Thử nghiệm in vivo về hiệu lực DHA‐PPQ là
hỗ trợ cho các kết quả dựa trên chứng cứ nhằm
thay đổi chính sách thuốc tại Việt Nam. Số liệu ở
đây chỉ ra thuốc DHA‐PPQ đang sử dụng tại
Việt Nam như lựa chọn ưu tiên có hiệu lực cao
và dung nạp tốt. Theo định nghĩa của Chương
trình sốt rét toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO/Global Malaria Programme) và Mạng
lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu (World wide
antimalarial drug resistance
Network_WWARN) định nghĩa sự tồn tại ký
sinh trùng dương tính ngày D3 như một chỉ
điểm lâm sàng gián tiếp kháng thuốc (WHO,
2011). Hơn nữa, gần đây TCYTTG đã sử dụng
một định nghĩa: (i) Một sự gia tăng thời gian làm
sạch ký sinh trùng khi bằng chứng có hơn 10%
số ca còn tồn tại ký sinh trùng ở ngày D3 sau
điều trị ACTs (nghi ngờ kháng); hoặc (ii) Một sự
thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh
trùng ngày D3 và hoặc có tồn tại ký sinh trùng
vào D7 hoặc tái phát lại sau ngày D7 trong vòng
42 ngày theo dõi, sau điều trị cùng với nồng độ
thuốc trong máu đủ (xác định kháng). Như thế,
trong phân tích này, tỷ lệ ký sinh trùng dương
tính vào ngày D3 ≈ 21,6% (> 10%), do thiếu dữ
liệu phân tích về mặt dược động học cũng như
gen học để xác định các locus kháng nên những
ca này còn khẳng định các đột biến sau khi có
kết quả phân tích từ TCYTTG(8,4)
6 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 28/01/2022 | Lượt xem: 118 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Hiện tượng kháng có liên quan đến tiến trình chậm làm sạch ký sinh trùng Plasmodium Falciparum sau điều trị thuốc dihydroartemisinin‐piperaquine tại một vùng sốt rét lưu hành có giao lưu biên giới Campuchia, 2013, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 247
HIỆN TƯỢNG KHÁNG CÓ LIÊN QUAN ĐẾN TIẾN TRÌNH
CHẬM LÀM SẠCH KÝ SINH TRÙNG PLASMODIUM FALCIPARUM
SAU ĐIỀU TRỊ THUỐC DIHYDROARTEMISININ‐PIPERAQUINE
TẠI MỘT VÙNG SỐT RÉT LƯU HÀNH CÓ GIAO LƯU BIÊN GIỚI
CAMPUCHIA, 2013
Huỳnh Hồng Quang*, Nguyễn Văn Chương*
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Sốt rét (SR) hiện vẫn là vấn đề y tế công cộng tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, kể cả Việt
Nam. Sự xuất hiện kháng thuốc artemisinins do Plasmodium falciparumtại Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và
Mianma gần đây có thể đe dọa chiến lược loại trừ và các thành quả vốn đạt được trong phòng chống sốt rét.
Mục tiêu: Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin‐piperaquine
(DHA‐PPQ) trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.
Phương pháp: Thiết kế thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự chứng đánh giá hiệu lực theo phân loại
của Tổ chức Y tế thế giới: Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR), thất bại điều trị sớm (ETF), thất
bại lâm sàng muộn (LCF), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) và tỷ lệ ký sinh trùng dương tính ngày D3 như
một chỉ điểm kháng thuốc.
Kết quả: Toàn bộ dữ liệu cho thấy tỷ lệ chữa khỏi của DHA‐PPQ là 100%, không có ca thất bại điều trị sớm
(ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) và thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng
ngày D3 là 26,1% như một chỉ điểm nguy cơ kháng thuốc cao (thông qua đường cong làm sạch ký sinh trùng).
Kết luận: Hiệu lực thuốc DHA‐PPQ rất cao, lý tưởng cho điều trị sốt rét do P. falciparum, nhưng sự làm
sạch ký sinh trùng chậm đáng kể sau điều trị DHA‐PPQ, cho thấy hoặc là đã xuất hiện kháng thuốc DHA‐PPQ
tại điểm Đăk Nông, hoặc lan rộng kháng thuốc đến điểm này từ nguồn biên giới Campuchia. Phác đồ thuốc này
cần phải giám sát hiệu lực để có thay đổi chính sách thuốc tốt hơn. Điều này cho thấy cần có những nỗ lực ngăn
chặn kháng theo Hướng dẫn của Mạng lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu.
Từ khóa: Plasmodium falciparum, kháng thuốc, hiệu lực.
ABSTRACT
DRUG RESISTANCE ASSOCIATED WITH DELAYED CLEARANCE OF PLASMODIUM
FALCIPARUM FOLLOWING DIHYDROARTEMISININ‐PIPERAQUINE TREATMENT
IN MALARIAL ENDEMIC ZONE IN THE VIETNAM‐CAMBODIA BORDER, 2013
Huynh Hong Quang, Nguyen Van Chuong
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 6‐ 2014: 247 ‐ 252
Background: Malaria in the tropics and subtropics regions, including Vietnam, remains a public health
problem. The recent emergence of artemisinin resistant Plasmodium falciparum malaria in Cambodia, Thailand,
Vietnam, and Myanmar (WHO, 2013) could threaten the prospects of malaria elimination and the achievements
in malaria control program.
Objectives: The study aims to determine whether the efficacy of dihydroartemisinin‐piperaquine (DHA‐
* Viện Sốt rét KST‐CT Quy Nhơn
Tác giả liên lạc: Ts. Huỳnh Hồng Quang ĐT: 0905103496 Email: huynhquangimpe@yahoo.com
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014
Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 248
PPQ) for the treatment of patients with uncomplicated P. falciparum malaria in an endemic zone on the Vietnam‐
Cambodia border.
Methods: A non‐randomized controlled clinical trial of in vivo was applied. Outcome of treatment was
defined according to WHO classification, including primary outcome of ACPR (Adequate clinical and
parasitological response), ETF (Early treatment failure), LTF (Late treatment failure, including LPF_Late
parasitological failure and LCF_Late clinical treatment) and secondary outcome of proportion of positive asexual
parasite on day 3 as an indirect clinical resistant marker.
Results: The overall data showed that the cure rate of DHA‐PPQ was 100% in Daknong sentinel, without
case in ETF, LCF, and LPF. Particularly, with 26.1% positive parasite on or after D3 after commencement of
ACTs treatment as indirect clinical marker for resistance high risk (by parasite clearance slope).
Conclusion: DHA‐PPQ was efficacious and it seemed as a potential candidate for first‐line treatment of
uncomplicated P. falciparum malaria. Delayed Plasmodium falciparum clearance following DHA‐PPQ treatment
suggested the emergence of DHA‐PPQ resistance in Daknong, Vietnam or the spread of it from Cambodia to this
location. Therefore, the efforts to prevent resistance according to the Worldwide Antimalarial Resistance Network
guidelines are needed.
Key words: Plasmodium falciparum, drug resistance, efficacy
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt rét ‐ bệnh truyền nhiễm tiếp tục đe dọa
đến nhân loại với gánh nặng bệnh tật và tử vong
cao hàng năm. Thành công của phòng chống sốt
rét không thể không kể đến sự đóng góp quan
trọng của thuốc có hiệu lực cao(7). Thuốc phối
hợp có gốc artemisinin (ACTs_artemisinin
combination therapies) là lựa chọn đầu tay trong
điều trị SR do Plasmodium falciparum đa kháng
thuốc, góp phần giảm đi con số tử vong và tỷ lệ
chuyển sang sốt rét ác tính đáng kể do đặc tính
thuốc tác động nhanh trên thể vô tính và phân
liệt. Song, gần đây xuất hiện chủng P. falciparum
kháng thuốc artemisinine tại các vùng biên giới
Việt Nam ‐ Campuchia ‐ Thái Lan ‐ Mianma như
một mối đe dọa quan trọng(7), có thể làm thất bại
nhiều thành quả đạt được trước đây và sẽ là
thách thức lớn trong quản lý ca bệnh do thuốc
mới và vắc‐xin vẫn còn đang trong giai đoạn
nghiên cứu.
Nhiều kinh nghiệm cho thấy kháng thuốc sẽ
dẫn đến rút ngắn tuổi thọ thuốc, nếu không áp
dụng các biện pháp ngăn chặn thì việc đầu tư
phát triển thuốc mới là vô nghĩa. Việt Nam chia
sẻ một dải dài biên giới Campuchia – quốc gia
tập trung chủng P. falciparum đa kháng, nên sẽ
có “cơ hội” chia sẻ và lan rộng động lực kháng
thuốc sớm. Do vậy, việc nghiên cứu phát hiện
sớm thực trạng nhạy kháng thuốc là cần thiết
nhằm thay đổi chính sách thuốc quốc gia(1,2). Đề
tài này tiến hành nhằm mục tiêu đánh giá hiệu
lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin‐
piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum
chưa biến chứng.
ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian
Địa điểm: xã Đăk Drong và Cư Knia, huyện
Cư Jut, tỉnh Đăk Nông;
Thời gian: từ tháng 3/2013 ‐ 12/2013.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự
chứng theo đề cương Mạng lưới kháng thuốc
toàn cầu (WWARN, 2012)(6).
Cỡ mẫu
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ thất bại thuốc
phối hợp DHA‐PPQ theo một nghiên cứu trước
đây là 10%, thì tỷ lệ thất bại lâm sàng quần thể
ước tính là p (10%), CI: 95%, độ chính xác (d):
10%. Khi đó cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu
đánh giá: n 50 bệnh nhân.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 249
Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ(5,6)
Tiêu chuẩn chọn
Các bệnh nhân tuổi từ 15 trở lên đến dưới 70
tuổi, nhiễm đơn loài P. falciparum, mật độ ký
sinh trùng sốt rét (KSTSR) thể vô tính P.
falciparum trong máu từ 1.000 ‐ 100.000/μl máu,
nhiệt độ nách hoặc tai ≥ 37,5°C hoặc nhiệt độ
dưới lưỡi/ đại tràng ≥ 38°C, chưa dùng một loại
thuốc SR nào (kiểm tra qua thử nước tiểu), bệnh
nhân, hoặc người thân, hoặc giám hộ đồng ý
hợp tác nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại
Phụ nữ đang có thai, hoặc đang cho con bú,
người đang có bệnh rối loạn tâm thần kinh,
động kinh, nôn mửa, tiêu chảy trầm trọng hoặc
thể trạng không hấp thu được thuốc, sốt rét có
biến chứng hoặc mắc các bệnh nhiễm trùng phối
hợp. Nhiễm sốt rét phối hợp P. falciparum + P.
vivax hoặc loài khác, bệnh nhân đã dùng TSR
hoặc kháng sinh có hoạt tính chống sốt rét trong
48 giờ trước đó.
Phân tích và xử lý số liệu
Kết quả nghiên cứu thu thập được tổng hợp,
phân tích và xử lý theo phần mềm in vivo phiên
bản 7.1 Pascal Ringwald, TCYTTG (2009).
Thời gian sạch KSTSR (được định nghĩa là
khoảng thời gian tính bằng giờ kể từ liều điều trị
đầu tiên cho đến khi xét nghiệm có 2 lam máu
liên tiếp âm tính với thể vô tính P. falciparum).
Đánh giá về mặt hiệu lực theo Tổ chức Y tế thế giới (2009)
Bảng 1: Phân loại kết quả về đánh giá hiệu lực thuốc (TCYTTG, 2009)
Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị theo tiêu chuẩn TCYTTG (2009)
Thất bại điều trị sớm
(ETF_Early Treatment Failure)
Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày D1, xuất hiện D2
hoặc D3, kèm có mặt KSTSR trong máu
KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt
Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D3 đi kèm thân nhiệt ≥ 37,5ºC
KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với mật độ KSTSR ngày D0
Thất bại điều trị muộn
(LTF_Late Treatment Failure),
Thất bại lâm sàng muộn
(LCF_Late Clinical Failure)
Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất kỳ
ngày nào từ D4 đến D42 với sự có mặt của KSTSR trong máu,
không có tiêu chuẩn nào của ETF trước đó
Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37,5ºC hoặc có tiền sử
sốt trong vùng sốt rét lan truyền thấp đến trung bình ở bất kỳ ngày
nào từ D4 đến D42, không có bất kỳ dấu hiệu nào của ETF trước
đó
Thất bại ký sinh trùng muộn
(LPF_Late Parasitological
Failure)
Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 đến D42 và
thân nhiệt < 37,5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF và
LCF trước đó.
Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ
(ACPR_Adequate Clinical and
Parasitological Response)
- Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D42, bất luận nhiệt độ nách thế nào và không có
bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước đó.
KẾT QUẢ
Đặc điểm chung về lâm sàng và cận lâm
sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
Về mặt lâm sàng, phần lớn số ca có sốt hoặc
có tiền sử bị sốt trong 48 giờ trước khi vào
nghiên cứu, lần lượt 58,7% và 34,8%; thân nhiệt
trung bình là 38,20C. Số ngày có sốt trung bình là
2,5 ngày. Số ca có lách lớn chủ yếu là độ I và độ
II chiếm 26,1%. Mật độ thể vô tính trung bình P.
falciparum là 26.274/ L máu, số ca có giao bào là
8,7%.
Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng và ký sinh trùng trên
bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm nhóm bệnh nhân Thời điểm bắt đầu nghiên cứu n (%)
Thân nhiệt (0C)
- Số bệnh nhân có sốt trên 37,50C 27 (58,7%)
- Số ca có sốt trong vòng 48 giờ 16 (34,8%)
- Không có tiền sử/ hoặc sốt hiện tại 3 (6,5%)
- Nhiệt độ trung bình bệnh nhân 38,20C
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014
Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 250
Đặc điểm nhóm bệnh nhân Thời điểm bắt đầu nghiên cứu n (%)
- Số ngày có sốt trung bình trước
D0
2,5 (ngày)
Tình trạng lách
- Bệnh nhân có lách lớn 12 (26,1%)
- Bệnh nhân không có lách lớn 34 (73,9%)
- Bệnh nhân cắt lách toàn/bán phần 0 (0%)
Mật độ thể vô tính P. falciparum
- Mật độ KSTSR thể vô tính/L (TB
± ĐLC)
26.274
- Số bệnh nhân có giao bào ngày
D0
4 (8,7%)
- Mật độ KST thể giao bào 25 (6 - 44)
Hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ trong điều trị
bệnh nhân sốt rét do P. falciparum
Hiệu lực phác đồ thuốc Dihydroartemisinine ‐
piperaquine phosphate
Bảng 3: Phân loại hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ đối
với sốt rét P. falciparum
Chỉ số đánh giá Số lượng Tỷ lệ (%)
H
iệu
lự
c ETF, LCF, LPF 0 0
ACPR 33 100%
Tổng số phân tích 33
Rút khỏi nghiên cứu 1
Mất theo dõi (sau D4 - 7) 12 26,1%
Tổng số nghiên cứu 46
Nhận xét: phân tích 46 trường hợp, có 1 ca rút
khỏi nghiên cứu và 12 ca mất theo dõi từ ngày
D4 trở đi. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh
trùng đầy đủ là tuyệt đối 100% trong số 33 ca
phân tích đến 42 ngày, chưa phát hiện ca nào
thất bại điều trị.
Hiệu lực làm sạch ký sinh trùng và cắt sốt của
thuốc DHA‐PPQ
Bảng 4: Hiệu lực cắt sốt và làm sạch KSTSR P.
falciparum của DHA‐PPQ
Kết quả phân tích Thông số thời
gian(giá trị trung
bình) Tổng số ca phân tích (n = 46)
Số ngày sốt TB trước nghiên cứu 2,5 ± 1,5 ngày
Mật độ KSTSR trung bình ngày D0 26.274/L (12.121 - 49.862)
Thời gian sạch KSTSR trung bình
(PCT)
59,5 giờ (36,2 - 79,6)
Nhiệt độ cơ thể TB ngày Do 38,20C (36,2 - 40,5)
Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) 30,7 giờ (29,0-32,4)
Nhận xét: với 46 ca phân tích hiệu lực làm
sạch KSTSR và cải thiện sốt cho thấy thời gian
cắt sốt trung bình là 30 giờ; thời gian làm sạch
KST trong 36 giờ.
Bảng 5: Số ca tồn tại KSTSR P. falciparum sau 3
ngày điều trị
Kết quả phân tích Giá trị các thông số
Số trường hợp tồn tại KSTSR
ngày D3
12 26,1% Vô tính
Số trường hợp còn tồn tại KSTSR
sau D3
1 2,17% Vô tính +
giao bào
Nhận xét: Số liệu có 12/46 ca sau điều trị
thuốc DHA‐PPQ liệu trình 3 ngày vẫn còn tồn
tại thể vô tính P. falciparum và 1 ca còn tồn tại
đến ngày D4 và sang D5 mới sạch hoàn toàn.
Bảng 6: Tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng thể vô tính P.
falciparum sau điều trị 3 ngày
Mã bệnh nhân Diễn tiến làm sạch KSTSR P. falciparum
STT Code Tuổi D0 D1 D2 D3 D4 D5
Phác đồ DHA-PPQ (Arterakine)
1 01DNAK 52 48.006 57.901 219 16 0 0
2 06DNAK 16 38.878 9.856 920 497 26 0
3 08DNAK 45 15.450 5.228 459 28 0 0
4 10DNAK 21 35.474 4.447 200 20 0 0
5 14DNAK 27 1.762 400 48 36 0 0
6 26DNAK 18 7.781 3.500 695 60 0 0
7 29DNAK 19 10.973 1.360 620 28 0 0
8 30DNAK 19 29.580 14.440 891 24 0 0
9 33DNAK 25 62.866 26.010 2.860 420 0 0
10 35DNAK 33 37.913 5.380 560 52 0 0
11 41DNAK 25 27.314 3.013 600 28 0 0
12 44DNAK 21 94.045 11.053 1.700 52 0 0
MĐKSTSRtrung bình
D0/L 34.170 11.882 814 105 2 0
Sự tồn tại và giảm dần mật độ KSTSR theo
từng ngày qua mỗi 24 giờ đã giảm dần, không có
phản ứng tăng KSTSR sau điều trị, nhất là ngày
D1, song tốc độ giảm chậm. Tính trung bình, mật
độ KSTSR thể vô tính giảm theo từng ngày
34.170 11.882 814 105 2 0/ mm3
máu ngoại vi (từ ngày D0 D1 D2 D3
ngày D4).
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 251
BÀN LUẬN
Đặc điểm chung về lâm sàng và ký sinh trùng
trên nhóm nghiên cứu
Về mặt lâm sàng, nhóm bệnh nhân đưa vào
nghiên cứu, phần lớn có biểu hiện sốt hiện tại
hoặc/ và có tiền sử bị sốt trong vòng 48 giờ trước
khi đưa vào nghiên cứu. Số bệnh nhân có sốt
trên 37,50C hiện tại là 27 ca (58,7%), số ca có tiền
sử sốt trong vòng 48 giờ qua là 16 (34,8%) và
thân nhiệt trung bình của bệnh nhân là 38,20C.
Số ngày có sốt trung bình trước khi điều trị là 2,5
ngày, điều này cho thấy sự tiếp cận của bệnh
nhân với cơ sở y tế vẫn còn chậm, dễ dẫn đến sốt
rét ác tính nếu không can thiệp kịp thời. Số bệnh
nhân có lách lớn chủ yếu là lách độ I và độ II
chiếm 26,1% và số ca có lách trong giới hạn bình
thường là 73,9%, chưa phát hiện bệnh nhân nào
cắt lách, kể cả qua siêu âm bụng kiểm tra.
Liên quan đến KSTSR thể vô tính P.
falciparum, mật độ trung bình của thể vô tính là
26.274/ L máu ngoại vi, số bệnh nhân có giao
bào là 4 trường hợp (8,7%) với mật độ trung
bình của giao bào thấp chỉ là 25 (6 ‐ 44), cho thấy
mật độ như thế là lý tưởng trong đánh giá hiệu
lực trên thử nghiệm in vivo và ở đây chỉ số giao
bào chỉ là thông số mô tả chứ không nhằm mục
đích đánh giá hiệu lực của nó trong việc làm
sạch giao bào vì bản thân thuốc DHA‐PPQ
không giết giao bào.
Hiệu lực phác đồ DHA‐PPQ trong điều trị SR
do P. falciparum
Qua phân tích đánh giá 46 trường hợp P.
falciparum chưa biến chứng điều trị bằng thuốc
phối hợp arterakine, liệu trình 3 ngày. Số liệu
cũng cho thấy có 1 ca rút khỏi nghiên cứu và 12
trường hợp mất theo dõi từ ngày D4 trở đi, điều
này cho thấy các nghiên cứu in vivo hiện nay rất
khó khăn trong vấn đề theo dõi đủ liệu trình cần
thiết tối thiểu. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh
trùng đầy đủ cao, tuyệt đối 100% trong số 33 ca
phân tích đủ liệu trình đến 42 ngày, chưa phát
hiện ca nào thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại
lâm sàng muộn (LCF) hay thất bại ký sinh trùng
muộn (LPF).
Vì tất cả 46 ca đều theo dõi được đến D4, sau
đó mới có 12 ca mất theo dõi nên tất cả đều đưa
vào phân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt
đầy đủ. Với 46 trường hợp phân tích hiệu lực
làm sạch KSTSR và cắt sốt, cải thiện triệu chứng
lâm sàng cho thấy số ngày trung bình bệnh nhân
có sốt ở nhà là 2,5 ± 1,5 ngày, thân nhiệt ngày Do
là 38,20C và sau khi dùng thuốc, có thời gian cắt
sốt khoảng 30 giờ. Đồng thời mật độ KSTSR
ngày D0 chỉ 28.244/ L, sau đó hiệu lực làm sạch
KST trong 36 giờ, nghĩa là chưa đến 2 ngày.
Trong số 46 ca, có đến 12 ca sau điều trị liều
thuốc đặc hiệu DHA‐PPQ đầu tiên kéo dài liệu
trình 3 ngày vẫn còn tồn tại thể vô tính của P.
falciparum với nhiều mức độ khác nhau và trong
số đó có 1 ca còn tồn tại thể vô tính đến ngày D4
và sang ngày D5 mới sạch hoàn toàn thể vô tính
(ở đây không đánh giá sự làm sạch giao bào). Sự
tồn tại và giảm dần của mật độ KSTSR theo từng
ngày qua mỗi 24 giờ, không có ca nào phản ứng
tăng KSTSR sau điều trị, nhất là từ D0 chuyển
sang ngày D1, song tốc độ giảm chậm đến ngày
D3. Tính trung bình chung, cho thấy mật độ
KSTSR thể vô tính giảm của các bệnh nhân giảm
theo từng ngày từ D0 đến D4 như sau: 34.170
11.882 814 105 2 0/ mm3 máu ngoại vi
(từ ngày D0 D1 D2 D3 ngày D4). Điều
này chỉ ra một nguy cơ cao phát triển kháng
thuốc do áp lực thuốc trong vùng này (tại chỗ)
hoặc có nguồn gốc từ chủng ký sinh trùng
Campuchia sang.
Thử nghiệm in vivo về hiệu lực DHA‐PPQ là
hỗ trợ cho các kết quả dựa trên chứng cứ nhằm
thay đổi chính sách thuốc tại Việt Nam. Số liệu ở
đây chỉ ra thuốc DHA‐PPQ đang sử dụng tại
Việt Nam như lựa chọn ưu tiên có hiệu lực cao
và dung nạp tốt. Theo định nghĩa của Chương
trình sốt rét toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO/Global Malaria Programme) và Mạng
lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu (World wide
antimalarial drug resistance
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 6 * 2014
Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 252
Network_WWARN) định nghĩa sự tồn tại ký
sinh trùng dương tính ngày D3 như một chỉ
điểm lâm sàng gián tiếp kháng thuốc (WHO,
2011). Hơn nữa, gần đây TCYTTG đã sử dụng
một định nghĩa: (i) Một sự gia tăng thời gian làm
sạch ký sinh trùng khi bằng chứng có hơn 10%
số ca còn tồn tại ký sinh trùng ở ngày D3 sau
điều trị ACTs (nghi ngờ kháng); hoặc (ii) Một sự
thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh
trùng ngày D3 và hoặc có tồn tại ký sinh trùng
vào D7 hoặc tái phát lại sau ngày D7 trong vòng
42 ngày theo dõi, sau điều trị cùng với nồng độ
thuốc trong máu đủ (xác định kháng). Như thế,
trong phân tích này, tỷ lệ ký sinh trùng dương
tính vào ngày D3 ≈ 21,6% (> 10%), do thiếu dữ
liệu phân tích về mặt dược động học cũng như
gen học để xác định các locus kháng nên những
ca này còn khẳng định các đột biến sau khi có
kết quả phân tích từ TCYTTG(8,4).
Trong nghiên cứu này chưa phát hiện ca
nào tồn tại thể vô tính sau 72 giờ có liên quan
đến bất thường lách, nên có thể do một lý do
khác, chẳng hạn dung nạp ký sinh trùng
chăng? Vì trường hợp thất bại điều trị có liên
quan đến lách bất thường nên có thể khiến cho
quá trình chậm làm sạch ký sinh trùng vì lách
vốn dĩ là “mồ chôn” các hồng cầu nhiễm và
không nhiễm. Điều này có thể phù hợp với các
nghiên cứu trước đây bởi Teuscher (2010) cho
thấy sau điều trị với artesunate – dẫn suất của
artemisinins, các thể nhẫn của P. falciparum trở
nên “ngủ” và khoảng 0,001–1,313% số ca hồi
phục phát triển tùy thuộc vào chủng và liều
thuốc. Hơn nữa, trong sốt rét, các hồng cầu bị
ký sinh nhưng thực tế không chứa KST tìm
thấy trong hệ thống tuần hoàn. Điều này có
thể có sự gia tăng nhờ vào sự loại bỏ do lách
với các KST trong hồng cầu bị tổn thương và
nhìn thấy phần lớn hồng cầu nguyên vẹn.
KẾT LUẬN
Với hiệu lực DHA‐PPQ hiện đang như một
thuốc ưu tiên trong điều trị SR do P.falciparum là
tuyệt đối 100%, nhưng sự tồn tại KST thể vô tính
ở thời điểm sau 72 giờ (ngày D3) cao (26,1%) sau
điều trị DHA‐PPQ như một chỉ điểm kháng
thuốc cao. Do vậy, việc cần thiết là nỗ lực giám
sát thường quy hiệu lực thuốc tại vùng SRLH
như ở Đăk Nông để sớm cảnh báo về tình trạng
kháng thuốc cũng như thay đổi chính sách thuốc
theo từng giai đoạn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung và cs. (2011). Hiệu
lực thuốc sốt rét phối hợp Arterakine và Artequick‐
primaquine trong điều trị sốt rét P. falciparum chưa biến
chứng: Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thăm dò liều tại
Gia Lai. 2010”. Tạp chí y học thực hành. 796. 125‐133.
2. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Li Guoqiao và
cs.(2008).Đánh giá hiệu lực các thuốc phối hợp có gốc
artemisinine (ACTs) trong điều trị sốt rét do P. falciparum
chưa biến chứng tại vùng SRLH. miền Trung‐Tây Nguyên.
Việt Nam (2004‐2008). Tạp chí y học TP. Hồ Chí Minh. 12(4)28‐
34.
3. Takala‐Harrisona S, Clark:
‐ aff‐2 TG,
Jacob CG, et al (2013). Genetic loci associated with delayed
clearance of Plasmodium falciparum following artemisinin
treatment in Southeast Asia. PNAS. 110(1) 240‐245.
4. Valecha N, et al. (2010). An open‐label. randomised study of
dihydroartemisinin‐piperaquine versus artesunate +
mefloquine for falciparum malaria in Asia. PLoS ONE 5(7):
e11880.
5. WHO (2010). Global report antimalarial drugs efficacy and
drugs resistance 2000‐2010. Geneva. Pp. 34‐78.
6. WHO (2011). Methods and technique for assessing exposure
to antimalarial drugs in clinical field studies. Informal
consultation organized by the WHO with the technical
supports of the world wide antimalarial resistance network
(WWARN). Geneva. Pp. 103‐123.
7. WHO (2013). Emergency response to artemisinin resistance in
the greater Mekong subregion. Regional framework for action
2013‐2015. Geneva. Pp. 230‐254.
8. Zwang J, Ashley EA, Karema C, DʹAlessandro U, et al(2008).
Safety and efficacy of Dihydroartemisinin‐Piperaquine in
falciparum malaria: A prospective multi ‐ centre individual
patient data analysis. PLoS ONE 4(7): e6358.
doi:10.1371/journal.pone.0006358.
Ngày nhận bài báo: 9/5/2014
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11/6/2014
Ngày bài báo được đăng: 14/11/2014
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- hien_tuong_khang_co_lien_quan_den_tien_trinh_cham_lam_sach_k.pdf