Điều trị ¹³¹I sau mổ carcinôm tuyến giáp biệt hóa tốt di căn xa

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 516 ĐIỀU TRỊ 131I SAU MỔ CARCINÔM TUYẾN GIÁP BIỆT HÓA TỐT   DI CĂN XA  Võ Khắc Nam*, Trịnh Thị Minh Châu**, Nguyễn Xuân Cảnh*, Trần Văn Thiệp***  TÓM TẮT  Mục đích: Di căn xa trong ung thư tuyến giáp (UTTG) thể biệt hóa được cho là nguyên nhân làm giảm  đáng kể sống còn của bệnh nhân. Việc điều trị kết hợp bao gồm phẫu thuật cắt giáp, uống 131I và ức chế TSH  bằng hormone giáp được cho là phương pháp điều trị đa mô thức chuẩn hiện nay, nó giúp cải thiện sống còn của  bệnh nhân. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị với mục tiêu cụ thể là khảo sát một số đặc điểm lâm  sàng và bệnh học, ước đoán thời gian sống còn toàn bộ và đánh giá các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến sống  còn.   Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu hồi cứu trên 181 bệnh nhân carcinôm tuyến giáp biệt  hóa tốt di căn xa đã điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 9/1994 đến 6/2006, chúng tôi nhận thấy:  Kết quả: sống còn toàn bộ thời điểm 5 năm là 55,8%, 6 năm là 51,5% và 7 năm là 49,8%. Phân tích đơn  biến cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về sống còn liên quan đến các yếu tố như tuổi, loại mô bệnh học, kích  thước nốt phổi, vị trí di căn xa, mức độ háo 131I và có hay không di căn hạch đi kèm. Tuy nhiên phân tích đa biến  cho thấy: chỉ có yếu tố tuổi, loại mô bệnh học, kích thước nốt phổi và mức độ háo 131I được chứng minh là các yếu  tố độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống còn của bệnh nhân.  Kết luận: Hiệu quả của việc điều trị đa mô thức đối UTTG biệt hóa tốt di căn xa tùy thuộc vào nhiều yếu tố  tiên lượng như tuổi lúc phát hiện, loại mô bệnh học, kích thước ổ di căn và mức độ háo 131I.   Từ khóa: ung thư tuyến giáp dạng biệt hóa, di căn xa  ABSTRACT  POST‐OPERATION RADIOACTIVE IODINE TREATMENT FOR DISTANT METASTASES FROM  DIFFERENTIATED THYROID CARCINOMA  Vo Khac Nam, Trinh Thi Minh Chau, Nguyen Xuan Canh, Tran Van Thiep  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 516 ‐ 521  Aim: Long‐term survival in differentiated thyroid cancer are significantly reduced in patients with distant  metastasis.  Multimodality  therapy  including  thyroidectomy,  radioactive  iodine  and  thyroxin  hormone  suppression  treatment  is  considered  highly  effectiveness  in DTC with  distant metastasis. Aim  of  study  is  to  determine clinical and pathological characteristics,  to estimate overall survival rate and  to evaluate prognostic  factors influencing survival of patients.   Materials  and  methods:  retrospective  study  of  181  patients with DTC who  presenting with  distant  metastases conducted at Cho ray hospital from September 1994 to June 2006.   Results:  Overall  5‐year,  6‐year  and  7‐year  survival  rate  is  55,8%,  51,5%  and  49,8%,  respectively.  Univariate analysis of prognostic  factors  shows  that  statistically  significant differences  in  survival  curves are  found in age at diagnosis, histopatholologic type, metastasis site, size of  lung nodule, extent of  131I‐avid uptake  and status of cervical  lymph node metastasis. When multivariate analysis  is applied,  independently prognostic  * Đơn vị PET‐CT và Cyclotron ‐ BV Chợ Rẫy  ** Khoa Y học hạt nhân ‐ BV Đại học Y Dược  *** Bộ môn Ung Bướu ‐ ĐH Y Dược TpHCM  Tác giả liên lạc: BS Võ Khắc Nam   DĐ: 0989333408  Email: khacnam05@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 517 factors as age at diagnosis, histopathological type, size of metastatic  lung nodule and extent of  131I‐avid uptake  prove to have significant influence on survival.  Conclusion: Effectiveness  of  the multimodality  therapy  depends  on  prognostic  factors,  such  as:  ages  at  diagnosis, histopathological type, size of lung nodule and extent of 131I uptake.  Keywords: differentiated thyroid cancer, distant metastasis   ĐẶT VẤN ĐỀ  Ung  thư  tuyến  giáp  (UTTG)  là một  bệnh  hiếm gặp chiếm khoảng 1% trong các loại ung  thư. Tuy nhiên đây là một bệnh ác tính của cơ  quan nội  tiết  thường gặp nhất. 90% mô bệnh  học  của  UTTG  là  carcinôm  tuyến  giáp  dạng  nhú  và  dạng  nang.  Đây  là  những  dạng  biệt  hóa phát triển từ tế bào nang giáp có khả năng  hấp thu 131I cao.  Đối với những trường hợp UTTG biệt hóa  khi chưa di căn  thì có  tiên  lượng khá  tốt,  thời  gian sống còn 10 năm chiếm tỉ lệ cao 80‐95%(8),  nhưng  khi  đã  có  di  căn  được  cho  là  nguyên  nhân làm giảm đáng kể thời gian sống còn của  bệnh nhân.   Phương pháp điều trị đa mô thức gồm phẫu  thuật  cắt  giáp,  uống  131I  và  điều  trị  hãm  TSH  bằng hormone giáp được cho là có hiệu quả đối  những  trường  hợp  UTTG  biệt  hóa  di  căn  xa,  giúp cải thiện sống còn của bệnh nhân(1,10,4,5,6,7,9)  Chúng  tôi  thực hiện nghiên  cứu này nhằm  mục tiêu cụ thể:  ‐ Khảo  sát một  số  đặc  điểm  lâm  sàng  và  bệnh học.  ‐ Ước đoán thời gian sống còn toàn bộ.  ‐ Đánh giá các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng  đến sống còn.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Là những bệnh nhân UTTG  thể biệt hóa di  căn  xa  đã  điều  trị  tại Khoa YHHN  bệnh  viện  Chợ Rẫy từ năm 9/1994 – 6/2006.  Tiêu chuẩn chọn bệnh  Đã phẫu thuật cắt giáp toàn phần, gần trọn  hoặc quá bán.  Có  giải  phẫu  bệnh  là  carcinôm  tuyến  giáp  dạng nhú hoặc dạng nang.  Di  căn  xa  được  xác  định  trước  và  sau mổ  nhờ giải phẫu bệnh, xạ hình toàn thân với 131I, có  kết hợp Thyroglobulin, xạ hình xương, Xquang,  CT scan.  Tiêu chuẩn loại trừ  Carcinôm dạng tủy hoặc dạng kém biệt hóa.  Carcinôm truyến giáp đã điều trị tái phát di  căn xa.  Phương pháp nghiên cứu:  Nghiên cứu hồi cứu mô tả.  Các  số  liệu  sẽ  được  cập  nhật  và phân  tích  trên SPSS 19.0  Phân  tích  số  liệu  định  tính  giữa  các  nhóm  dùng phép kiểm Chi bình phương.  Đánh  giá  sự  khác  biệt  sống  còn  giữa  các  nhóm dùng Log‐rank test.  Ước  đoán  thời gian  sống  còn  toàn bộ  theo  phương pháp Kaplan‐Meier  Đánh giá  các yếu  tố  tiên  lượng  ảnh hưởng  đến sống còn nhờ phương pháp Cox‐Regression  với tỉ số nguy cơ (Harard ratio) ở khoảng tin cậy  95%.  Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p <0,05.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Đặc điểm lâm sàng và bệnh học  Tổng số: 181 bệnh nhân  Tuổi: từ 10 đến 78, trung bình: 48,3 ± 1,3.  Tỉ lệ nam/nữ: 1/2,8.  Tỉ lệ carcinôm dạng nang/ dạng nhú: 1/2,62.  Di căn hạch chiếm 48,6% (88 trường hợp).  Bảng 1: Vị trí di căn xa:   Vị trí di căn xa Tần số Tỷ lệ (%) Di căn phổi 89 49,2 Di căn xương 68 37,6 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 518 Di căn phổi + xương 18 9,9 Di căn mô mềm 6 3,3 Bảng 2: Mối liện hệ giữa vị trí di căn xa theo mô  bệnh học  Dạng nang Dạng nhú Giá trị P Di căn xương 38 (76%) 30 (24%) P<0,001 Di căn phổi 7 (14%) 82 (65,6%) Cả hai 5 (10%) 13(10,4%) Nhận  xét: Di  căn  phổi  trong UTTG  dạng  nhú  (65,6%)  cao  hơn  có  ý  nghĩa  so  với  dạng  nang (14%), ngược  lại di căn xương  thì UTTG  dạng  nang  (76%)  cao  hơn  có  ý  nghĩa  so  với  dạng nhú (24%).  Bảng 3: Điều trị phẫu thuật:  Phương pháp Tần số Tỷ lệ (%) Cắt giáp toàn bộ 54 29,8 Cắt giáp gần toàn phần 120 66,3 Cắt giáp quá bán 7 3,9 Nhận xét: Tất cả bệnh nhân đều được điều  trị phẫu  thuật  trước điều  trị  Iốt‐131, chủ yếu  là  phương  pháp  cắt  giáp  gần  toàn  phần  (chiếm  66,3%) và toàn phần (chiếm 29,8%).   Bảng 4: Điều trị Iốt‐131:  Số lần Trung bình ± Độ lệch chuẩn: 4,4 ± 0,17 lần Trung vị [Thấp nhất; Cao nhất]: 5 [1; 13] Tổng liều Trung bình ± Độ lệch chuẩn: 750,6 ± 28,8 mCi Trung vị [Thấp nhất; Cao nhất]: 780 [100; 2650] mCi. Thời gian theo dõi  Thời gian theo dõi ngắn nhất là 3 tháng; dài  nhất là 192 tháng.  Trung  bình:  65  tháng  ±  3,4.  Trung  vị:  60  tháng.  Trong 181 trường hợp thu thập được thì ở  thời điểm kết  thúc nghiên cứu chúng  tôi  theo  dõi được 86,2% số trường hợp (25 trường hợp  bị mất dấu).  Sống còn toàn bộ (SCTB)  Xác suất sống còn toàn bộ sau 5 năm điều trị  là: 55,8% (sai số chuẩn: 3,8%); sau 6 năm là 51,5%  (sai số chuẩn là 3,9%); sau 7 năm là 49,8% (sai số  chuẩn: 3,9%).  Bảng 5: Phân tích đơn biến trong sống còn toàn bộ  Biến Log-rank P Nhóm tuổi 0,000 Mô bệnh học 0,000 Tình trạng hấp thu Iốt-131 0,000 Di căn hạch cổ 0,016 Vị trí di căn xa 0,000 Kích thước nốt phổi 0,000 Giới 0,396 Số ổ di căn xương 0,092 Phương pháp phẫu thuật 0,846 Bảng 6: Phân tích đa biến trong SCTB (Cox‐ Regression Model)  Biến Giá trị P Nguy cơ tương đối (khoảng tin cậy 95%) Nhóm tuổi (≥45 sv. <45) 0,013 2,7 (1,2 – 6,1) Mô bệnh học (nang sv. nhú) 0,000 5,7 (2,7 – 12,0) Hấp thu Iốt-131 (kém sv. tốt) 0,006 3,4 (1,4 – 8,1) Kích thước nốt (nốt lớn sv. nhỏ) 0,000 6,7 (3,0 – 15,0) Vị trí di căn xa 0,434 Di căn hạch cổ 0,379 Nhận xét: Các yếu tố tiên lượng độc lập liên  quan sống còn gồm có: nhóm tuổi, mô bệnh học,  tình trạng hấp thu Iốt‐131 và kích thước nốt phổi  di căn.   Biểu đồ 1: Sống còn toàn bộ   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 519 Biểu đồ 2: Sống còn toàn bộ theo nhóm tuổi: < 45 tuổi  (n=65) so với ≥ 45 tuổi (n=110)  Biểu đồ 3: SCTB theo mô bệnh học: Carcinôm dạng  nhú (n=125) so với dạng nang (n=50)  Biểu đồ 4: SCTB theo tình trạng di căn hạch cổ: Di  căn hạch (n=86) so với không di căn hạch (n=89).  Biểu đồ 5: Sống còn toàn bộ theo kích thước nốt phổi:  nốt nhỏ (n=70) so với nốt lớn (n=37)  Biểu đồ 6: SCTB theo tình trạng hấp thu Iốt‐131: hấp  thu háo I‐131 (n=160) so với không hấp thu I‐131  (n=15).  Biểu đồ 7: SCTB theo cơ quan di căn: Di căn phổi  (n=89) vs di căn xương (n=68) vs cả hai (n=18).  P = 0,000 P = 0,000 P = 0,000 P = 0,000 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 520 BÀN LUẬN  ‐ Vị  trí di  căn  xa  trong UTTG  thể biệt hóa  gặp nhiều nhất ở phổi, tiếp theo là ở xương.   Khi phân tích mối liên hệ giữa vị trí di căn xa  và mô bệnh học,  chúng nhận  thấy  rằng di  căn  phổi trong carcinôm dạng nhú chiếm 65,6% cao  hơn có ý nghĩa so với carcinôm dạng nang chỉ  chiếm 14%, ngược lại di căn xương gặp chủ yếu  trong carcinôm dạng nang, chiếm đến 76% cao  hơn rõ so với dạng nhú chỉ chiếm 24% (P <0,001,  n=175). Điều này phù hợp với y văn là carcinôm  dạng nhú  thường  cho di  căn  theo  đường bạch  huyết nên vị trí di căn thường gặp là ở hạch và  phổi, trong khi đó carcinôm dạng nang thường  cho di căn theo đường máu nên vị trí di căn xa  thường gặp nhất là ở xương.  ‐  Trong  181  trường  hợp  thu  thập  được,  ở  thời điểm kết thúc nghiên cứu, chúng tôi đã theo  dõi  được  86,2%  số  trường  hợp.  Có  25  trường  hợp được cho là mất dấu, do bệnh nhân không  tái  khám  và  không  thông  tin  liên  lạc  được.  Nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cho  thấy  thời  gian  sống còn toàn bộ thời điểm 5 năm là 55,8%. Kết  quả của chúng tôi gần tương tự như nghiên cứu  tác giả Schlumberger M và cộng sự với thời gian  sống còn toàn bộ là 53% (n=283)(7). Trong khi đó  nghiên  cứu  của  tác  giả  Benbassat CA  có  sống  còn  toàn  bộ  thời  điểm  5  năm  khá  cao  là  88%  (n=44)(1).  ‐  Trong  các  yếu  tố  tiên  lượng  thì  tuổi  lúc  phát hiện  được cho  là yếu  tố  có  ảnh hưởng  rõ  nhất  đến  sống  còn  của  bệnh  nhân,  bệnh  nhân  lớn tuổi thì có tiên lượng kém hơn so với tuổi trẻ  tuổi. Nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cho  thấy  thời  gian sống còn 5 năm của bệnh nhân dưới 45 khá  cao là 82,1% cao hơn rõ so với 39,3% của nhóm  bệnh nhân trên 45. Mô bệnh học cũng là yếu tố  tiên lượng có ảnh hưởng đến sống còn của bệnh  nhân. Carcinôm dạng nhú có tiên lượng tốt hơn  so với carcinôm dạng nang.   ‐  Khảo  sát  yếu  tố  di  căn  hạch  đi  kèm,  chúng  tôi  thấy có sự  trái ngược  là bệnh nhân  di  căn  xa mà  có  kèm di  căn  hạch  lại  có  thời  gian sống còn cao hơn có ý nghĩa so với di căn  xa mà  không  kèm di  căn  hạch. Khi  khảo  sát  mối  liên hệ giữa UTTG biệt hóa di  căn xa  có  kèm  di  căn  hạch  cổ  và  yếu  tố mô  bệnh  học  chúng tôi thấy rằng có đến 79 trong 88 trường  hợp  (chiếm 89,7%) di căn xa kèm di căn hạch  cổ có mô bệnh học  là carcinôm dạng nhú. Mà  theo y văn  thì carcinôm  tuyến giáp dạng nhú  thì  có  tiên  lượng  tốt  hơn  so  với  dạng  nang.  Điều này được cho  là nguyên nhân gây ra sự  khác biệt về sống còn của hai nhóm  trên. Kết  quả  của  chúng  tôi  cũng  tương  tự nghiên  cứu  của tác giả Sampson Elliot và cộng sự(6).  ‐ Đặc điểm di căn phổi trong UTTG biệt hóa  thường  là nhiều nốt  lan  tỏa,  theo phân  loại  thì  nốt có đường kính 1  cm gọi là nốt lớn. Khi nốt nhỏ <0,5cm thì không  thấy  được  trên Xquang  quy  ước. Phân  tích  về  sống còn cho  thấy di  căn phổi nốt nhỏ  có  thời  gian  sống  còn  cao  hơn  rõ  rệt  so  với  nốt  lớn  (P<0,001,  n=175). Nghiên  cứu  về UTTG  di  căn  phổi,  tác  giả  Casara  C(3,2)  nhận  định  rằng:  “  UTTG biệt hóa di căn phổi có đường kính < 0,5  cm (Xquang bình thường) mà hấp thu 131I tốt thì  khả năng đáp ứng hoàn toàn xảy ra hầu hết các  trường  hợp. Khi di  căn phổi  có  đường  kính  >  0,5cm và < 1  cm  thì  sống  còn vẫn  còn khá  tốt,  nhưng tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn thì rất thấp mặc  dù còn hấp thu 131I, nhưng khi di căn phổi >1 cm  mà không hấp thu 131I hoặc hấp thu 131I kém thì  quan sát thấy hầu hết tử vong sớm”(10).   Về vị trí di căn xa chúng tôi nhận thấy di căn  phổi  có  sống  còn  tốt hơn  so với di  căn  xương  (P<0,001). Trong khi đó khảo sát cho  thấy sống  còn không  liên quan đến giới  tính  (nam so với  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 521 nữ),  phương  pháp  phẫu  thuật  (cắt  giáp  toàn  phần  so  với  cắt  giáp  bảo  tồn)  và  số  ổ  di  căn  xương (di căn đa ổ so với di căn 1 ổ).  Trong nghiên  cứu này  chúng  tôi  đã không  khảo  sát  được  tỉ  lệ  bị  tác  dụng  phụ  sớm  và  muộn, do thiếu thông tin từ hồ sơ bệnh lưu. Đây  cũng là mặt hạn chế của đề tài này.  KẾT LUẬN  Vị  trí  di  căn  xa  trong UTTG  thể  biệt  hóa  chủ yếu gặp ở phổi và xương. Carcinôm dạng  nhú di căn phổi nhiều hơn rõ rệt so với dạng  nang,  ngược  lại  di  căn  xương  gặp  trong  carcinôm dạng nang nhiều hơn rõ so với dạng  nhú  (p<0,001,  n=175).  Sống  còn  toàn  bộ  thời  điểm 5 năm là 55,8%, 6 năm: 51,5% và 7 năm là  49,8%. Các yếu tố tiên lượng như tuổi lúc chẩn  đoán,  loại mô bệnh học, kích  thước di căn và  mức  độ  háo  131I  có  ảnh  hưởng  đến  sống  còn  của bệnh nhân.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Benbassat CA  (2006), Clinico‐Pathological  characteristics  and  long‐term outcomes  in patients with distant metastases  from  differentiated thyroid cancer”, World J Surg, 30, pp.1080‐1095.  2. Casara D (1991), “ Distant Metastases in Differentiated Thyroid  Cancer:  Long‐term  results  of  Prognostic  Factors  in  214  Patients”, Tumori, 77, pp. 432 – 436.  3. Casara D (1993), “ Different Feature of Pulmonary Metastases  in  Differentiated  Thyroid  Cancer:  Natural  History  and  Multivariate  Statistical  Analysis  of  Prognostic  Variables”,  J  Nucl Med (1993), 34, pp. 1626 – 1631.  4. Durante  C,  Haddy  N,  Baudin  E,  Leboulleux  S,  Hartl  D,  Travagli  JP,  Caillou  B  (2006),”Long‐Term  Outcome  of  444  Patients with Distant Metastases from Papillary and Follicular  Thyroid  Carcinoma:  Benefits  and  Limits  of  Radioiodine  Therapy”, J. Clin Endocrinol Metab, 91, pp. 2892‐2899.   5. Ruegemer  JJ,  Hay  ID,  Bergstralh  EJ,  Ryan  JJ,  Offord  KP,  Gorman  CA  (1988),”Distant  metastases  in  differentiated  thyroid  carcinoma.  A  multivariate  analysis  of  prognosis  variables”, J Clin Endocrinol Metab, 67, pp. 501 – 508.  6. Sampson  E,  Brierley  JD,  Le  LW,  Rotstein  L,  Tsang  RW  (2007),”Clinical Management  and Outcome  of  Papillary  and  Follicular  Differentiated  Thyroid  Cancer  Presenting  With  Distant  Metastasis  at  Diagnosis”,  American  Cancer  Society,  pp.1451 – 1456.  7. Schlumberger M, Tubiana M, De Vathaire F, Hill C, Gardet P,  Travagli  JP,  Fragu  P,  Lumbroso  J,  Caillou  B,  Parmentier  C  (1986)”Long‐term  Results  of  Treatment  of  283  Patients with  Lung  and  Bone  Metastases  from  Differentiated  Thyroid  Carcinoma”, J Clin Endocrinol Metab, 63(4), pp.960‐967.  8. Schlumberger  MJ  (1998),  “Papillary  and  Follicular  Thyroid  Carcinoma”, N Engl J Med, 338, pp.297‐306.  9. Shaha AR,  Shah  JP,  Loree  TR  (1997).”Differentiated  thyroid  cancer presenting initially with distant metastasis”, Am J Surg,  174(5), pp. 474‐476.  10. Van  Nostrand  D  ”Radioiodine  Treatment  of  Distant  Metastases”,  Thyroid Cancer A Comprehensive Guide  to Clinical  Management, 2, pp.411.