Hiệu quả điều trị của HCG trên bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồi - tuyến yên

36 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HCG TRÊN BỆNH NHÂN VÔ SINH NAM SUY HẠ ĐỒI- TUYẾN YÊN Nguyễn Xuân Quý*, Bùi Trúc Giang* TÓM TẮT Mục tiêu: Lượng giá hiệu quả của hCG trong khởi phát và duy trì quá trình sinh tinh ở những bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồi - tuyến yên (suy sinh dục do suy trung tâm- hypogonadotropic hypogonadism). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang được thực hiện tại khoa hiếm muộn, bệnh viện Từ Dũ từ 5/2006- 12/2008. Tổng số 11 bệnh nhân được xác định suy sinh dục do suy hạ đồi - tuyến yên dựa trên các đặc điểm sinh dục thứ phát, thể tích tinh hoàn (tinh hoàn teo nhỏ) và xét nghiệm nội tiết (nồng độ FSH và LH huyết thanh thấp dưới mức bình thường, đặc biệt là nồng độ testosterone huyết thanh nhỏ hơn 100 ng/dL hay nhỏ hơn 3,5 nmol/L). Tất cả bệnh nhân đều không có tinh dịch hoặc tinh trùng khi xuất tinh. Những bệnh nhân này được tiêm bắp hCG (Pregnyl) 1500 IU/lần x 3 lần/tuần. Trong suốt quá trình điều trị các bệnh nhân được khám mỗi 3- 6 tháng để đo thể tích tinh hoàn và làm tinh dịch đồ. Thời gian điều trị kéo dài cho đến khi mật độ tinh trùng đạt được tối đa hoặc là bệnh nhân có thai. Kết quả: Trong số 11 bệnh nhân có 2 trường hợp là suy sinh dục mắc phải, số còn lại là suy sinh dục bẩm sinh. Tuổi trung bình của các bệnh nhân là 33,3 ± 7,6. Thời gian điều trị trung bình là 13 ± 4,5 tháng. Thể tích tinh hoàn tăng, từ thể tích trung bình ban đầu là 4,9 ± 2,4 ml đến 11,8 ± 3,0 ml tại thời điểm cuối của quá trình điều trị. Bên cạnh đó, tất cả bệnh nhân đều cải thiện rõ rệt về đặc tính sinh dục thứ phát. 10 bệnh nhân có tinh trùng khi xuất tinh (mật độ tinh trùng trung bình là 9,5 ± 8,8 million/ml). Bệnh nhân còn lại bị tinh hoàn ẩn một bên không có tinh trùng. Có 4 trường hợp có thai trong đó 2 trường hợp là có thai tự nhiên (tỉ lệ 18%), 1 trường hợp có thai sau IUI (tỉ lệ 9%) và 1 trường hợp có thai sau ICSI (tỉ lệ 9%). Kết luận: So với các phác đồ chuẩn trên thế giới kết hợp hMG và hCG thì điều trị bằng hCG đơn thuần cho bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồi - tuyến yên cũng cho hiệu quả không kém và rẻ tiền hơn. ABSTRACT EFFECTIVE TREATMENT OF HCG ON MALE INFERTILITY WITH HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM Nguyen Xuan Quy, Bui Truc Giang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 2 - 2009: 36 - 42 Objective: To evaluate the efficacy of hCG on induction and maintenance of spermatogenesis in male infertility with hypogonadotropic hypogonadism. Subjects and methodology: The cross- sectional study was performed at infertility deparment, Tu Du hospital from May 2006 to December 2008. A total of 11 patients who were determined of hypogonadptropic hypogonadism based on the secondary sex characteristics, testicular volume (testicular atrophy) and hormonal detection (both serum FSH and LH level were lower than normal range, especially serum testosterone less than 100 ng/dL equivalent to 3.5 nmol/L). All of them have no either semen or sperm in the ejaculation. These patients received 1500 IU hCG (Pregnyl) three times per week intramuscularly. During the course of treatment, the examinations were performed every 3 to 6 months including testicular volume measurement and semen analysis. The duration of each patients’s therapy prolonged until the value of spermatozoa concentration reached maximum * Khoa Hiếm Muộn, Bệnh Viện Từ Dũ 37 or achieving pregnancy. Results: Among 11 patients, there were 2 men with acquired hypogonadotropic hypogonadism, the remaining was congenital hypogonadotropic hypogonadism. Mean age of the patients was 33.3 ± 7.6 years. Mean duration of treatment was 13 ± 4.5 months. Tetiscular volumes increased from an initial mean of 4.9 ± 2.4 ml to 11.8 ± 3.0 ml at the endpoint of treatment. Beside that, all patients improved obviously the secondary sex characteristics. 10 patients have sperm in the ejaculation (mean spermatozoa concentration was 9.5 ± 8.8 million/ml). The other who had uni-crytochidism remained azoospermia. Pregnancies occurred in four cases which included two naturally achieved pregnancies (18%), one by IUI (9%) and one by ICSI (9%). Conclusion: In comparison to the stardard protocol with the combination of hMG- hCG, therapy with hCG alone is effective and cheaper in male hypogonadotropic hypogonadism. ĐẶT VẤN ĐỀ Suy hạ đồi- tuyến yên là một bệnh lý gây ra bởi tổn thương vùng hạ đồi, tuyến yên là nơi sản sinh ra các gonadotropin giúp duy trì chức năng sinh dục bao gồm các đặc tính sinh dục thứ phát và chức năng sinh sản. Bệnh có tần suất 1/10000 ở nam, có thể là do bẩm sinh hay mắc phải(9). Về lâm sàng bệnh có biểu hiện giảm hoặc không có râu, lông, suy giảm khả năng tình dục, một số trường hợp có vú to ở nam, loãng xương, không xuất tinh hoặc xuất tinh ít và không có tinh trùng. Về điều trị có nhiều lựa chọn tùy thuộc nhu cầu có con của bệnh nhân: Điều trị bằng testosterone đơn thuần: có thể cải thiện đặc tính sinh dục thứ phát và khả năng tình dục nhưng nếu điều trị lâu dài sẽ làm thể tích tinh hoàn giảm, ức chế quá trình sinh tinh(6). Điều trị bằng bơm tiêm GnRH dưới da: kích thích sản sinh FSH và LH nội sinh, dẫn đến kích thích và duy trì sự sinh tinh, Hoffman và Crowley (1982) đã cấy dưới da máy bơm GnRH cho những bệnh nhân suy hạ đồi tuyến yên. Kết quả sau 1 tuần điều trị, gonadotropin đã gia tăng đến mức bình thường và sự sinh tinh đã được hồi phục(12). Điều trị bằng FSH phối hợp với hCG. Điều trị bằng hCG đơn thuần. Trong các phác đồ trên thì phác đồ điều trị bằng hCG đơn thuần thì đơn giản và rẻ tiền nhất và nhiều báo cáo trên thế giới cũng cho thấy hiệu quả trong khởi phát và duy trì quá trình sinh tinh(3). Do đó chúng tôi làm nghiên cứu này để chứng minh hiệu quả điều trị của hCG đơn thuần trên bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồi- tuyến yên. TỔNG QUAN Y VĂN Nam giới bị suy sinh dục do suy hạ đồi nguyên phát thường là do bẩm sinh, đặc trưng bởi không phát triển hoặc phát triển một cách không đầy đủ về sinh dục ở tuổi 18. Bệnh gây ra bởi sự khiếm khuyết trong sự chế tiết GnRH của hạ đồi lên tuyến yên dẫn đến tuyến yên không bị kích thích bởi GnRH nên không tiết các gonadotropin (FSH và LH) là các hormon có tác dụng điều khiển chi phối sự sản xuất hormon steroid sinh dục testosterone và quá trình sinh tinh trùng tại tinh hoàn. Do đó bệnh có kiểu hình hoàn toàn không dậy thì ở nam giới. Dương vật và tiền liệt tuyến kém phát triển, lông mu thưa thớt hoặc không có, bìu nhỏ, tinh hoàn nhỏ (khoảng 3ml trong khi tinh hoàn ở người bình thường > 12 ml), một số trường hợp có tinh hoàn ẩn 1 bên hoặc 2 bên, trường hợp có vú to ở nam giới thì hiếm gặp(1). Một số triệu chứng lâm sàng khác như mất khứu giác (hội chứng Kallmann), hở hàm ếch, giảm thính giác(9). Những bệnh nhân suy sinh dục do suy hạ đồi nếu không điều trị thì sẽ không có hoặc giảm khả năng quan hệ tình dục, xuất tinh không có tinh dịch hoặc không có tinh trùng, biến chứng lâu dài của việc không điều trị là loãng xương(1). Về xét nghiệm nội tiết thì FSH, LH, testosterone đều giảm (nồng độ testosterone huyết thanh < 100 ng/dL hoặc < 3,5 nmol/l)(9). Về điều trị có thể dùng GnRH ngoại sinh theo nhịp để kích thích tuyến yên sản sinh các 38 gonadotropin nội sinh, hoặc cung cấp hẳn các gonadotropin ngoại sinh. Hai cách điều trị này có thể khôi phục sự phát triển dậy thì bình thường trong khi liệu pháp androgen chỉ có thể làm phát triển biểu hiện nam tính ở bề ngoài, nhưng nếu điều trị androgen trong thời gian dài sẽ ức chế sinh tinh. Đối với bệnh nhân suy tuyến yên hoặc suy hạ đồi thì nhiều tác giả đề nghị phác đồ phối hợp hCG 1000 - 2500 IU/lần x 2 lần/tuần với 150 IU hMG hoặc với 150 IU rFSH x 3 lần/tuần(3). Riêng với bệnh nhân suy hạ đồi còn có một lựa chọn thứ hai cho điều trị là dùng bơm GnRH liều lượng là 5 - 20 µg GnRH mỗi 120 phút (dùng bơm tiêm dưới da bụng hiệu Zyklomat của hãng Ferring)(3). Một số tác giả khác lại đề nghị phác đồ điều trị bao gồm 4 giai đoạn:(4) Giai đoạn 1: điều trị bằng testosterone (testosterone enanthate 250mg/ngày tiêm bắp trong thời gian 14- 28 ngày). Giai đoạn 2: điều trị hCG đơn thuần (500 - 2500 IU hCG/lần x 2 lần/tuần). Giai đoạn 3: hCG phối hợp với hMG (tiếp tục điều trị với hCG, phối hợp thêm với 150 IU hMG hoặc 150 IU rFSH x 3 lần/tuần). Giai đoạn 4: điều trị duy trì bằng hCG đơn thuần (sau khi sự sinh tinh đã xảy ra (có tinh trùng, có thai): 500 - 2500 IU hCG/lần x 2 lần/tuần). Một số tác giả khác lại cho rằng chỉ cần điều trị bằng hCG đơn thuần có thể khởi phát và duy trì quá trình sinh tinh, dựa trên cơ sở hCG có thể thay thế LH kích thích tế bào Leydig tổng hợp và chế tiết testosterone nội sinh trong tinh hoàn, testosterone nội sinh này có vai trò kích thích sinh tinh trùng trong ống sinh tinh và trưởng thành tinh trùng trong mào tinh(12). Nhiều nghiên cứu cho thấy quá trình sinh tinh vẫn có thể xảy ra ở những người bị đột biến gen gây bất hoạt thụ thể với FSH trên tế bào Sertoli, điều này chứng tỏ testosterone có thể bù trừ cho sự thiếu hụt FSH tại tinh hoàn(12). Vicary năm 1992 đã chứng minh có thể khởi phát quá trình sinh tinh bằng hCG đơn thuần(11). Phác đồ điều trị là 500 - 2500 IU hCG/lần x 2 lần/tuần. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mô tả cắt ngang 11 bệnh nhân suy sinh dục do suy hạ đồi không xuất tinh hoặc xuất tinh không có tinh trùng được điều trị bằng hCG (pregnyl 1500 IU – Organon) tiêm bắp 1500 IU/lần x 3 lần/tuần, điều trị liên tục trong nhiều tháng. Quá trình điều trị kết thúc trên từng bệnh nhân khi họ đạt được mức tinh trùng tối đa (mật độ tinh trùng tối đa) hoặc là có thai. Các dữ liệu như tuổi, thể tích tinh hoàn (thể tích tinh hoàn đo bằng thước đo Prader), nồng độ FSH, LH, testosterone huyết thanh, mật độ tinh trùng, được nhập và xử lý phân tích bằng phần mềm thống kê SPSS 11.5 KẾT QUẢ Đặc điểm chung Trong số 11 bệnh nhân suy sinh dục do suy trung tâm thì có 2 trường hợp là mắc phải (acquired hypogonadotropic hypogonadism), còn lại 9 trường hợp đều là do bẩm sinh (congenital hypogonadotropic hypogonadism). Hỏi bệnh sử đều không có tiền căn chấn thương vùng đầu, hay tiền căn mổ hoặc xạ trị vùng đầu. Không ghi nhận có hội chứng Kallmann. Đặc điểm riêng của từng bệnh nhân Đặc điểm lâm sàng trước điều trị. Bảng 1 Bệnh nhân Tuổi Đặc tính SD thứ phát Đặc tính khác Phân loại Aspermia hay Azoospermia Có tinh hoàn ẩn 1 51 Lông mu ít Không Mắc phải Aspermia Không 2 38 Lông mu ít Không Mắc phải Azoospermia Không 3 36 Lông mu (-) Hở hàm ếch Bẩm sinh Aspermia Không 4 30 Lông mu (-) Hở hàm ếch Bẩm sinh Aspermia Không 5 38 Lông mu ít Không Bẩm sinh Azoospermia Không 6 34 Lông mu ít Không Bẩm sinh Azoospermia Không 39 Bệnh nhân Tuổi Đặc tính SD thứ phát Đặc tính khác Phân loại Aspermia hay Azoospermia Có tinh hoàn ẩn 7 33 Lông mu ít Không Bẩm sinh Aspermia Không 8 30 Lông mu (-) Không Bẩm sinh Aspermia Không 9 27 Lông mu ít Không Bẩm sinh Azoospermia Không 10 25 Lông mu (-) Không Bẩm sinh Aspermia Không 11 24 Lông mu ít Không Bẩm sinh Azoospermia Có 1 bên Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng (thể tích tinh hoàn, xét nghiệm nội tiết) trước điều trị. Bảng 2 Bệnh nhân Thể tích TH (ml) FSH (mIU/ml) LH (mIU/ml) Testosterone (nmol/l) 1 10 1,2 0,6 0,2 2 8 1,8 0,6 1,2 3 4 2 2 1,1 4 4 1,2 0,9 0,8 5 6 0,5 0,5 1,7 6 5 0,7 0,6 1,2 7 6 1,1 0,3 0,1 8 3 1,2 0,9 0,9 9 2 0,6 0,8 1 10 3 0,7 0,8 1,3 11 3 1,2 0,8 0,9 Đặc điểm bệnh nhân sau điều trị Bảng 3 Bệnh nhân Thời gian ĐT (tháng) Thể tích TH (ml) Mật ñộ TT (triệu/ml) Độ di ñộng A (%) Độ di ñộng B (%) Hình dạng BT (%) Có thai 1 6 18 25 3 20 7 Sau IUI 2 9 15 16 0 10 4 Không 3 19 12 20 4 20 8 Tự nhiên 4 18 12 4 0 5 2 Không 5 8 10 6 0 6 4 Sau ICSI 6 18 14 18 3 18 8 Tự nhiên 7 14 12 10 0 8 3 Không 8 15 11 3 0 5 1 Không 9 14 8 2 0 0 1 Không 10 15 10 1 0 0 0 Không 11 9 8 0 0 0 0 Không Phân tích kết quả - Tuổi trung bình của bệnh nhân: 33,3 ± 7,6 (nhỏ nhất 24, lớn nhất 51). - Trong 11 bệnh nhân thì có 2 trường hợp là suy sinh dục mắc phải (acquired hypogonadotropic hypogonadism), chiếm tỉ lệ 18,2%, còn lại là suy sinh dục bẩm sinh (congenital hypogonadotropic hypogonadism). - Có 2 trường hợp hở hàm ếch đều thuộc suy sinh dục bẩm sinh, chiếm tỉ lệ 18,2%. - Có 1 trường hợp tinh hoàn ẩn, chiếm tỉ lệ 9,1%. - Tất cả bệnh nhân đều quan hệ tình dục được, tuy kém, có trường hợp xuất tinh được, có trường hợp không xuất tinh, theo phân bố như sau: 45% 55% xuaát tinh khoâng xuaát tinh 40 Biểu đồ 1 - Thể tích tinh hoàn trung bình trước điều trị là: 4,9 ± 2,4 ml. - Thể tích tinh hoàn trung bình sau điều trị là: 11,8 ± 3,0 ml (lớn nhất 18 ml, nhỏ nhất là 8 ml). Theo Nieschlag và cộng sự thì thể tích tinh hoàn dưới 12 ml được xem là nhỏ(1) và cũng theo nghiên cứu mới đây của BS Nguyễn Thành Như tại bệnh viện Bình Dân thì thể tích tinh hoàn ở người đàn ông Việt Nam trưởng thành từ 12- 30 ml. Căn cứ vào cơ sở này chúng tôi thấy 100% các bệnh nhân trước điều trị đều có tinh hoàn nhỏ. Chúng ta có phân bố tần suất thể tích tinh hoàn như sau. 9% 9% 18% 9%18% 28% 9% 10 ml 8 ml 6 ml 5 ml 4 ml 3 ml 2 ml Biểu đồ 2: Phân bố thể tích tinh hoàn Sau điều trị, thể tích tinh hoàn đã tăng lên rõ rệt, thể tích tinh hoàn trung bình có thể nói đạt ở mức gần như bình thường (12ml). Sau điều trị 100% bệnh nhân đều có thể tích tinh hoàn tăng, nếu ta lấy mốc thể tích tinh hoàn từ 12 ml trở lên là bình thường thì ta có phân bố tần suất bệnh nhân có tinh hoàn bình thường và tinh hoàn nhỏ như sau. 45% 55% bình thöôøng nhoû Biểu đồ 3: Phân bố thể tích tinh hòan - Về xét nghiệm nội tiết thì 100% bệnh nhân đều có nồng độ FSH, LH và testosterone huyết thanh thấp (testosterone đều dưới 3,5 nmol/l). - Thời gian điều trị trung bình là: 13 ± 4,5 tháng (lớn nhất 19, nhỏ nhất 6 tháng). Mật độ tinh trùng trung bình sau điều trị là: 9,5 ± 8,8 triệu/ml (lớn nhất 25, nhỏ nhất 0). Theo phân loại của tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới về tinh dịch đồ chúng tôi phân làm 5 nhóm: nhóm có mật độ tinh trùng bình thường (từ 20 triệu/ml trở lên), nhóm thiểu tinh nhẹ (có mật độ tinh trùng trong khoảng 6 - 19 triệu/ml), nhóm thiểu tinh trung bình (có mật độ tinh trùng từ 2 dến 5 triệu/ml), nhóm thiểu tinh nặng (có mật độ tinh trùng từ 0 đến 1 triệu/ml) và nhóm không tinh trùng. Các nhóm có phân bố tần suất như sau. 41 9% 27% 37% 18% 9% bình thöôøng thieåu tinh nheï thieåu tinh vöøa thieåu tinh naëng khoâng tinh truøng Biểu đồ 4: Phân bố mật độ tinh trùng sau điều trị 18% 9%9% 64% thai töï nhieân thai sau IUI thai sau ICSI khoâng coù thai Biểu đồ: Tỷ lệ có thai sau điều trị Trong các trường hợp không có thai thì có trường hợp làm ICSI thất bại, có trường hợp có chỉ định làm ICSI nhưng chưa làm cũng xếp vào nhóm không có thai. BÀN LUẬN Với bệnh nhân suy sinh dục do suy trung tâm (Hypogonadotropic Hypogonadism), một cách chính xác chúng ta phải hiểu là các bệnh nhân này suy sinh dục (suy tinh hoàn) do thiếu các gonadotropin (FSH, LH) do tuyến yên tiết ra. Mà tuyến yên không tiết ra các gonadotropin thì có thể là do: Vùng dưới đồi không tiết GnRH theo nhịp dẫn đến tuyến yên suy yếu do không nhận được kích thích: các nhà lâm sàng xếp loại này vào nhóm bệnh lý gây ra bởi vùng dưới đồi (hypothalamic disorders) bao gồm idiopathic hypogonadotropic hypogonadism và hội chứng Kallmann. Điều trị nhóm bệnh lý này có thể dùng GnRH hoặc hCG/hMG(3). Suy tuyến yên (hypopituitarism): có thể do u tuyến yên, chiếu xạ vùng tuyến yên, hay do chấn thương, nhiễm trùng,. Việc điều trị suy sinh dục ở nhóm bệnh lý này chỉ có một cách duy nhất bằng hCG/hMG(1). Việc phân biệt 2 nhóm bệnh lý này có thể dễ dàng bằng test GnRH: tiêm 1 liều duy nhất 100γg GnRH. Đo nồng độ LH trước và sau khi tiêm. Nếu nồng độ LH tăng gấp đôi so với trước khi tiêm là bình thường (Santen 1987). Chúng tôi không có điều kiện làm test này nên điều trị theo hướng cung cấp gonadotropin ngoại sinh. Việc dùng hCG có thể thay thế cho LH gây phóng noãn ở nữ thì ở nam hCG cũng có thể thay thế LH kích thích tế bào Leydig tổng hợp và chế tiết testosterone nội sinh trong tinh hoàn, góp phần khởi phát và duy trì điều hoà quá trình sinh tinh. Trong số 11 bệnh nhân chúng tôi có 2 bệnh nhân bị hở hàm ếch, đây cũng là một đặc điểm lâm sàng gặp trong bệnh cảnh suy sinh dục do suy trung tâm(9). 42 Trong số 11 bệnh nhân chúng tôi, có 2 trường hợp là suy sinh dục do mắc phải. Ở 2 bệnh nhân này chúng tôi nhận thấy đáp ứng tốt với điều trị (thời gian điều trị ngắn hơn, hiệu quả cao thể hiện qua chất lượng tinh trùng). Điều này cũng phù hợp với nhận xét của các tác giả khác, tuy nhiên cũng chỉ là suy đoán vì số liệu thống kê chưa đầy đủ(2). Trong nhóm nghiên cứu có 1 bệnh nhân bị tinh hoàn ẩn gần như không đáp ứng với điều trị (sau điều trị vẫn không có tinh trùng). Theo nhiều tác giả khác thì ở những bệnh nhân suy sinh dục do suy trung tâm có kèm theo tinh hoàn ẩn thì hầu như không đạt kết quả sau điều trị(4). Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới thì việc điều trị ở những bệnh nhân suy sinh dục do suy hạ đồi tuyến yên gọi là thành công mỹ mãn khi mật độ tinh trùng chỉ đạt trên con số 1,5 triệu/ml(2,8). Qua đó cho thấy kết quả sau điều trị của chúng tôi khá khả quan, đa số mật độ tinh trùng của các bệnh nhân đều trên 2 triệu/ml. Ngoài khả quan về mật độ tinh trùng, các thông số khác của tinh dịch đồ như độ di động của tinh trùng, hình dạng tinh trùng bình thường cũng cho thấy kết quả rất khích lệ, góp phần nâng cao khả năng có thai tự nhiên hay can thiệp bằng thụ tinh nhân tạo hay thụ tinh trong ống nghiệm. KẾT LUẬN Tóm lại, bệnh lý vô sinh nam do suy hạ đồi- tuyến yên hay nói cách khác là suy trung tâm có nhiều phác đồ điều trị khác nhau. Trong tình hình hiện nay, chúng ta chưa phổ biến cách điều trị bằng bơm tiêm theo nhịp GnRH (nếu thực sự bệnh nhân bị suy hạ đồi) nên việc điều trị chủ yếu vẫn là bằng các gonadotropin ngoại sinh. Qua nghiên cứu này cho thấy hiệu quả của hCG trong điều trị nhóm bệnh lý này so với hMG hay rFSH không kém mà lại rẻ tiền hơn rất nhiều. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Behre H.M., Nieschlag E., Meschede D., Partsch CJ. Diseases of the Hypothalamus and Pituitary Gland. Andrology Springer 2000: 125-139. 2. Burgues S, Calderon MD. Subcutaneous self- administration of highly purified follicle stimulating hormon and human chorionic gonadotropin for the treatment of male hypogonadotropic hypogonadism. Spanish Collaborative Group on male Hypogonadotropic Hypogonadism. Hum Reprod 1997; 12: 980-6. 3. Buchter D, Behre HM, Kliesch S and Nieschlag E. Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as effective treatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: a review of 42 cases. European Journal of Endocrinology 1998; 139: 298-303. 4. Depenbusch M, von Eckardstein S, Simoni M and Nieschlag E. Maintenance of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men with human chorionic gonadotropin alone. European Journal of Endocrinology 2002; 147: 617-624. 5. Finkel DM, Phillips JL, Snyder PJ. Stimulation of spermatogenesis by gonadotropins in men with hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 1985; 313: 651-5. 6. Howles CM, Tanaka T, Matsuda T. management of male hypogonadotropic hypogonadism. Endocr J 2007; 54: 177-90. 7. Johnsen SG. Maintenance of spermatogenesis induced by hMG treatment by means of continuous hCG treatment in hypogonadotropic men. Acta Endocrinologica 1978; 89: 763-69. 8. Okada H, Nimi H, Matsuda T, Tanaka T, Matsuyima K. combination therapy with recombinant human follicle stimulating hormon (follitropin alfa) and human chorionic gonadotropin is effective and well tolerated in azoospermic Japanese men with hypogonadotropic hypogonadism. Clin Endocrinol (Japan) 2006; 54: 725-32. 9. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadisdm. N Engl J Med 2007; 357: 863- 73. 10. Silveira LF, MacColl GS, Bouloux PM. Hypogonadotropic hypogonadism. Semin Repro Med 2002; 20: 327-38. 11. Vicary E, Moncada ML, Sidoti G, Polosa P et al. Therapy with human chorionic gonadotropin alone induces spermatogenesis in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism: long term follow- up. International Journal of Andrology 1992; 14: 320-329. 43 12. Weinbauter G.F, Gromoll J., Simoni M., Nieschlag E.. Physicology of Testicular Funtion. Andrology Springer 2000: 23-55.