Giá trị nồng độ đỉnh estradiol ở những chu kỳ kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐỈNH ESTRADIOL Ở NHỮNG CHU KỲ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá mối liên quan giữa giá trị nồng độ đỉnh estradiol (E2) cao và kết cục điều trị của những chu kỳ kích thích buồng trứng có kiểm soát (COH) trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) tại bệnh viện Hùng Vương. Thiết kế nghiên cứu: Đoàn hệ tiền cứu. Kết quả: Tùy theo nồng độ đỉnh estradiol của bệnh nhân, chúng tôi chia hai nhóm bệnh nhân: ≥4300 pg/ml (nồng độ đỉnh estradiol cao), và <4300 pg/ml. Tỉ lệ có thai lâm sàng của nhóm bệnh nhân có nồng độ đỉnh estradiol cao cao hơn có ý nghĩa so với nhóm <4300 pg/ml (OR = 2,7, KTC 95% = 1,4 – 5,3). Tuy nhiên, tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ phôi có thể sử dụng được của hai nhóm thì tương đương nhau. Tỉ lệ có thai của những bệnh nhân ≥35 tuổi thấp hơn những bệnh nhân <35 tuổi (OR = 0,4, KTC 95% = 0,2 – 0,9). Kết luận: Tỉ lệ có thai lâm sàng được cải thiện với nồng độ đỉnh estradiol cao ở những chu kỳ IVF. ABSTRACT THE VALUE OF HIGH PEAK ESTRADIOL LEVELS DURING CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION IN IN VITRO FERTILIZATION Vo Thanh Lien Anh, Nguyen Duy Tai * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 165 - 169 Objective: To examine the relationships between high peak serum estradiol (E2) levels and treatment outcome during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in in vitro fertilization (IVF) cycles at Hung Vuong hospital. Design: Prospective cohort. Result(s): Accoding to patient's peak estradiol, they were divided into two group: ≥4300 pg/ml (high peak estradiol), and <4300 pg/ml. Clinical pregnancy rate in high peak estradiol group were significantly higher than <4300 pg/ml group (OR = 2.7, 95% CI 1.4 to 5.3). However, implantation rate and usuable embryo rate were similar. Pregnancy rates of patients ≥35 years old are lower (OR = 0.4, 95% CI 0.2 to 0.9) than patients <35 years old. Conclusion(s): High peak estradiol levels in IVF cycles are associated with improved pregnancy rates. GIỚI THIỆU Từ khi Louise Brown - em bé đầu tiên ra đời nhờ kỹ thuật IVF vào năm 1978 tại nước Anh, IVF trở thành một trong những phương pháp điều trị không còn xa lạ với các trường hợp hiếm muộn. Trong hầu hết các chu kỳ IVF, gonadotrophins ngoại sinh được sử dụng một mình hay kết hợp nhằm gia tăng số nang noãn thu nhận vào nhóm nan g noãn phát triển và duy trì đến giai đoạn phóng noãn. Quá trình này gọi là kích thích buồng trứng có kiểm soát. Nhờ sự chiêu tập một số lượng lớn nang noãn này sẽ tăng số trứng thu được, tăng cơ hội có trứng thụ tinh, tăng số phôi có thể chuyển phôi, và tỉ lệ thành công IVF cao hơn. Do sự phát triển đa nang noãn, nồng độ estradiol vượt cao trên mức sinh lý bình thường, có thể đạt hơn gấp mười lần nồng độ estradiol của chu kỳ tự nhiên(Error! Reference source not found.). Dưới sự tác động của hormone steroid này sẽ làm thay đổi nội mạc tử cung, có thể ảnh hưởng sự tiếp nhận phôi làm tổ. Tuy nhiên, ảnh hưởng của sự gia tăng nồng độ estradiol như vậy lên kết cục của chu kỳ IVF vẫn còn bàn cãi với những bằng chứng trái ngược nhau. Sự tăng chế tiết hormone steroid buồng trứng có thể ảnh hưởng xấu lên sự tiếp nhận phôi làm tổ của nội mạc tử cung(Error! Reference source not found.). Tuy nhiên một số tác giả khác không tìm thấy điều này. A. J. Levi thấy tỉ lệ có thai giữa nhóm bệnh nhân trẻ thực hiên IVF, có nồng độ estradiol cao tương đương với nhóm bệnh nhân thực hiện IVF xin trứng, không được kích thích buồng trứng(Error! Reference source not found.). Ngược lại, H.W.Jones lại báo cáo rằng sự gia tăng giá trị nồng độ estradiol tại thời điểm chích hCG lại làm tăng tỉ lệ thành công của IVF(Error! Reference source not found.). Nồng độ estradiol còn phản ánh đáp ứng của bệnh nhân với kích thích buồng trứng. Simon C và cộng sự đã phân ra bệnh nhân có đáp ứng cao là khi nồng độ đỉnh estradiol >3000 pg/ml, tuy nhiên tác giả không giải thích tại sao chọn mức estradiol này(Error! Reference source not found.). Một nghiên cứu khác cũng định nghĩa bệnh nhân có đáp ứng cao là những người có nồng độ đỉnh estradiol trên mức bách phân vị 75(Error! Reference source not found.), cho thấy tỉ lệ có thai của nhóm này cao hơn so với nhóm bệnh nhân có đáp ứng bình thường tức nồng độ đỉnh dưới mức bách phân vị 75. Tại Việt Nam, chưa có nhiều công trình nghiên cứu vấn đề này. Do đó, nghiên cứu của chúng tôi nhằm đánh giá giá trị nồng độ đỉnh estradiol ở những chu kỳ kích thích buồng trứng có kiểm soát với tỉ lệ có thai của những bệnh nhân thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm tại khoa Hiếm Muộn, bệnh viện Hùng Vương. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân đến khám tại khoa Hiếm Muộn, bệnh viện Hùng Vương có chỉ định và thực hiện IVF từ tháng 5/2005 đến tháng 5/2008. Tiêu chuẩn nhận bệnh Các trường hợp thực hiện COH của chu kỳ IVF, đã được theo dõi nồng độ estradiol huyết thanh cho đến ngày chích hCG, và được chuyển phôi. Tiêu chuẩn loại trừ Những chu kỳ IVF xin trứng, chu kỳ chuyển phôi rã đông. Cách tiến hành nghiên cứu Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng phác đồ dài pha 2. Tuyến yên được giải mẫn cảm bằng GnRH đồng vận (Diphereline 0.1mg). Kích thích buồng trứng bắt đầu khi không có nang noãn nào vượt trội, độ dày nội mạc tử cung <8 mm, nồng độ estradiol huyết thanh <50 pg/ml. Bệnh nhân được kích thích buồng trứng bằng FSH tái tổ hợp (Puregon, Gonal- F) liều từ 150 - 450 UI/ngày. Tiêu chuẩn khởi động sự trưởng thành nang noãn bằng hCG 10000 UI (Pregnyl) khi đạt tối thiểu 3 nang noãn có đường kính trung bình trên 18mm trên siêu âm. Quá trình kích thích buồng trứng được theo dõi dựa trên siêu âm xác định số lượng, kích thước nang noãn, độ dày nội mạc tử cung và định lượng nồng độ estradiol. Dựa trên nồng độ estradiol vào ngày chích hCG, chúng tôi phân nhóm bệnh nhân. Nhóm 1: Nồng độ estradiol vào ngày chích hCG <4300 pg/ml Nhóm 2: Nồng độ estradiol vào ngày chích hCG ≥4300 pg/ml Chọc hút trứng dưới sự hướng dẫn của siêu âm đầu dò âm đạo được thực hiện 36 giờ sau chích hCG. Chuyển phôi dưới hướng dẫn siêu âm vào ngày 2. Cả 2 nhóm nghiên cứu đều được hỗ trợ pha hoàng thể bằng progesteron tự nhiên (Utrogestan) đặt âm đạo 600mg/ngày. Nồng độ hCG huyết thanh được thử sau 14 ngày chuyển phôi. Nếu kết quả dương, siêu âm đầu dò âm đạo thực hiện 4 tuần sau chuyển phôi. Thai lâm sàng được xác định khi thấy được tim thai trên siêu âm. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong tổng số 265 trường hợp bệnh nhân thực hiện IVF tại bệnh viện Hùng Vương từ tháng 5/2005 đến tháng 5/2008, chúng tôi thu nhận 221 trường hợp thỏa điều kiện thu nhân của nghiên cứu. Bảng 1: Các đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: Đặc điểm Trung bình ± Độ lệch chuẩn Hoặc số trường hợp (%) (n = 221) Tuổi bệnh nhân 33,1 ± 4,6 Nguyên phát 131(59,3%) Loại vô sinh Thứ phát 90 (40,7%) Do vợ 168(76%) Do chồng 39(17,7%) Nguyên nhân KRNN 14(6,3%) Số ngày kích thích nang noãn 10,8 ± 1,8 Số nang noãn trưởng thành/SA(*) 8,6 ± 4,9 Độ dày nội mạc tử cung (mm)(*) 10,3 ± 2,0 Nồng độ estradiol (pg/ml)(*)(**) 3291 <4300 pg/ml 165(74,7%) ≥4300 pg/ml 56(25,3%) Số trứng thu được 10,5 ± 6,1 Số trứng thụ tinh 5,8 ± 4,1 Số phôi dùng được 4,8 ± 3,4 Tỉ lệ thụ tinh 55,5% Tỉ lệ phôi dùng được 82,6% (*) Đo vào ngày chích hCG(**) Trung vị (min=712, max=14590, bách phân vi 25=2128, bách phân vị 75=4300) Các chỉ số chuyên môn của chu kỳ IVF của nhóm nồng độ estradiol ≥4300 pg/ml như: số nang noãn trưởng thành, số trứng thu được, số trứng thụ tinh, số phôi dùng được đều cao hơn nhóm nồng độ estradiol <4300 pg/ml, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P <0,001, Tuy nhiên, tỉ lệ thụ tinh (54,8% và 56,8%, P = 0,8) và tỉ lệ phôi dùng được (84,2% và 79,6%, P = 0,4) không khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm nghiên cứu, Các yếu tố liên quan đến kết cục có thai IVF theo y văn được đưa vào phân tích đơn biến. Bảng 2: Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan kết cục có thai Yếu tố Số ca Tỉ lệ có thai (%) OR thô KTC 95% P Nồng độ estradiol (*) 0,001 <4300 pg/ml 165 21,2 1 ≥4300 pg/ml 56 44,6 3,0 (1,6 - 5,7) Tuổi 0,007 <35 tuổi 137 33,6 1 ≥35 tuổi 84 16,7 0,4(0,2 - 0,8) Nội mạc tử cung 221 1,1(0,9 - 1,3) 0,3 Số ngày kích thích NN 221 0,8(0,7 - 1) 0,03 Loại vô sinh 0,3 Nguyên phát 131 29,8 1 Thứ phát 90 23,3 0,7(0,4 - 1,4) Nguyên nhân Do chồng 39 35,9 1 Do vợ 168 24,4 0,6(0,3 - 1,2) 0,1 KRNN 14 35,7 0,9(0,3 - 3,5) 0,9 (*) Đo vào ngày chích hCG Các yếu tố mà mối liên quan của nó với kết cục có thai có giá trị P <0,25, được đưa vào mô hình hồi qui đa biến đầu tiên, Sau đó chúng tôi dùng phương pháp loại dần để có mô hình cuối cùng, nhằm tìm ra mối liên quan của từng yếu tố sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu, Bảng 3: Các yếu tố liên quan kết cục có thai (phân tích đa biến) Yếu tố Số ca Tỉ lệ có thai(%) OR hiệu chỉnh KTC 95% P Tuổi 0,02 <35 tuổi 137 33,6 1 ≥35 tuổi 84 16,7 0,4(0,2 - 0,9) Nồng độ estradiol (*) 0,003 <4300 pg/ml 165 21,2 1 ≥4300 pg/ml 56 44,6 2,7(1,4 - 5,3) (*) Đo vào ngày chích hCG BÀN LUẬN Trong thực hành lâm sàng, nhằm hỗ trợ quyết định thực hiện tiếp tục hay hủy một chu kỳ IVF, khái niệm đáp ứng buồng trứng kém hay đáp ứng buồng trứng cao được đặt ra, Tuy nhiên, tiêu chuẩn để đánh giá đáp ứng buồng trứng cao hay thấp không đồng nhất giữa các trung tâm sinh sản hỗ trợ, Bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém thường kèm với tỉ lệ có thai thấp và tỉ lệ hủy chu kỳ cao, Ngược lại, bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng cao được định nghĩa khi nồng độ đỉnh estradiol trên mức bách phân vị 75(Error! Reference source not found.),nồng độ đỉnh estradiol >3000 pg/ml(Error! Reference source not found.), số trứng thu được qua chọc hút trứng >15 trứng(Error! Reference source not found.), Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi lấy mức nồng độ đỉnh estradiol 4300 pg/ml ngang mức bách phân vị 75 để so sánh các chỉ số chuyên môn IVF và tỉ lệ có thai lâm sàng, Các chỉ số chuyên môn của chu kỳ IVF: số nang noãn trưởng thành, số trứng thu được, số trứng thụ tinh, số phôi dùng được đều cao hơn có ý nghĩa ở nhóm nồng độ đỉnh estradiol ≥4300 pg/ml (P <0,001), Điều này chứng tỏ nồng độ estradiol cao vào ngày chọc hút trứng phản ánh dự trữ buồng trứng cao, Đáp ứng của những bệnh nhân này với kích thích buồng trứng có kiểm soát rất tốt, Do đó số nang noãn trưởng thành trên siêu âm và số trứng thu được đều cao hơn có ý nghĩa, Ngoài ra, bệnh nhân có nồng độ đỉnh estradiol cao thường trẻ tuổi, chất lượng trứng tốt và khả năng thụ tinh cũng như phát triển tiếp của phôi cũng thuận lợi hơn(Error! Reference source not found.), Khi phân tích theo tỉ lệ thụ tinh và tỉ lệ phân chia của phôi, thì kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy không có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu, Điều này chứng tỏ, sự vượt cao trên mức 4300 pg/ml của nồng độ estradiol không ảnh hưởng đến chất lượng trứng cũng như khả năng phân chia tiếp theo của phôi. Kết quả phân tích hồi quy đa biến, sau hiệu chỉnh yếu tố gây nhiễu, cho thấy bệnh nhân trên 35 tuổi khả năng có thai giảm 60% khi thực hiện IVF, Chúng tôi cho rằng ở những bệnh nhân này, đáp ứng của buồng trứng kém đi do dự trữ buồng trứng cũng đã giảm sút, Ngoài ra, tỉ lệ trứng bất thường nhiễm sắc thể và không phân chia cũng tăng (Error! Reference source not found.), chất lượng trứng xấu hơn dẫn đến giảm số phôi đẹp có thể sử dụng, Như vậy, tuổi là một yếu tố có liên quan đến kết cục có thai IVF theo nghiên cứu của chúng tôi, và cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), Dựa vào tuổi, chúng ta nên có một chiến lược điều trị thích hợp và tích cực cho bệnh nhân trước ranh giới tuổi 35, Thêm vào đó, dựa vào yếu tố tuổi, việc tư vấn trước thực hiện IVF giúp bệnh nhân xác định được vị trí cơ hội thành công chu kỳ IVF của họ, Chúng tôi cũng tìm mối liên quan giữa yếu tố nồng độ đỉnh estradiol với kết cục có thai IVF, Kết quả phân tích hồi qui đa biến cho thấy khả năng có thai tăng gấp 2,7 lần ở nhóm bệnh nhân có nồng độ đỉnh estradiol ≥4300 pg/ml khi thực hiện IVF, Áp dụng mối liên hệ dương này, thời điểm chích hCG có thể trì hoãn bằng cách kéo dài thêm số ngày chích gonadotropin, nhằm đạt được nồng độ estradiol cao hơn, Trong một số nghiên cứu hồi cứu khác, các lợi điểm của việc trì hoãn chích hCG ở những bệnh nhân thực hiện IVF với giải mẫn cảm tuyến yên bằng GnRH đồng vận đã được báo cáo(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Mặc dù nồng độ đỉnh estradiol cao đi kèm với sự cải thiện kết cục có thai IVF, tuy nhiên sự vượt cao này cũng là yếu tố tiên lượng xuất hiện biến chứng quá kích buồng trứng, Vấn đề này đặt ra cho các nhà lâm sàng phải cân nhắc giữa lợi ích và tác hại, bởi vì quá kích buồng trứng mức độ nặng có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân, Trong thời gian nghiên cứu của chúng tôi, có 12 trường hợp được chẩn đoán là quá kích buồng trứng, Trong đó có 5 trường hợp phải nhập viện vì nặng, chiếm tỉ lệ 2,3%, Tỉ lệ này cũng tương đương với một số nghiên cứu khác trên thế giới.