Dấu ấn sinh học vùng giữa tiền hormon trong tiên lượng của suy tim nặng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 563 DẤU ẤN SINH HỌC VÙNG GIỮA TIỀN HORMON   TRONG TIÊN LƯỢNG CỦA SUY TIM NẶNG  Lê Ngọc Hùng*, Nguyễn Chí Thanh**  TÓM TẮT  Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá giá trị tiên lượng của MR‐proANP (mid‐regional pro‐atrial  natriuretic peptide) và MR‐proADM (mid‐regional pro‐adrenomedullin) trên bệnh nhân suy tim nặng .  Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu kiểu quan sát, tiền cứu thực hiện trên 38 bệnh nhân suy tim nặng,  được định nghĩa có phân độ NYHA III/IV và phân suất tống máu thất T (EF) < 30%. Tất cả bệnh nhân được đo  MR‐proANP và MR‐proADM. Bệnh nhân được theo dõi khả năng sống còn trong suốt thời gian nằm viện và  xuất viện cho đến 12 tháng.  Kết quả: Nồng độ MR‐proANP  là 413,5  (154,9 – 1130) pmol/L và MR‐proADM  là 1,2  (0,05 – 10,95)  nmol/L trên 38 bệnh nhân (18 nam, NYHA độ IV: 21). Có 4 bệnh nhân tử vong trong 30 ngày (10,5%, [2,6 –  21,1]%). Điểm cắt cho tiên lượng sống còn trong 30 ngày của MR‐proANP là 452 pmol/L với độ nhạy và độ đặc  hiệu là 75% và 69%, theo thứ tự; và của MR‐proADM là 2 nmol/L với độ nhạy và độ đặc hiệu là 75% và 71%,  theo thứ tự. Có 18 tử vong (47,4%) trong 12 tháng. Điểm cắt cho tiên lượng sống còn trong 12 tháng của MR‐ proANP là 400 pmol/L với độ nhạy và độ đặc hiệu là 72% và 65%, theo thứ tự; và của MR‐proADM  là 1,2  nmol/L với độ nhạy và độ đặc hiệu là 78% và 65%, theo thứ tự. Phân tích đa biến Cox regression, cho thấy pro‐ ADM có giá trị độc lập tiên lượng sống còn 12 tháng với hệ số may rủi hiệu chỉnh (adjusted hazard ratio, HR) là  5,3 (1,6‐17,1), p = 0,006.  Kết luận: MR‐proADM là chất chỉ điểm sinh học tốt tiên lượng điều trị suy tim. Cần thêm nghiên cứu về  vai trò của MR‐proADM trên mặt lâm sàng khác.  Từ khóa: MR‐proADM, MR‐proANP, suy tim, NYHA, độ nhạy, độ đặc hiệu  ABSTRACT  MID‐REGION PRO‐HORMONE BIOMARKERS FOR PROGNOSIS IN SEVERE HEART FAILURE  Le Ngoc Hung, Nguyen Chi Thanh  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 563 ‐ 570  Objectives: The aim of study was to assess the prognostic value of MR‐proANP (mid‐regional pro‐atrial  natriuretic peptide) and MR‐proADM (mid‐regional pro‐adrenomedullin) in patients with severe heart failure.  Methods: An observational, prospective study was carried on 38 patients with severe heart failure, defined  as having NYHA degree III/IV and left ventricle ejection fraction (EF) < 30%. All patients were measured both  MR‐proANP and MR‐proADM. Patients were observed the survival over the hospital stay and thereafter the  discharge until 12 months.  Results: Concentration of MR‐proANP was 413.5 (154,9 – 1130) pmol/L and MR‐proADM was 1.2 (0.05  – 10.95) nmol/L  in 38 patients  (18 males, NYHA degree  IV: 21). There were 4 patients died within 30 days  (10.5%,  [2,6  –  21.1]%).  The  cut‐off  points  for  survival  in  30  days  of MR‐proANP was  452  pmol/L with  * Khoa Sinh Hóa, BV Chợ Rẫy   ** Bộ môn Sinh Hóa, Khoa Y, Đại Học Y Dược TP Cần Thơ  Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Ngọc Hùng, ĐT: 0913653618, Email: lengochungan@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 564 sensitivity and specificity as 75% and 69%, respectively; and for MR‐proADM was 2 nmol/L with sensitivity  and specificity as 75% and 71%, respectively. There were 18 dead cases (47.4%) in 12 months. The cut‐off points  for survival  in 12 months of MR‐proANP was 400 pmol/L with sensitivity and specificity as 72% and 65%,  respectively,  and  for  MR‐proADM  was  1.2  nmol/L  with  sensitivity  and  specificity  as  78%  and  65%,  respectively. Multivariable Cox regression analysis showed that MR pro‐ADM had the independent prognostic  value for survival in 12 months with adjusted hazard ratio of 5,3 (1.6‐17.1), p = 0.006.  Conclusions: MR‐proADM was a valued biomarker  for prognosis  in treatment of severe heart  failure. It  requires having more researches on the role of MR‐proADM in other clinical aspects.   Keywords: MR‐proADM, MR‐proANP, heart failure, NYHA, sensitivity, specificity   DẪN NHẬP  Adrenomedullin  (ADM),  một  peptide  dãn  mạch  có  tác dụng hạ  áp mạnh,  được  tìm  thấy  trong nhiều mô cơ quan(15). Nồng độ ADM trong  plasma  tăng  trên  bệnh  nhân  suy  tim  mạn(3,4).  Ứng dụng lâm sàng của ADM bị cản trở do tính  không ổn định trong phương pháp đo lường.  Gần  đây,  nhiều  phương  pháp miễn  dịch  mới áp dụng cho các chất có liên quan đến sự  điều hòa tim mạch (cardiovascular regulation)  đã được phát triển nhằm phát hiện ra các đoạn  tiền  kích  thích  tố  bền  vững  (stable  prohormone) được xem như gương phản  ảnh  các  kích  thích  tố  trưởng  thành  được  tách  ra(10,12). Các  phương  pháp miễn  dịch mới  tập  trung vào  tiền kích  thích  tố nằm ở đoạn giữa,  có tính ổn định, tạo được mối liên hệ tỉ lệ trọn  vẹn  (stoichometrically) với  sự  tổng hợp phân  đoạn  kém  ổn  định  có  tác  động  sinh  học. Do  vậy  một  phương  pháp  định  lượng  MR‐ proANP và MR‐proADM được hình  thành và  tạo được một số chẩn đoán có giá trị lâm sàng  và các thông tin bổ sung vào nhóm natriuretic  peptides.  Maisel Alan và  cs  (2010)(7)  báo  cáo  kết  quả  của  nghiên  cứu  BACH  (Biomarkers  in  Acute  Heart Failure) thực hiện trên 15 trung tâm, 1.641  bệnh nhân nhập cấp cứu do khó thở, trong đó có  568 bệnh nhân  suy  tim  cấp. Kết quả ghi nhận  rằng MR‐proANP có giá  trị  tương  đương BNP  trong chẩn đoán suy tim cấp trên bệnh nhân khó  thở,  đặc biệt  ở những bệnh  cảnh  lâm  sàng mà  BNP không giải thích được (vùng xám). Và MR‐ proADM  có giá  trị  giúp  xác  định những  bệnh  nhân  có  khả  năng  tử  vong  cao  trong  vòng  90  ngày, và tác dụng cộng vào tiên lượng của BNP.   Chúng  tôi  thực hiện nghiên cứu giá  trị  tiên  lượng  của  MR‐proANP  và  MR‐proADM  trên  bệnh nhân suy tim nặng NYHA độ III và IV, với  mục tiêu khảo sát điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu  của giá trị tiên lượng tử vong sớm trong 30 ngày  và  trong  12  tháng  của  MR‐proANP  và  MR‐ proADM.  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Nghiên  cứu  tiền  cứu,  thiết  kế  kiểu  quan  sát,  cắt  dọc,  không  can  thiệp,  hàng  loạt  ca.  Quần thể bệnh nhân quan sát là các bệnh nhân  được  chẩn  đoán  suy  tim nặng  và  điều  trị  tại  khoa Nội  Tim mạch,  bệnh  viện Chợ  Rẫy,  từ  tháng 8/2010  đến  tháng 9/2011. Suy  tim nặng  được  định  nghĩa  là  suy  tim  có  hạn  chế  hoạt  động theo NYHA độ III hay IV kèm theo phân  suất tống máu thất T (EF) < 30%.   Chẩn đoán suy tim dựa theo các tiêu chuẩn  sau: trên lâm sàng có triệu chứng khó thở (giảm  lúc  nghỉ,  tăng  khi  gắng  sức),  phù  ngoại  biên  (phù bàn chân, cổ  chân, cẳng chân),  tĩnh mạch  cổ nổi – hoặc áp lực tĩnh mạch trung ương cao (>  16 cm nước), gan to, ran ư đọng đáy phổi, nhịp  tim nhanh >120  lần/phút, nghe  tim có  tiếng T3.  Bệnh nhân được phân độ suy  tim  theo NYHA:  độ I: không giới hạn họat động thể lực, không có  triệu  chứng  khi  gắng  sức;  độ  II:  giới  hạn  nhẹ  hoạt động thể lực, có triệu chứng khi gắng sức;  độ  III:  giới  hạn  đáng  kể  hoạt  động  thể  lực,  không có triệu chứng  lúc nghỉ ngơi; độ IV: khó  khăn  khi  tiến  hành  các  hoạt  động  thể  lực,  có  triệu chứng lúc nghỉ ngơi.   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 565 Bệnh nhân suy tim bị loại ra khỏi nghiên cứu  nếu kèm theo các bệnh lý sau: suy thận, xơ gan,  hội chứng vành cấp, chấn thương tim, tâm phế  mãn, hội chứng Cushing.  Các  biến  số  khảo  sát  gồm  tuổi,  phái  tính,  bệnh lý nền của suy tim (bệnh mạch vành, bệnh  van  tim, bệnh  cơ  tim,  tăng huyết áp, bệnh  tim  bẩm  sinh,  bệnh  lý  khác),  điện  tâm  đồ  (nhịp  xoang,  rung  nhĩ,  phì  đại  tâm  thất),  phân  độ  NYHA (chỉ chọn độ III, IV), triệu chứng thực thể  của  suy  tim  (ran  ứ  đọng  phổi,  phù  phổi  cấp,  tiếng T3, phản hồi gan ‐ tĩnh mạch cảnh (+), gan  to,  tim  nhanh  >  120  lần/phút),  creatinin  huyết  thanh, phân suất EF,  tiêu chuẩn chẩn đoán phì  đại tâm thất trên ĐTĐ(7) (chỉ số Sokolov – Lyon:  SV1  + RV5  hoặc RV6  >  35mm,  chỉ  số Cornell:  RaVL + SV3 > 28 mm  (nam), RaVL + SV3 > 20  mm ( nữ ), và RaVL > 11 mm), tiêu chuẩn chẩn  đoán  rung  nhĩ  (nhịp  nhĩ:  >  300  l/p,  nhịp  tim:  không đều, nhịp thất: thay đổi).  Nghiên  cứu  được  thực  hiện  tại  khoa  Tim  mạch  bệnh  viện  Chợ  Rẫy,  trong  thời  gian  từ  tháng 2/2010 đến tháng 3/2011.  Xét  nghiệm  định  lượng  nồng  độ  MR‐ proANP,  MR‐proADM  trong  máu  được  thực  hiện tại khoa Sinh hóa bệnh viện Chợ Rẫy theo  quy  trình  sau:  mẫu  máu  EDTA  chống  đông  được lấy sau khi bệnh nhân nằm nghỉ tại giường  30 phút, mẫu  được  lấy  trong  vòng  24  giờ  sau  nhập viện, thể tích 2 ml. Xét nghiệm được thực  hiện  trên  hệ  thống máy KRYPTOR  (BRAHMS  AG, Hennigsdorf/Berlin, Đức), định  lượng  theo  công  nghệ  TRACE  (time‐resolved  amplified  cryptate emission technology). Giới hạn định  lượng của MR‐proANP là 4,5 pmol/L, hệ số dao  động của chính xác  trong ngày  là 1,2% và dao  động chung là 5,4%. Đối với MR‐proADM, giới  hạn định  lượng  là 0,23 nmol/L, hệ số dao động  của chính xác  trong ngày  là 1,9% và dao  động  chung  là  8,9%.  Giá  trị  bình  thường  của  MR‐ proANP  theo  nhà  sản  xuất  là  3‐85  pmol/L,  và  MR‐proADM là 0,1‐0,64 nmol/L.  Thống kê và xử lý số liệu: số liệu được nhập  lưu giữ với phần mềm Excel 2007 và phân  tích  thống kê sử dụng phần mềm SPSS 18.0. Các biến  số  định  lượng  có  phân  phối  bình  thường  sẽ  được mô  tả bằng  trung bình và độ  lệch chuẩn.  Các biến số định lượng không có phân phối bình  thường được mô tả bằng trị số trung vị và phạm  vi  của  biến  số.  Sử  dụng ROC‐AUC,  (diện  tích  dưới đường biễu diễn ROC – receiver‐operating  characteristic)  để  xác  định  điểm  cắt  nồng  độ  MR‐proANP,  MR‐proADM  cho  tiên  lượng  tử  vong trong 30 ngày và 12 tháng. Dùng phương  pháp phân  tích biểu  đồ xác xuất  sống  còn  tích  lũy  Kaplan Meier  để  so  sánh  sự  khác  biệt  tử  vong của 2 nhóm suy tim có giá trị MR‐proANP  và  MR‐proADM  trê  và  dưới  điểm  cắt,  bằng  phép kiểm Logrank test. Tỉ số chênh (odd ratio,  OR)  và  95%  khoảng  tin  cậy  tương  ứng  được  khảo sát đơn biến cho các biến số có  liên quan  đến  tử  vong,  và  khảo  sát  đa  biến  với  Cox  regression  để  tính  hệ  số may‐rủi  tỉ  lệ  Cox  đa  biến  (multivariable  Cox  proportional  hazard  ratio)  trong  thời gian  theo dõi. Các phép kiểm  được  thực  hiện  với  ngưỡng  của mức  ý  nghĩa  thống kê 5% (p<0,05).   KẾT QUẢ  Có 38 bệnh nhân suy  tim nặng NYHA bao  gồm  độ  III  (n=17)  và  độ  IV  (n=21)  tham  gia  nghiên cứu. Chi tiết nhân trắc của các bệnh nhân  này nêu trong bảng 1. Gồm 18 nam, 20 nữ; tuổi  60(18‐88), 100% đều có phân suất tống máu thất  T ≤ 30%, 31 bệnh nhân có dầy  thất T. Nồng độ  MR‐proANP của 38 bệnh nhân  là 463,1 ± 208,0  (TB  ±  độ  lệch  chuẩn)  thay  đổi  từ  154,9  –  1130  pmol/L và của MR‐proADM là 1,8 ± 1,8 (TB ± độ  lệch chuẩn) thay đổi từ 0,05 – 10,95 nmol/L. Cả 2  nhóm  nồng  độ  MR‐proANP  và  MR‐proADM  đều có phân bố chuẩn với p > 0,05, Bảng 1 trình  bày đặc điểm  lâm sàng, nồng  độ MR‐proANP,  MR‐proADM và kết quả  theo dõi  tử vong  của  bệnh nhân.  Bảng  2  trình  bày  ROC  (receiver‐operating  characteristic) của diện tích dưới đường biểu diễn  (ROC/AUC: ROC of area under the concentration  curve) của độ nhạy thay đổi theo (1‐độ đặc hiệu)  (1‐specific) của MR‐proANP và MR‐proADM để  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 566 xác định điểm cắt (cut‐off point) có độ nhạy và độ  đặc hiệu cao nhất cho tiên đoán khả năng tử vong  sớm trong 30 ngày và muộn trong 12 tháng. Tất  cả các ROC/AUC đều > 0,65, p < 0,05. Điểm cắt  cho  tiên  lượng  tử  vong  trong  30  ngày  là  452  pmol/L  và  2,0  nmol/L  theo  thứ  tự  cho  MR‐ proADM và MR‐proANP. Tương tự điểm cắt cho  tiên lượng tử vong trong 12 tháng là 400 pmol/L  và 1,2 nmol/L  theo  thứ  tự  cho MR‐proADM và  MR‐proANP (Hình 1a và Hình 1b).  Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân suy tim  với NYHA III hoặc IV tham gia nghiên cứu   Nội dung Kết quả (n = 38) Phái tính (nam/nữ) 18/20 Tuổi (nặm) Trung bình ± độ lệch chuẩn 57,6 ± 17,6 Trung vị (tối thiểu – tối đa) 60 (18 – 88) Phân nhóm tuổi: < 40 5 (13,2%) 40 -59 14 (36,8) ≥ 60 19 (50%) Phân suất tống máu thất T (EF%) Trung bình ± độ lệch chuẩn 26,4 ± 4,3 Trung vị (tối thiểu – tối đa) 28 (15 – 30) Phân nhóm EF: < 20 2 20-30 36 Dầy thất T Có 31 (81,6 %) Không 7 (18,4 %) Phân độ suy tim theo NYHA Nội dung Kết quả (n = 38) Độ III 17 Độ IV 21 Rung nhĩ 11 (28,9%) Nguyên nhân suy tim Bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ 17 (44,7%) Bệnh van tim 11 (28,9%) Bệnh lý cơ tim 7 (18,4%) Tăng huyết áp 2 (5,3%) Khác 1 (2,7%) MR-proANP (pmol/L) 463,1 ± 208,0 Trung bình ± độ lệch chuẩn Trung vị (tối thiểu – tối đa) 413,5 (154,9 – 1130) Phân bố chuẩn p = 0,13 (kiểm định Kolmogorov Smirnov) MR-proADM (nmol/L) Trung bình ± độ lệch chuẩn 1,8 ± 1,8 Trung vị (tối thiểu – tối đa) 1,2 (0,05 – 10,95) Phân bố chuẩn p = 0,09 (kiểm định Kolmogorov Smirnov) Tử vong trong 30 ngày (n, %, 95% KTC) 4, 10,5% (2,6 – 21,1)* Tử vong trong 12 tháng (n, %, 95% KTC) 18, 47,4% (31,6 - 63,2)* Bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ (n/N, %) 9/17 (52,9%)** Tăng huyết áp (n/N, %) 1/2 (50%) Bệnh lý van tim (n/N, %) 5/11 (45,5 %) Bệnh cơ tim (n/N, %) 3/7 (42,9 %) Khác (n/N, %) 0/1 * KTC: khoảng tin cậy; ** p = 0,9, không có sự khác biệt về  tử vong giữa các nhóm nguyên nhân suy tim  Bảng 2. Vai trò của MR‐proANP và MR‐proADM trong tiên lượng tử vong sớm trong vòng 30 ngày trên bệnh  nhân suy tim nặng NYHA III và IV  Nội dung MR-proANP (pmol/L) (n = 38) MR-proADM (nmol/L) (n = 38) Tiên lượng tử vong sớm trong 30 ngày Nồng độ trên bệnh nhân tử vong ( n=4) Trung bình ± ĐLC 668 ± 344,8 4,64 ± 4,24 Trung vị (tối thiểu – tối đa) 614,1 (455 – 988,2) 2,87 (1,86 – 10,95) Nồng độ trên bệnh nhân sống (n = 34) Trung bình ± ĐLC 439 ± 193,3 1,46 ± 1,04 Trung vị (tối thiểu – tối đa) 392,4 (155 – 1130) 1,20 (0,05 – 5,08) So sánh với bệnh nhân tử vong (p) (kiểm định Mann-Whitney U) 0,032 0,016 ROC phân tích diện tích dưới đường cong, 95% khoảng tin cậy 0,83 0,67 – 0,99 p = 0,032 0,87 0,69 – 1,0 p = 0,016 Điểm cắt cho tiên lượng tử vong 30 ngày 452 2,0 Độ nhạy 75% 75% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 567 Nội dung MR-proANP (pmol/L) (n = 38) MR-proADM (nmol/L) (n = 38) Độ đặc hiệu 69 % 71% Tiên lượng tử vong muộn trong 12 tháng Nồng độ trên bệnh nhân tử vong ( n=18) Trung bình ± ĐLC 530,7 ± 205,0 2,50 ± 2,36 Trung vị (tối thiểu – tối đa) 476,7 (241,8 – 988,2) 2,02 (0,37 – 10,95) Nồng độ trên bệnh nhân sống (n = 20) Trung bình ± ĐLC 402,2 ± 195,9 1,16 ± 0,86 Trung vị (tối thiểu – tối đa) So sánh với bệnh nhân tử vong (p) 379,5 (154,9 – 1130) 1,02 (0,05 – 3,2) 0,005 (kiểm định Mann-Whitney U) 0,017 ROC phân tích diện tích dưới đường cong, 0,73 0,77 95% khoảng tin cậy 0,56 – 0,90 0,62 – 0,92 p = 0,017 p = 0,005 Điểm cắt cho tiên lượng tử vong 12 tháng 400 1,2 Độ nhạy 72,2% 77,8% Độ đặc hiệu 65 % 65% Bảng 3  trình bày giá  trị  tiên đoán đơn biến  và đa biến theo Cox Proportion Harzard Model  của các biến: tuổi (>60 tuổi), phái (nữ), chỉ số EF  (<20%), dầy  thất  (T), NYHA  (IV),  có  rung  nhĩ,  MR‐proANP (≥ 400 pmol/L), và MR‐proADM (≥  1,2  nmol/L)  trên  khả  năng  sống  còn  của  bệnh  nhân  suy  tim  nặng  theo  thời  gian  trong  12  tháng. Kết quả cho  thấy chỉ có MR‐proANP và  MR‐proADM  có giá  trị  tiên  đoán  tử vong  trên  khảo sát đơn biến với OR(95%CI) là 3,1 (1,1 ‐8,9)  và 6,5 (2,0 ‐20,4), theo thứ tự. Nhưng khảo sát đa  biến cho thấy chỉ có MR‐proADM có giá trị tiên  đoán khả năng tử vong khác biệt với p= 0,006 và  OR (95% CI) là 5,3 (1,6‐17,1).   Bảng 4  trình bày giá  trị  tiên đoán đơn biến  và đa biến theo Cox Proportion Harzard Model  của các biến tuổi (>60 tuổi), phái (nữ), chỉ số EF  (<20%), dầy  thất  (T), NYHA  (IV),  có  rung  nhĩ,  MR‐proANP (≥ 452 pmol/L), và MR‐proADM (≥  2,0  nmol/L)  trên  khả  năng  sống  còn  của  bệnh  nhân  suy  tim  nặng  theo  thời  gian  trong  giai  đoạn  sớm 30 ngày. Kết quả khảo  sát  đơn biến  cho  thấy  cả  hai  biến  số MR‐proANP  và MR‐ proADM có khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa giá trị  cao và  thấp hơn giá  trị nồng  độ  điểm  cắt. Kết  quả phân tích đa biến cho thấy không có biến số  nào có giá trị giúp tiên lượng tử vong sớm trong  thời gian ngắn 30 ngày.  Hình 1a. ROC‐AUC của MR‐proANP và MR‐proADM  trong tiên lượng tử vong sớm trong vòng 30 ngày  Hình 1b. ROC‐AUC của MR‐proANP và MR‐ proADM trong tiên lượng tử vong trong 12 tháng  Bảng 3. Khảo sát các biến liên hệ tiên đoán tỉ lệ thất bại điều trị (tử vong) trong thời gian 12 tháng của 38 bệnh  nhân suy tim nặng (n = 38, tử vong: 18)  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 568 Biến số khảo sát Tỉ lệ tử vong n/N (%) p (χ2) OR (95% CI) p Harzard ratio đơn biến (95%CI) p Harzard ratio đa biến (95%CI) NYHA độ IV 11/21 (53,4) 0,5 1,6 (0,4-7,0) # # Tuổi ≥ 60 10/19 (52,6) 0,5 1,5 (0,4–6,7) # # EF < 20% 1/2 (50) 0,9 1,1 (0,1-45,1) # # Giới nữ 10/20 (50) 0,7 1,3 (0,3-4,5) # # Dầy thất T 16/31 (51,6) 0,3 1,3 (0,4-5,0) # # Rung nhĩ 4/11 (36,4) 0,4 0,5 (0,1-2,2) # # MR-proANP ≥ 400 pmol/L 13/20 (65) 0,02 4,8 (1,2-19,2) 0,03 3,1 (1,1 -8,9) 0,16 2,1 (0,7-6,1) MR-proADM ≥ 1,2 nmol/L 14/21 (66,7) 0,008 6,5 (1,5-27,5) 0,001 6,5 (2,0 -20,4) 0,006* 5,3 (1,6-17,1) * Khác biệt có ý nghĩa thống kê sau khi loại bỏ ảnh hưởng của MR‐proANP  # không cần thiết do p (χ2) > 0,05  Các hình 2a, 2b, 3a, 3b trình bày đường biểu  diễn Kapaln Meier  của  sống  sót  theo  thời gian  giữa  từng  căp  2 nhóm  bệnh  nhân  có  nồng  độ  MR‐ProANP hoặc MR‐proADM ở 2 phía trên –  dưới của điểm cắt tiên  lượng tử vong đả nêu ở  trên (Bảng 2).  Hình 2a. Đường biễu diễn sống Kaplan‐Meier trong  30 ngày với MR‐proANP điểm cắt 452 pmol/L  Hình 2b. Đường biễu diễn sống Kaplan‐Meier trong  30 ngày với MR‐proADM điểm cắt 2 nmol/L  Hình 3a. Đường biễu diễn sống Kaplan‐Meier trong  12 tháng với MR‐proANP điểm cắt 400 pmol/L  Hình 3b. Đường biễu diễn sống Kaplan‐Meier trong  12 tháng với MR‐proADM điểm cắt 1,2 nmol/L  Bảng 4, Khảo sát các biến liên hệ tiên đoán tỉ lệ thất bại điều trị (tử vong) sớm trong 30 ngày của 38 bệnh nhân  suy tim nặng (n=38, tử vong: 4)  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 569 Biến số khảo sát Tỉ lệ tử vong n/N (%) p (χ2) OR (95% CI) p Harzard ratio đơn biến (95%CI) p Harzard ratio đa biến (95%CI) NYHA độ IV 3/21 (14,3) 0,4 2,7 (0,2-73,9) # # Tuổi ≥ 60 2/19 (10,5) 1,0 1,0 (0,1–11,6) # # EF < 20% 0/2 (00) 1,0 0,0 (0,0-49,7) # # Giới nữ 2/20 (10) 1,0 0,9 (0,1-10,3) # # Dầy thất T 4/31 (12,9) 0,3 ! # # Rung nhĩ 1/11 (9,1) 0,8 0,8 (0,07-8,6) # # MR-proANP ≥ 452 pmol/L 4/15 (26,7) 0,009 ! 0,27 125 (∝-0,02) 0,95 MR-proADM ≥ 2 nmol/L 3/13 (23,1) 0,07 7,2 (0,7-77,8) 0,08 7,1 (100-0,75) 0,75 không tính được, # không cần thiết do p (χ2) > 0,05  BÀN LUẬN  Kết quả nghiên cứu cho thấy các dấu ấn sinh  học ở vùng giữa của các tiền hormone có giá trị  quan  trọng  trong  tiên  lượng  điều  trị  trên bệnh  nhân  suy  tim  nặng. Nghiên  cứu  này  cũng  bổ  sung  thêm  cho  giá  trị  chẩn  đoán  suy  tim  của  MR‐proANP trong báo cáo trước đây trên bệnh  nhân Việt Nam (Lê Ngoc Hùng và cs, 2012, đang  chờ đăng báo), và kết quả cũng tương tự các kết  quả  trong các báo cáo của các nghiên cứu khác  trên thế giới về MR‐proANP(2). Nghiên cứu cũng  cho  thấy MR‐proADM  có  giá  trị  tương  đương  hoặc hơn MR‐proANP trong tiên lượng tử vong.   Nồng độ MR‐proANP của 38 bệnh nhân là  463,1 ± 208,0 (TB ± độ  lệch chuẩn) thay đổi từ  154,9 – 1130 pmol/L và của MR‐proADM là 1,8  ± 1,8  (TB  ±  độ  lệch  chuẩn)  thay  đổi  từ  0,05  –  10,95  nmol/L.  Cả  2  nhóm  nồng  độ  MR‐ proANP  và  MR‐proADM  đều  có  phân  bố  chuẩn  với  p  >  0,05  (Kolmogorov‐Smirnov).  Nồng  độ  MR‐proADM  was  about  1,2  nmol/Lghi  nhận  trên  101  bệnh  nhân  tử  vong  và 47 bệnh nhân phải tái nhập viện trong vòng  3 tháng sau cơn nhồi máu cơ tim cấp(5).   Trong nghiên cứu MR‐proADM của Maisel  và cs, 2010(8), có 65 trường hợp tử vong trong 568  bệnh nhân  suy  tim  cấp  tính  (AHF:  acute heart  failure)  trong vòng  90 ngày,  chiếm  tỉ  lệ  11,4%.  Nồng  độ MR‐proADM  ở  bệnh  nhân  tử  vong  trong 90 ngày  là 2,07 nmol/L (1,2‐3,6) (trung vị,  25%  ‐  75% bách phân vị) và  điểm  cắt  cho  tiên  lượng tử vong trong 90 ngày là 2 nmol/L. Trong  nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ tử vong trong 30  ngày  của 38 bệnh nhân  suy  tim nặng  là 10,5%  (2,6‐21,1%),  và  trong  12  tháng  là  47,4%  (31,6  ‐ 63,2)  (%,  95%  khoãng  tin  cậy). Nồng  độ MR‐ proADM ở bệnh nhân tử vong trong 30 ngày và  12 tháng của nghiên cứu chúng tôi là 2,9 nmol/L  (1,9 ‐11,0) và 2,0 nmol/L (0,4–11,0). Điểm cắt cho  tiên  lượng  tử  vong  ở  2  thời  điểm  30  ngày  (1  tháng) và 12 tháng là 2,0 nmol/L và 1,2 nmol/L.  Cả hai  thông  số MR‐proANP  và MR‐proADM  đều có giá trị rất khác biệt giữa nhóm bệnh nhân  tử vong và nhóm bệnh nhân sống với p thay đổi  từ 0,005 đến 0,032 (Bảng 2). Ngược lại, các thông  số  khác như  độ  suy  tim  theo NYHA,  tuổi  cao  (≥60  tuổi), phái  tính  (nữ), phân  suất  tống máu  thất  T  (<  20%),  dầy  thất  T,  và  rung  nhĩ  đều  không có sự khác biệt giữa bệnh nhân sống và  tử vong.  Điều này nói  lên giá  trị  cao  của MR‐ proANP  và MR‐proADM  trong  tiên  lượng  tử  vong của bệnh nhân suy tim nặng.   Khan  SQ  và  cs,  2007(5),  trong  nghiên  cứu  LAMP  (Leicester  Acute  Myocardial  Infarction  Peptide) khảo sát giá trị tiên lượng tử vong của  MR‐proADM trên 983 bệnh nhân sau nhồi máu  cơ  tim  (721 nam,  tuổi  trung bình 65  tuổi)  trong  thời gian 342 ngày (0‐764 ngày). Kết quả có 101  tử vong và 49 tái nhập viện do suy tim. Nồng độ  MR‐proADM trên nhóm bệnh nhân này cao hơn  nhóm còn lại, 1,19 (0,09‐5,39) nmol/L so với 0,71  (0,25‐6,66) nmol/L (p<0,0001). Điểm cắt của MR‐ proADM  cho  tử vong 365 ngày  (12  tháng)  của  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 570 nghiên cứu chúng tôi là 1,2 nmol/L. Các dữ liệu  trong nghiên cứu được phân tích theo khả năng  sống với Kaplan‐Meier và hệ số may rủi theo hồi  quy Cox (Cox regression hazard ratio), cho thấy  MR‐proADM là một chỉ điểm tiên lượng mạnh,  có  tính độc  lập về khả năng  tử vong  trong suy  tim nặng so với MR‐proANP.   Tsutamoto và cs, 1997(13), nhận xét BNP hữu  dụng  hơn ANP  trong  tiên  lượng  tử  vong  trên  bệnh nhân suy  tim mạn, vấn  đề này  liên quan  đến  thời  gian  bán  hủy  dài  hơn  của  BNP(1,6).  Gegenhuber và cs 2006(2) nhận thấy MR‐proANP  và  BNP  tương  đương  nhau  trong  tiên  lượng  sống còn 1 năm trên bệnh nhân suy tim cấp. Khả  năng  tiên  lượng  tương  tự  cho NT‐proANP  và  NT‐proBNP  trong  tử  vong  sau  nhồi  máu  cơ  tim(11). Lý do chung của ưu điểm vượt trội trong  tiên  lượng  sống  còn  của MR‐proANP  và MR‐ proADM có thể được giải thích do tính ổn định  cao hơn  của  các phân  tử này và việc  áp dụng  phương  pháp  định  lượng  trực  tiếp  vào  vùng  giữa của phân tử(9). Hơn nữa, đã có báo cáo cho  thấy NT‐proANP  (so  sánh  với NT‐proBNP  và  BNP)  tỏ  ra  rất  ổn  định  đối  kháng  với  các dao  động gây ra do hoạt động thể lực (14).  KẾT LUẬN  Kết  quả  nghiên  cứu  cho  thấy MR‐proANP  và MR‐proADM kết hợp với natriuretic peptide  cho tiên lượng điều trị suy tim chính xác hơn sử  dụng natriuretic peptide đơn thuần.   TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Felker GM, Petersen JW, Mark DB, (2006). Natriuretic peptides  in the diagnosis and management of heart failure. CMAJ; 175:  611‐617.  2. Gegenhuber A,  Struck  J, Poelz W,  et  al,  (2006). Midregional  pro‐A‐type natriuretic peptide measurements for diagnosis of  acute  destabilized  heart  failure  in  short‐of‐breath  patients:  comparison with B‐type natriuretic peptide (BNP) and amino‐ terminal proBNP. Clin Chem; 52:827–31.  3. Jougasaki  M,  Rodeheffer  RJ,  Redfield  MM,  et  al,  (1996).  Cardiac secretion of adrenomedullin in human heart failure. J  Clin Invest; 97:2370–6.  4. Jougasaki  M,  Wei  CM,  McKinley  LJ,  Burnett  JC,  (1995).  Elevation  of  circulating  and  ventricular  adrenomedullin  in  human congestive heart failure. Circulation; 92:286–9.  5. Khan  SQ,  O’Brien  RJ,  Struck  J,  Quinn  P, Morgenthaler  N,  Squire I, Davies J, Bergmann A, Ng Leong L, (2007). Prognostic  value  of  Midregional  Pro‐Adrenomedullin  in  patients  with  acute myocardial  infarction.  Journal  of  the American College of  Cardiology; 49 (14): 1525‐1532.  6. Kimura K, Yamaguchi Y, Horri M, et al, (2007). ANP is cleared  much faster than BNP in patients with congestive heart failure.  Eur J Clin Pharmacol; 63: 699‐702.  7. Maisel A, Mueller C, Nowak R, et al. (2010). Mid‐region Pro‐ Hormone  marker  for  diagnosis  and  Prognosis  in  Acute  Dyspnea. J Am Coll Cardiol; 55: 2062‐76.  8. Maisel A, Mueller  C, Nowak  R,  Peacock  F,  Landsberg  JW,  Ponikowski P, et al, (2010). Mid‐region pro‐hormone markers  for  diagnosis  and  prognosis  in  acute  dyspnea.  Journal  of  the  American College of Cardiology; 55 (19): 2062‐2076.  9. Moertl  D,  Berger  R,  Struck  J,  Gleiss  A,  Hammer  A,  Morgenthaler  NG,  Bergmann  A,  Huelsmann  M,  Pacher  R,  (2009).  Comparison  of  midregional  pro‐atrial  and  B‐type  natriuretic  peptides  in  chronic  heart  failure.  Journal  of  the  American College of Cardiology; 53 (19): 1783‐1790.  10. Morgenthaler NG,  Struck  J, Alonso C,  Bergmann A,  (2005).  Measurement  of midregional  proadrenomedullin  in  plasma  with an immunoluminometric assay. Clin Chem; 51:1823–9.  11. Squire IB, O’Brien RJ, Demme B, Davies JE, Ng LL, (2004). N‐ terminal  pro‐Atrial  natriuretic  peptide  (N‐ANP)  and  N‐ terminal  pro‐B‐type  natriuretic  peptide  (B‐BNP)  in  the  prediction  of  death  and  heart  failure  in  unselected  patients  following acute myocardial infarction. Clin Sci; 107: 309‐16.  12. Struck  J,  Tao  C,  Morgenthaler  NG,  Bergmann  A,  (2004).  Identification  of  an  adrenomedullin  precursor  fragment  in  plasma of sepsis patients. Peptides; 25:1369–72.  13. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al, (1997). Attennuation of  compensation  of  endogenous  cardiac  natriuretic  peptide  system in chronic heart failure. Circulation; 96: 509‐516.  14. Wijbenga JA, Balk AH, Boomsma F, Man in’t Veld AJ, Hall C,  (1999). Cardiac peptides differ in their response to exercise. Eur  Heart J; 20: 1424‐1428.  15. Yougasaki M, Burnett JC Jr, (2000). Adrenomedullin: potential  in physiology and pathophysiology. Life Sci; 66: 855‐872.