siêu âm lần 1 và lần 2 siêu âm tỉ lệ HKTMS Lần 1 21,0% (65) Không phát hiện HKTMS Xác ñịnh HKTMS Siêu âm duplex hai chi dưới lần 2 (sau 2 tuần nhập viện) Không phát hiện HKTMS Xác ñịnh HKTMS 181 Lần 2 8,8% (21) Chung 2 lần 28% Giá trị trung bình của D-dimer Bảng 3: Giá trị trung bình của D-dimer Không HKTMS Có HKTMS P N 223 81 D-dimer (ng/ml) (trung vị) 589 326,75 - 1025 816 539 - 1335 < 0,001 Độ nhạy và ñộ ñặc hiệu của D-dimer theo siêu âm Doppler Bảng 4: Độ nhạy và ñộ ñặc hiệu của D-dimer theo siêu âm Kết quả theo khoảng tin cậy 95% Các thông số Siêu âm lần 1 Siêu âm lần 2 Tính chung Độ nhạy 77,4 (65,4- 86,1) 78,9 (55,4- 91,9) 77,8 (67,5- 85,5) Độ ñặc hiệu 41,1 (35,0- 47,4) 42,8 (36,4- 49,4) 42,8 (36,4- 49,4) Giá trị tiên ñoán dương 25,3 (19,6- 31,9) 10,6 (6,5- 16,8) 33,2 (26,8- 40,2) Giá trị tiên ñoán âm 87,6 (80,2- 92,5) 96,0 (89,7- 98,5) 84,1 (76,1- 89,7) BÀN LUẬN Tổng số bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn chọn bệnh là 345, trong ñó 21 bệnh nhân có tiêu chuẩn loại trừ, 5 bệnh nhân không ñồng ý tham gia nghiên cứu, 9 bệnh nhân không thể thực hiện xét nghiệm D- Dimer và/ hoặc siêu âm, 6 bệnh nhân không làm ñược siêu âm lần 2. Tổng số bệnh nhân ñược ñưa vào phân tích cuối cùng là 304. Đặc ñiểm bệnh nội khoa cấp tính phải nhập viện Trong 304 trường hợp, có 233 trường hợp ñược chẩn ñoán và ñiều trị nhiễm trùng cấp (76,6%), kế ñến là suy tim nặng NYHA ñộ III, ñộ IV (85 trường hợp, chiếm 28,0%), ñợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (66 trường hợp, chiếm 21,7%), nhồi máu não (65 trường hợp, chiếm 21,4%), ung thư (47 trường hợp, chiếm 15,5%) và nhồi máu cơ tim (5 trường hợp, chiếm 1,6%). Tỉ lệ HKTMS ñược chẩn ñoán bằng siêu âm Duplex Chúng tôi khảo sát 345 BN nhập viện vì bệnh lý nội khoa cấp tính, tất cả BN ñều không có triệu chứng gợi ý của bệnh lý HKTMS chi dưới. Chúng tôi tiến hành siêu âm Duplex lần thứ nhất 310 BN (loại ra 5 BN không ñồng ý tham gia nghiên cứu, 21 BN có tiêu chuẩn loại trừ, 9 BN không thể thực hiện D-dimer và/hay siêu âm lần thứ nhất) phát hiện 65 BN bị HKTMS chiếm tỉ lệ 21,0% (65/310). Sau một tuần, chúng tôi tiến hành siêu âm Duplex lần thứ hai 239 BN không có HKTMS lần ñầu (ñã loại ra 6 BN không thực hiện ñược siêu âm lần 2) phát hiện 21 BN bị 182 HKTMS chiếm tỉ lệ 8,8% (21/239). Như vậy, qua 2 lần siêu âm màu Duplex, chúng tôi phát 86 ca mắc HKTMS. Theo công thức Kaplan Bayer (1 – (1 – P1) x (1 – P2)), tỉ lệ chung bị HKTMS trong dân số nghiên cứu của chúng tôi là 28%. So sánh với một số nghiên cứu trên thế giới về tỉ lệ HKTMS chi dưới trên bệnh nhân nội khoa ñã thực hiện, chúng tôi nhận thấy kết quả của chúng tôi tương tự với các tác giả Cade JF (tỉ lệ 28,3% trên mẫu nghiên cứu 60 bệnh nhân)(4), Fraisse F (tỉ lệ 28,1% trên mẫu 84 bệnh nhân)(7), Belch JJ (tỉ lệ 26% trên 50 bệnh nhân)(2). Nồng ñộ D-dimer trên nhóm bệnh nhân có và không có HKTMS: trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng ñộ trung bình của D-dimer ở nhóm bệnh nhân không có HKTMS là 589 ng/ml. Ở nhóm bệnh nhân có HKTMS nồng ñộ trung bình của D-dimer là 816 ng/ml. Nồng ñộ D-dimer của nhóm có HKTMS cao hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Nồng ñộ D-dimer trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu MEDENOX(6). Bảng 5: Nồng ñộ D-dimer trung bình trong nhóm bệnh nhân có HKTMS và nhóm không có HKTMS của các nghiên cứu Nghiên cứu Nhóm không có HKTMS Nhóm có HKTMS Độ tin cậy của sự khác biệt giữa hai nhóm có và không có HKTMS MEDENOX (n = 224) 1170 2250 P = 0,01 Mahmut Nafiz Akman (n = 68) 837 1738 P < 0,001 Chúng tôi (n = 71) 680,29 1159,8 P = 0,0003 Nghiên cứu này ñược thực hiện trên 224 bệnh nhân nội khoa. Kết quả cho thấy nồng ñộ trung bình của D-dimer trên bệnh nhân không bị HKTMS là 1170 ng/ml và trên bệnh nhân bị HKTMS là 2250 ng/ml. sự khác biệt này có thể do nghiên cứu MEDENOX ñược thực hiện trên dân số châu Âu. Tuy nhiên, tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, nghiên cứu này cũng phát hiện nồng ñộ D-dimer ở nhóm bệnh nhân có HKTMS cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không bị HKTMS. Điều này cũng ñược khẳng ñịnh trong những nghiên cứu khác như nghiên cứu của Mahmut Nafiz Akman và cộng sự(1). Nghiên cứu này ñược thực hiện trên 68 bệnh nhân nội viện. Huyết khối tĩnh mạch sâu ñược chẩn ñoán bằng siêu âm Doppler. Tỉ lệ HKTMS là 30,9%, nồng ñộ D-dimer của nhóm có HKTMS và nhóm không có HKTMS lần lượt là 1738±538 ng/ml và 837±724 ng/ml, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Giá trị chẩn ñoán HKTMS của D-dimer Trong chẩn ñoán HKTMS, mức 500 ng/ml ñược cho là ngưỡng chẩn ñoán. Ngưỡng chẩn ñoán phụ thuộc nhiều yếu tố, nhưng mức 500 ng/ml ñược khuyến cáo sử dụng cho hầu hết phương pháp xét nghiệm D-dimer trong chẩn ñoán HKTMS(11). Trong nghiên cứu của chúng tôi, nếu xem siêu âm màu Doppler là tiêu chuẩn vàng xác ñịnh HKTMS thì với mức ngưỡng D-dimer ≥ 500 ng/ml, ñộ nhạy trong chẩn ñoán là 77,8%, ñộ ñặc hiệu 42,8%, giá trị tiên ñoán dương là 33,2% và giá trị tiên ñoán âm là 84,1% 183 Hiện nay, ứng dụng của D-dimer chủ yếu ñể loại trừ HKTMS khi xét nghiệm âm tính. Với ñộ nhạy 77,8% và giá trị tiên ñoán âm 84,1%, kết quả của chúng tôi phù hợp với y văn về vai trò của D-dimer trong loại trừ chẩn ñoán HKTMS. Theo Bernardi và cộng sự(3), nếu bệnh nhân có nguy cơ HKTMS cần ñược chỉ ñịnh siêu âm chẩn ñoán, nếu siêu âm phát hiện có huyết khối thì cần chỉ ñịnh ñiều trị kháng ñông; nếu siêu âm không phát hiện huyết khối, nên chỉ ñịnh D-dimer, nếu D-dimer âm tính, khả năng HKTMS rất thấp (0,4%) nên chỉ cần theo dõi là ñủ; nếu siêu âm không phát hiện huyết khối mà D-dimer dương tính, cần siêu âm lặp lại. Nếu siêu âm lần thứ hai phát hiện huyết khối cần ñiều trị kháng ñông, nếu siêu âm lần hai âm tính chỉ cần tiếp tục theo dõi. Cách làm này giúp giảm bớt số bệnh nhân phải di chuyển ñến phòng siêu âm lần thứ hai. Những bệnh nhân nhập viện vì bệnh nội khoa cấp tính thường nặng, hạn chế số lần di chuyển sẽ giúp thầy thuốc dễ dàng hơn trong việc chẩn ñoán HKTMS ở nhóm bệnh nhân này. KẾT LUẬN Nồng ñộ D-dimer trên nhóm bệnh nhân không có HKTMS là 589 ng/ml. Trên nhóm bệnh nhân có HKTMS, nồng ñộ D-dimer trung bình là 816 ng/ml. Nồng ñộ D-dimer trên nhóm bệnh nhân có HKTMS cao hơn nồng ñộ D-dimer trên nhóm không có HKTMS (p < 0,001). Giá trị ngưỡng của D-dimer trong chẩn ñoán HKTMS trên nhóm bệnh nhân nội khoa có nguy cơ là 500ng/ml. Độ nhạy = 77,8%, ñộ chuyên biệt = 42,8%, giá trị tiên ñoán dương = 33,2%, giá trị tiên ñoán âm = 84,1%, . HKTMS ñược loại trừ hoàn toàn khi nồng ñộ D-dimer thấp dưới ngưỡng chẩn ñoán 500 ng/ml. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Akman MN, Cetin N, Bayramoglu M, et al (2004), "Value of the D-Dimer Test in Diagnosing Deep Vein Thrombosis in Rehabilitation Inpatients". Arch Phys Med Rehabil, 85, 1091-1094. 2. Belch JJ, Lowe GDO, Ward AG, et al (1981), "Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low- dose heparin". Scott Med J, 26, 115-117. 3. Bernardi E, Prandoni P, Lensing AW, et al (1998), "D-dimer testing as an adjunct to ultrasonography in patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. The Multicentre Italian D-dimer Ultrasound Study Investigators Group". BMJ, 317, 1037-1034. 4. Cade JF (1982), "High risk of the critically ill for venous thromboembolism". Crit Care Med, 10, 448-450. 5. Currie MS, Krishna MK, Blazer DG, Cohen HJ (1994), "Age and functional correlations of markers of coagulation and implications of elevated cross-linked fibrin degradation products (D-dimer)". J Am Geriatr Soc, 42, 738-742. 6. Desjardins Louis, Bara Lucienne, Boutitie Florent, et al (2004), "Correlation of Plasma Coagulation Parameters With Thromboprophylaxis, Patient Characteristics, and Outcome in the MEDENOX Study". Arch Pathol Lab Med, 128, 519–526. 7. Fraisse F, Couland JM, Simonneau G, et al (2000), "Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. The Association of Non-University Affiliated Intensive Care Specialist Physicians of France". Am J Respir Crit Care Med, 161, 1109-1114. 8. Goodacre S, Stevenson A, Sutton A, et al (2006), "Measurement of the clinical and cost-effectiveness of non- invasive diagnostic testing strategies for deep vein thrombosis". Health Technology Assessment 10(15), 1-168. 9. Kornberg A, Francis CW, Marder VJ (1992), "Plasma Crosslinked Fibrin Polymers: Quantitation Based on Tissue Plasminogen Activator Conversion to D-Dimer and Measurement in Normals and Patients With Acute Thrombotic Disorders". The American Society of Hematology, 80(3), 709-717. 10. Palareti Gualtiero, Cosmi B, Legnani C (2006), "Diagnosis of Deep Vein Thrombosis". Thrombosis And Hemostasis, 32, 659–672 11. Qaseem Amir, Snow V, Barry P, et al (2007), "Current Diagnosis of Venous Thromboembolism in Primary Care: A Clinical Practice Guideline from the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians". Ann Fam Med, 5, 57-62.