Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa bằng Erlotinib - Những nhận định ban đầu nhân 10 trường hợp tại bệnh viện ung bướu thành phố Hồ Chí Minh 2008 - 2010

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 408 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TIẾN XA BẰNG ERLOTINIB - NHỮNG NHẬN ĐỊNH BAN ĐẦU NHÂN 10 TRƯỜNG HỢP TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU TPHCM 2008 - 2010 Vũ Văn Vũ*, Đặng Thanh Hồng*, Trần Thị Ngọc Mai*, Nguyễn Tuấn Khôi*, Võ Thị Ngọc Điệp*, Lê Thị Nhiều*, Nguyễn Thị Bích Thủy*, Hoàng Thị Anh Thư* TÓM TẮT Nghiên cứu mô tả 10 trường hợp bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa ñược ñiều trị erlotinib bước một và các bước sau hóa trị. Hiệu quả ghi nhận ñáp ứng cao, thời gian tới khi bệnh tiến triển dài (trung vị +11 tháng với khoảng +4 - +34 tháng). Tác dụng phụ thường gặp là tiêu chảy, nổi mẩn, viêm kết mạc với xuất ñộ nhiều và mức ñộ nặng hơn. Việc chỉnh liều có hiệu quả giảm ñộc tính và tăng dung nạp. Cần có nghêin cứu kỹ lưỡng về liều và liệu trình tối ưu cho bệnh nhân Việt Nam cũng như cần ñiều chỉnh cụ thể hóa cho từng bệnh nhân cụ thể. Việc khảo sát ñột biến EGFR cũng là ñiều cần thiết ñể có quyết ñịnh ñiều trị ñúng cho bệnh nhân UTPKTBN bằng cc TKI. SUMMARY SOME INITIAL REMARKS ABOUT ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCERS TREATED BY ERLOTINIB IN ONCOLOGY HOSPITAL 2008 - 2010 Vu Van Vu, Dang Thanh Hong, Tran Thi Ngoc Mai, Nguyen Tuan Khoi, Vo Thi Ngoc Diep, Le Thi Nhieu, Nguyen Thi Bich Thuy, Hoang Thi Anh Thu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 408 - 413 Descriptive study of 10 advanced non-small-cell lung cancers treated by erlotinib first or second line following progression on chemotherapy. The response rate is high with time to progression long (median: + 11 months, range: + 04 to + 34 months). The common side effects are diarrhea, skin rash and conjuntivitis occurring more frequent and more severe than being cited in literature. The changings of dose and schedule decrease the toxic and increase the tolerability. It is necessary to thoughroughly investigate the optimal dose and schedule of erlotinib for the Vietnamese as well as individualize treatment to each patient. The studying of activated mutation of EGFR is also needed to make the right dicision to treat patient with advanced NSCLC by TKIs. ĐẶT VẤN ĐỀ Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai ñoạn tiến xa hiện vẫn một gánh nặng ñầy thử thách và khó khăn. Mục tiêu ñiều trị chính vẫn là làm giảm nhẹ triệu chứng, tăng chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống cho người bệnh. Hóa trị dựa trên dẫn chất platin cho kết quả còn khiêm tốn với tỉ lệ ñáp ứng chủ quan 60 – 80%, tỉ lệ ñáp ứng toàn bộ từ 20 – 40%, thời gian không bệnh tiến triển từ 3 – 5 tháng(2,3,8,9,19,20,26,). Điều trị bước hai bằng docetaxel có hiệu quả cải thiện triệu chứng và thời gian sống còn so với hóa trị bằng các phối hợp thuốc cũ hoặc ñiều trị nội khoa ñơn thuần(7,12,21,22) trong khi các nghiên cứu khác cho thấy pemetrexed và gefitinib cũng cho hiệu quả không kém hơn docetaxel khi ñiều trị bước hai(11,14). Chúng tôi ghi nhận bước ñầu về tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng erlotinib trong ñiều trị các bước sau cho bệnh nhân UTPKTBN giai ñoạn tiến xa tiến triển sau hóa trị. Một số ít trường hợp ñược sử dụng ngay bước một vì thể trạng quá kém không dung nạp ñược hóa trị cũng ñược ghi nhận nhằm thể nghiệm nhận ñịnh của một số nghiên cứu gần ñây cho thấy các EGFR TKI (Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor) như gefitinib và erlotinib có hiệu quả tương tự như hóa trị khi ñiều trị bước một cho một số ñối tượng bệnh nhân châu Á(13,16,17,18,27). ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng 10 bệnh nhân UTPKTBN giai ñoạn tiến xa có xác ñịnh giải phẫu bệnh lý ñiều trị tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM trong khoảng thời gian từ tháng 01/2008 ñến nay. * Bệnh viện Ung Bướu TPHCM Địa chỉ liên lạc: TS. BS. Vũ Văn Vũ. Email: dr_vuvanvu@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 409 Phương pháp Mô tả loạt ca: Các bệnh nhân ñược ghi nhận các dữ kiện lâm sàng. Chỉ ñịnh ñiều trị, liều lượng, liệu trình, xử trí tác dụng phụ ñều mở theo tình hướng cụ thể của từng trường hợp. Thời gian không bệnh tiến triển ñược tính từ lúc ñiều trị erlotinib trên các bệnh nhân sử dụng ñiều trị các bước sau hoặc từ khi có ñáp ứng với hóa trị trong tình huống ñiều trị duy trì. Tỉ lệ ñộc tính ñược tính theo số bệnh nhân và ghi nhận theo ñộ cao nhất. Do chênh lệch về thời gian dùng thuốc và thời gian theo dõi nên số trung vị ñược nêu chỉ có giá trị tham khảo. KẾT QUẢ Đặc ñiểm nhóm khảo sát: 10 bệnh nhân Bảng 1. Đặc ñiểm nhóm bệnh nhân Đặc ñiểm Số ca Ghi chú Giới Nam Nữ Dân tộc Kinh Tuổi trung bình Giải phẫu bệnh Carcinôm tuyến Tình trạng hút thuốc Không Có hút thuốc Giai ñoạn bệnh lý Giai ñoạn IIIB Giai ñoạn IV Đặc ñiểm tổn thương Bướu phổi-di căn phổi Tràn dịch màng phổi Hạch trên ñòn Di căn xương Di căn não Cơ quan khác Điều trị trước Phẫu thuật Cắt thùy phổi Dẫn lưu-xơ hóa màng phổi Xạ trị Lồng ngực-trung thất Não Xương Hóa trị Hóa trị trước Không hóa trị trước 03 07 10 67 tuổi (trung vị: 68) 10 08 02 02 08 10 06 02 02 03 04 02 02 01 02 01 07 03 Khoảng tuổi: 41 - 82 Đã ngưng từ >5 năm Tiến triển di căn não Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 410 Tình hình ñiều trị hóa trị trước: 07 trường hợp 7 bệnh nhân ñược chỉ ñịnh ñiều trị erlotinib trong tình huống bệnh tiến triển sau các bước hóa trị trước. Bảng 2. Đặc ñiểm hóa trị trước Số bước hóa trị Số ca Ghi chú Không Bước một Bước hai Nhiều hơn hai bước 03 02 03 02 Erlotinib dùng bước một 01 bệnh nhân: paclitaxel/carbo 01 bệnh nhân: docetaxel/carbo 01: pac/carbo → docetaxel 01: gem/carbo → docetaxel 01: gemcitabine → docetaxel 01: pac/carbo → docetaxel →gemcitabine →vinorelbine 01:pac/carbo → gem/carbo →paclitaxel/tuần Tổng cộng 10 Hiệu quả ñiều trị Hiệu quả ñiều trị ñược ñánh giá bằng cải thiện triệu chứng chủ quan, ñáp ứng khách quan, thời gian sống còn không bệnh tiến triển. Bảng 3. Hiệu quả ñiều trị Số ca Ghi chú Cải thiện triệu chứng chủ quan Đáp ứng khách quan Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần Bệnh ổn ñịnh Thời gian tới khi bệnh tiến triển Khoảng: Ngắn nhất: Lâu nhất: Trung vị 10 1 3 6 +04 tháng +34 tháng +11 tháng (Đáp ứng hoàn toàn: tràn dịch màng phổi, bướu ngoại biên) (Đáp ứng một phần: tràn dịch màng phổi, bướu dạng ña nốt lan tỏa, hạch nách di căn, di căn não sau xạ trị) Thời gian tới khi bệnh tiến triển (từ khi dùng erlotinib) 01 bệnh nhân +04 tháng 01 bệnh nhân +05 tháng 01 bệnh nhân +05 tháng 01 bệnh nhân +08 tháng 01 bệnh nhân +10 tháng 01 bệnh nhân + 11 tháng 01 bệnh nhân +12 tháng 01 bệnh nhân +13 tháng 01 bệnh nhân +19 tháng 01 bệnh nhân +34 tháng (+: bệnh nhân còn ñang tiếp tục ổn ñịnh) Trong loạt 10 bệnh nhân này, tất cả ñều có ñáp ứng chủ quan, các triệu chứng liên quan bệnh ñều thuyên giảm sau 1 ñến 2 tuần dùng thuốc trong ñó các triệu chứng ho và mệt, khó thở thuyên giảm rõ rệt và nhanh nhất. Đáp ứng hoàn toàn ñược ghi nhận trong 1 trường hợp bệnh nhân nữ, 66 tuổi, carcinôm tuyến với tổn thương tràn dịch màng phổi và bướu nhỏ 3 cm ở ngoại biên. Đáp ứng hoàn toàn ñang ñược duy trì ở tháng thứ 12. Đáp ứng một phần ghi nhận trong 3 trường hợp với các tổn thương tràn dịch màng phổi, bướu dạng ña nốt lan tỏa kiểu carcinôm phế quản phế nang, hạch nách di căn, di căn não ña ổ (< 2 cm) ñã xạ trị. Thời gian ñáp ứng hiện ñang còn duy trì ở thời ñiểm tháng thứ 10, 19 và 34. Đa số các trường hợp (6 bệnh nhân) ñược ghi nhận bệnh ổn ñịnh. Thời gian tới khi bệnh tiến triển hiện còn chờ xác ñịnh do tất cả các trường hợp bệnh chưa tiến triển lại. Khoảng thay ñổi rộng (từ +04 ñến +34 tháng) do thời gian thu thập bệnh nhân kéo dài, Trung vị ñược xác ñịnh ở mức + 11 tháng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 411 Tác dụng phụ Hai tác dụng phụ nổi bật ñược ghi nhận là nổi mẩn da và tiêu chảy. Viêm kết mạc ñược ghi nhận trên 02 trường hợp. Các tác dụng phụ là nguyên nhân gián ñoạn ñiều trị hoặc giảm liều. Bảng 4. các tác dụng phụ (phân ñộ theo NCI CTC) Độc tính – tác dụng phụ Mọi ñộ Độ 1/2 Độ 3/4 Tiêu chảy Nổi mẩn da Viêm kết mạc mắt Đau bụng 5 6 2 3 2 2 2 3 3 4 0 0 Tính dung nạp và thay ñổi liều Phần lớn các trường hợp bệnh nhân ñều phải thay ñổi liều do tác dụng phụ. Kết quả ñược trình bày trong bảng 5. Bảng 5. Tính dung nạp – thay ñổi liều Số ca Ghi chú Lý do thay ñổi liều Độc tính Tiêu chảy Nổi mẩn Viêm kết mạc Lý do khác Cách thay ñổi liều Gián ñoạn ñiều trị Gián ñoạn và giảm liều 2 4 1 1 4 6 (Mổ ñục thuỷ tinh thể) (thời gian ngưng: 1 tuần – 5 tuần) (giảm liều: erlotinib 100mg/ngày BÀN LUẬN Đặc ñiểm nhóm khảo sát Do chi phí cao nên số bệnh nhân UTPKTBN ñược chỉ ñịnh dùng erlotinib còn ít. Những trường hợp ñầu tiên ñược sử dụng thuốc bắt ñầu vào năm 2008, bệnh nhân không có ñiều kiện ñể ñược xét nghiệm xác ñịnh ñột biến EGFR. Chúng tôi dựa theo nhận ñịnh của nhiều tác giả cho thấy nhóm bệnh nhân người Đông Á, nữ giới, carcinôm tuyến, không bao giờ hoặc rất ít hút thuốc lá là nhóm có khả năng ñáp ứng cao với ñiều trị bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (EGFR TKI) như gefitinib và erlotinib(5,6,18,22,25). Đa số bệnh nhân là nữ giới, 3 nam giới. Tất cả các trường hợp ñều là carcinôm tuyến cũa phổi với giai ñoạn lâm sàng là IIIB và IV. Bệnh nhân có nhiều tổn thương di căn với tràn dịch màng phổi thường gặp nhất, kế ñến là xương, hạch, v.v bệnh nhân thường có nhiều tổn thương. Có 3 trường hợp di căn não trong số có 2 ñược kiểm soát bởi xạ trị toàn bộ não và một tổn thương kích thước nhỏ ổn ñịnh với ñiều trị nội khoa. Điều trị trước bao gồm phẫu thuật 4 trường hợp (cắt thùy phổi 2 trường hợp, mổ dẫn lưu xơ hóa màng phổi 2 trường hợp). Xạ trị cũng ñược tiến hành trên 4 trường hợp với 2 bệnh nhân ñược xạ trị di căn não và 1 xạ trị lồng ngực, 1 bệnh nhân xạ trị cột sống vì di căn xương. Nhìn chung ñây là nhóm bệnh nhân ñược chọn lọc có thời gian dự kiến sống còn khá và khả năng ñáp ứng với erlotinib cao. Tình hình hóa trị trước Đa số bệnh nhân (7/10 trường hợp) ñược chỉ ñịnh dùng erlotinib khi bệnh tiến triển sau các bước hóa trị (2 bệnh nhân ñã hóa trị bước một, 3 bệnh nhân ñã hóa trị bước hai và 2 bệnh nhân ñã ñược hóa trị trước nhiều hơn hai bước). Các phác ñồ trước bao gồm các phối hợp thuốc mới và dẫn chất platin (paclitaxel, docetaxel, gemcitabine). Tình trạng này cũng tương tự như nhóm bệnh nhân ñược khảo sát sử dụng erlotinib bước sau(22,25) Hiệu quả ñiều trị Do giới hạn của phương pháp nghiên cứu là mô tả loạt ca nên chúng tôi không nêu ñược các chỉ số ñánh giá hiệu quả ñiều trị thường dùng như các tỉ lệ ñáp ứng, thời gian không bệnh tiến triển, thời gian sống còn toàn bộ. Cũng do tính cách rất chọn lọc của ñối tượng bệnh nhân nên trong khảo sát này chúng tôi ghi nhận tất cả các bệnh nhân ñều có ñáp ứng với ñiều trị: ñáp ứng chủ quan và khách quan 10/10 bệnh nhân. Trong nhóm ñáp ứng có 01 bệnh nhân ñáp ứng hoàn toàn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 412 (erlotinib dùng bước một) và 04 ñáp ứng một phần. Ghi nhận các tổn thương dễ cho ñáp ứng gồm các tổn thương nhỏ ngoại biên, tràn dịch màng phổi và hạch di căn ngoài vùng (hạch nách). Một nghiên cứu ña trung tâm thực hiện ở Korea trên 120 bệnh nhân ghi nhận tỉ lệ ñáp ứng với erlotinib dùng bước sau là 24% và tỉ lệ kiểm soát bệnh là 56,7%(25). Một nghiên cứu khác thực hiện trên 62 bệnh nhân ở Nhật cũng cho kết quả tương tự với tỉ lệ ñáp ứng là 28,3% và tỉ lệ kiểm soát bệnh 50%(15). Tuy nhiên nhóm bệnh nhân ñược khảo sát trong cả 2 nghiên cứu này có tỉ lệ bệnh nhân là nam giới và có hút thuốc trước hay ñang còn hút thuốc lá cao(15,25). Một nghiên cứu khác thực hiện ở Canada dùng erlotinib bước sau cho tỉ lệ ñáp ứng còn thấp hơn: 8,9%(4,22). Tỉ lệ ñáp ứng của erlotinib khi dùng bước một có khả quan hơn với tỉ lệ ñáp ứng thay ñổi từ 23 – 43% trên những nhóm bệnh nhân không chọn lọc theo ñột biến EGFR(1,10). Một nghiên cứu pha III thực hiện trên bệnh nhân người Trung Quốc có ñột biến EGFR hoạt hóa ñược dùng erlotinib bước một cho tỉ lệ ñáp ứng cao một cách ngoạn mục: 84%(27). Tỉ lệ ñáp ứng của các EGFR TKI có liên quan chặt chẽ với thời gian sống còn của bệnh nhân với p <0,0001 cho tỉ lệ ñáp ứng và p = 0,003 cho tỉ lệ kiểm soát bệnh(24). Thời gian tới khi bệnh tiến triển của nhóm bệnh nhân chúng tôi khảo sát còn ñang mở vì chưa có dấu hiệu bệnh tiến triển. Do sự thu nhận không ñồng bộ nên khoảng rất rộng với trị số tối thiểu là +4 tháng và trị số lớn nhất là +34 tháng, trung vị +11 tháng. Các nghiên cứu sử dụng erlotinib bước sau cho thấy thời gian tới khi bệnh tiến triển ngắn từ 2,2 – 2,7 tháng và thời gian sống còn toàn bộ trung bình từ 6,7 – 12,9 tháng, tuy nhiên tỉ lệ bệnh nhân sống qua một năm cũng ñạt ñược mức ñộ ñáng khích lệ khoảng 40%(22, 25,15,1). Tác dụng phụ và tính dung nạp, thay ñổi liều Tác dụng phụ thường gặp nhất trong nhóm bệnh nhân khảo sát của chúng tôi là tiêu chảy và nổi mẩn (hơn 1/3 số bệnh nhân có các tác dụng phụ này ở ñộ 3 hoặc 4). Tỉ lệ này ñược ghi nhận cao hơn so với các nghiên cứu dùng erlotinib trong ñiều trị bước sau UTPKTBN tiến xa(15,23). Triệu chứng nổi mẩn da có liên quan ñến tiên lượng sống còn tốt hơn theo nhận ñịnh của một số tác giả(25). Tác dụng phụ viêm kết mạc ñộ 2 gặp ñược trên 02 bệnh nhân trong loạt khảo sát này cũng rất ñáng chú ý. Chúng tôi phải ngưng thuốc và triệu chứng trên bình phục hoàn toàn sau hai tuần. Các tác dụng phụ là nguyên nhân chính dẫn ñến việc phải ngưng và giảm liều. 6/10 trường hợp bệnh nhân phải gián ñoạn thời gian dùng thuốc và giảm liều xuống còn 100 mg/ngày. Đây là một vấn ñề ñặc biệt trên bệnh nhân nước ta cần có các nghiên cứu kỹ lưỡng hơn ñể xác lập liều và liệu trình tối ưu nhất. Chúng tôi có một trường hợp bệnh nhân phải can thiệp phẫu thuật mổ ñục thuỷ tinh thể mắt. Bệnh nhân ñược chủ ñộng ngưng thuốc một tháng trước mổ. Phẫu thật tiến hành và bệnh nhân bình phục không biến cố liên quan phẫu thuật hoặc lành vết thương. Bệnh nhân ñược tiếp tục dùng thuốc laị hai tuần sau mổ. KẾT LUẬN Erlotinib có hiệu quả trong ñiều trị UTPKTBN tiến xa khi dùng bước một hoặc ở các bước sau. Hiệu quả ghi nhận khá cao nhưng tác dụng phụ thường gặp và ở mức ñộ nặng hơn y văn. Vấn ñề liều và liệu trình tối ưu cần ñược nghiên cứu kỹ lưỡng hơn. Trước khi có ñược những khuyến cáo dựa theo chứng cứ, nhà lâm sàng cần phải theo dõi sát và ñiều chỉnh liều, liệu trình cho phù hợp với từng bệnh nhân cụ thể. Việc khảo sát tình trạng ñột biến EGFR là hết sức cần thiết ñể có chọn lựa ñiều trị thích hợp cho bệnh nhân UTPKTBN tiến xag TÀI LIỆU THAM KHẢO (TARCEVA) 1. Akerley W., Boucher K.M., Bentz J.S., et al. “A Phase II Study of Erlotinib as Initial Treatment for Patients with Stage IIIB–IV Non-small Cell Lung Cancer”. J Thorac Oncol. 2009; 4: 214–219 2. Breathnach O.S. et al (2001), “Twenty-two years of phase III trials for patients with advanced non-small-cell lung cancer: sobering results”, J Clin Oncol, 19 (6), pp. 1734 – 1742 3. Bunn P.A. Jr et al. (1998), “An update on North American randomized studies in non-small-cell lung cancer”, Semin Oncol, 25 (suppl 9), pp. 2 – 10. 4. Feld R., Sridhar S.S., Shepherd F.A., Mackay J.A., Evans W.K., “Use of the Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors Gefitinib and Erlotinib in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer: A Systematic Review”. J Thorac Oncol. 2006;1: 367–376. 5. Florescu M., Hasan B., Seymour L., Ding K. and Shepherd F.A. “Clinical Prognostic Index for Patients Treated with Erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21”. J Thorac Oncol. 2008;3: 590– 598. 6. Fong T., Morgensztern D., Govindan R.. “EGFR Inhibitors as First-Line Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer”. J Thorac Oncol. 2008;3: 303–310. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 413 7. Fossella F.V. et al (2000), “Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum containing chemotherapy regimens”, J Clin Oncol, 18 (12), pp. 2354 – 2362 8. Fukuoka Masahiro (2001), “State of the art of non-small-cell lung cancer in the new millennium”, Oncology, 15 (3, supplement no. 6), pp. 9 – 11. 9. Gandara D.R. (1999), “Current status and novel therapeutic approaches in advanced non-small-cell lung cancer”, ASCO Education Book 35th Annual meeting 1999, pp. 362 – 369. 10. Giaccone G, Gallegos Ruiz M, Le Chevalier T, et al. “Erlotinib for frontline treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase II study”. Clin Cancer Res 2006;12: 6049–6055. 11. Hanna N., Shepherd F.A, Fossella F.V., et al. (2004). “Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy”. J Clin Oncol, 2004; 22: 1589 – 1597. 12. Hoàng Thị Anh Thư, Vũ Văn Vũ và cộng sự (2009). Docetaxel trong ñiều trị bước hai ung thư phổi không tế bào nhỏ giai ñoạn IIIB-IV. Y học Thành phố Hồ Chí Minh – Số ñặc biệt chuyên ñề Ung Bướu học. Trường ĐHYD TPHCM. Phụ bản số 6, tập 13, 2009: trang 282 – 289. 13. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al. (2009). “First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy”. J Clin Oncol. 2009;27:1394-1400. 14. Kim E.S., Hirsh V., Mok T., et al. (2008). “Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomized phase III trial”. Lancet. 2008; 372: 1809 – 1818. 15. Kubota K., Nishiwaki Y., Tamura T., Nakagawa K., et al. “Efficacy and Safety of Erlotinib Monotherapy for Japanese Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer: A Phase II Study”. J Thorac Oncol. 2008; 3: 1439–1445. 16. Lee JS, Park K, Kim SW, et al. (2009). “A randomized phase III study of gefitinib versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a first-line treatment for never-smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung”. Presented at 13th World Conference on Lung Cancer, San Francisco. J Thorac Oncol. 2009;Abstract PRS 4. 17. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. (2010). “Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small- cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial.” Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 18. Mok T.S., Wu Y.L.,Thongprasert S. et al. (2009). “Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary carcinoma. N. Engl J. Med. 2009; 361: 947 – 957. 19. Schiller J. et al (2002), “Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small-cell lung cancer”, N Engl J Med, 346 (2), pp. 92 – 98. 20. Shepherd F.A. (2000), “Treatment of NSCLC: Chemotherapy”, Hansen HH. Textbook of Lung Cancer, IASLC, Martin Dunitz, pp. 213 – 237. 21. Shepherd F.A. (2003), “Second-line chemotherapy for non-small-cell lung cancer”, ASCO Educational Book 39th Annual Meeting 2003, pp. 650 – 653 22. Shepherd F.A., Rodrigues P.J., Ciuleanu T. et al. (2005). “Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer”. N. Engl J. Med. 2005;353: 123 – 132. 23. Tarceva _ highlights of prescribing information. Data on file. www.tarceva.com 24. Tsujino K., Kawaguchi T., et al.. “Response Rate Is Associated with Prolonged Survival in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Treated with Gefitinib or Erlotinib”. J Thorac Oncol. 2009;4: 994–1001. 25. Uhm J.E., Park B.B., et al. “Erlotinib Monotherapy for Stage IIIB/IV Non-small Cell Lung Cancer: A Multicenter Trial by the Korean Cancer Study Group. J Thorac Oncol. 2009; 4: 1136–1143. 26. Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng, Trần Thị Ngọc Mai, Nguyễn Thị Minh Khang và cộng sự (2004). Hóa liệu pháp ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai ñoạn tiến xa tại Bệnh Viện Ung Bướu TPHCM 2001 – 2002. Y học Thành phố Hồ Chí Minh – Số ñặc biệt chuyên ñề Ung Bướu học. Trường ĐHYD TPHCM. Phụ bản số 2, tập 8, 2004: trang 154 -169. 27. Zhou C. et al. (2010). “ Efficacy results from the randomised phase III OPTIMAL (CTONG 0802) study comparing first-line erlotinib versus carboplatin plus gemcitabine in Chinese advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR activating mutations”. Program and abstracts of the 35th European Society of Medical Oncology Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy. Abstract LBA13.