Kháng thể kháng Topoisomerase I trong bệnh xơ cứng bì hệ thống

NGHIÊN CỨU KHOA HỌC DA LIỄU HỌC 37Số 21 (Tháng 1/2016) I. ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) là một bệnh tự miễn, thường gặp thứ hai sau lupus ban đỏ hệ thống, bệnh chủ yếu gặp ở giới nữ (75-80%), tần số mắc bệnh khoảng 1-2/10000 dân. Biểu hiện lâm sàng của XCBHT rất đa dạng với tổn thương ở da và các cơ quan nội tạng. Điều trị bệnh hiện vẫn gặp nhiều khó khăn với tiên lượng nặng và tỷ lệ tử vong cao [7]. Trong quá trình nghiên cứu về XCBHT, các tác giả đã phát hiện ra nhiều tự kháng thể có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ cứng bì hệ thống như kháng thể kháng tâm động, kháng thể kháng Topoisomerase I, kháng thể kháng ARN polymerase I, II, III. Trong số đó, kháng thể kháng Topoisomerase I đã được nghiên cứu khá đầy đủ về cấu trúc, cơ chế sinh bệnh, giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh. Kháng thể này trong XCBHT gặp với tỷ lệ khác nhau, từ 28 – 70% tùy chủng tộc, thấp ở người da trắng, cao ở người Nhật và Thái Lan, tỷ lệ cao hơn ở nhóm XCBHT có tổn thương da lan tỏa [9]. KHÁNG THỂ KHÁNG TOPOISOMERASE I TRONG BỆNH XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG Nguyễn Thị Hoa*, Lê Hữu Doanh**, Trần Hậu Khang* TÓM TẮT Tổng quan: Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) là một bệnh tự miễn với đặc điểm là xơ cứng da lan toả, thương tổn các cơ quan nội tạng và tình trạng rối loạn miễn dịch. Việc xét nghiệm tìm kháng thể kháng Topoisomerase I giúp ích cho các thầy thuốc trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh. Mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ của kháng thể kháng Topoisomerase I ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang. Kết quả: Kháng thể kháng Topoisomerase I (+) ở 75% bệnh nhân XCBHT, trong đó tỷ lệ dương tính ở thể da lan tỏa cao hơn thể da giới hạn (89,71% và 43,75%). Nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng Topoisomerase I dương tính có điểm m-Rodnan và điểm triệu chứng trung bình theo tiêu chuẩn ACR/ EULAG 2013 cao hơn nhóm âm tính. Kết luận: Kháng thể kháng Topoisomerase I dương tính với tỷ lệ cao trong XCBHT và có liên quan đến thể da lan tỏa. Từ khóa: Xơ cứng bì hệ thống, kháng thể kháng Topoisomerase I (scl-70). *Bệnh viện Da liễu Trung ương **Bộ môn Da liễu – Trường Đại học Y Hà Nội Phản biện khoa học: PGS.TS. Trần Lan Anh NGHIÊN CỨU KHOA HỌC DA LIỄU HỌC38 Số 21 (Tháng 1/2016) Giá trị của kháng thể kháng Topoisomerase I trong chẩn đoán XCBHT đã được công nhận qua việc đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán mới của ACR/ EULAR năm 2013 [4]. Ở Việt Nam, các nghiên cứu về kháng thể kháng Topoisomerase I còn rất ít và chưa được thực hiện một cách hệ thống. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu: “Khảo sát tỷ lệ của kháng thể kháng Topoisomerase I trong bệnh xơ cứng bì hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung ương”. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu 100 bệnh nhân XCBHT chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAG 2013 từ 5/2013 đến 9/2015, tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. Tiêu chuẩn lựa chọn: - Bệnh nhân chẩn đoán xác định là XCBHT theo tiêu chuẩn ACR/EULAG 2013. - Được làm xét nghiệm tìm kháng thể kháng Topoisomerase I. Tiêu chuẩn loại trừ: - Bệnh nhân đã được lấy vào nghiên cứu từ lần khám trước. - XCBHT kèm các biểu hiện của bệnh mô liên kết khác (MCTD, Overlap). - Bệnh nhân mắc các bệnh lý nội khoa khác không phải do xơ cứng bì như suy thận mãn, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, 2. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang. Các bước tiến hành: - Sàng lọc bệnh nhân để đưa vào nghiên cứu (theo tiêu chuẩn ở trên). - Hỏi bệnh: tuổi, giới, tuổi khởi phát bệnh, thời gian bị bệnh. - Khám bệnh: đánh giá mức độ dày da theo thang điểm m-Rodnan và phân loại thể bệnh (lan tỏa hay giới hạn). - Xét nghiệm: Xác định kháng thể anti-Topo I bằng phương pháp ELISA. Xử lý số liệu: Các số liệu thu thập được của nghiên cứu được xử lý theo các thuật toán thống kê y học trên máy tính bằng chương trình phần mềm SPSS 16.0. III. KẾT QUẢ 1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Kết quả Tỷ lệ giới tính (nữ/nam) 4/1 Tỷ lệ thể bệnh (lan tỏa/giới hạn) 2/1 Tuổi trung bình 48,1 ± 12,6 Tuổi khởi phát bệnh trung bình 45,2 ± 13,8 Nhận xét: Tỷ lệ nữ/nam của các bệnh nhân XCBHT trong nghiên cứu là 4/1; tỷ lệ thể da lan tỏa/giới hạn là 2/1; tuổi khởi phát bệnh trung bình là 45,2 ± 13,8. Bảng 2: Phân bố một số đặc điểm theo thể lâm sàng Đặc điểm Thể bệnh pThể lan tỏa Thể giới hạn Điểm triệu chứng trung bình 17,6± 2,7 13,9 ±3,8 <0,001 Điểm mRSS trung bình 17,2 ± 8,2 6,1 ± 4,0 <0,001 NGHIÊN CỨU KHOA HỌC DA LIỄU HỌC 39Số 21 (Tháng 1/2016) Nhận xét: Điểm triệu chứng trung bình theo tiêu chuẩn ACR/EULAG 2013 và điểm dày da trung bình theo thang điểm m-Rodnan của nhóm bệnh nhân XCBHT có tổn thương da giới hạn thấp hơn nhóm bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa (17,6 ± 2,7 so với 13,9 ±3,8 và 17,2 ± 8,2 so với 6,1 ± 4,0), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). 2. Tỷ lệ của kháng thể kháng Topoisomerase I trong XCBHT Biểu đồ 1: Tỷ lệ kháng thể kháng Topoisomerase I ở bệnh nhân XCBHT Nhận xét: Bệnh nhân có xét nghiệm anti-Topo I dương tính chiếm 75%. Tỷ lệ xét nghiệm dương tính/ âm tính là 3/1. Biểu đồ 2: Phân bố kháng thể kháng Topoisomerase I theo thể lâm sàng Nhận xét: Tỷ lệ xét nghiệm anti-Topo I dương tính ở nhóm bệnh nhân XCBHT có tổn thương da lan tỏa (89,71%) cao hơn ở nhóm bệnh nhân XCBHT có tổn thương da giới hạn (43,75%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001). Bảng 3: Nồng độ kháng thể kháng Topoisomerase I theo thể lâm sàng STT Thể bệnh Nồng độ kháng thể kháng Topo I p 1 lcSSc (n=32) 57,57 ± 75,44 0,0012 dcSSc (n=68) 133,83 ± 59,18 3 Chung (n=100) 109,43 ± 73,69 Nhận xét: Nồng độ kháng thể kháng Topoisomerase I của nhóm bệnh nhân XCBHT có tổn thương da giới hạn (57,57 ±75,44U/ml) thấp hơn nhóm bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa (133,83± 59,18U/ml), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,001). NGHIÊN CỨU KHOA HỌC DA LIỄU HỌC40 Số 21 (Tháng 1/2016) IV. BÀN LUẬN 1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nữ/ nam là 4/1. Điều này phù hợp với đặc điểm dịch tễ của bệnh XCBHT, bệnh nhân nữ là đối tượng thường gặp của bệnh XCBHT. Nhiều giả thuyết đã được đưa ra để giải thích điều này trong đó vai trò của nội tiết tố nữ estrogen được cho là một cơ chế bệnh sinh quan trọng. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cho rằng sự có mặt của các tế bào thai trong quá trình mang thai ở phụ nữ là yếu tố khởi phát XCBHT. Tuổi khởi phát bệnh trung bình chung cho cả hai giới là 45,2 ± 13,8; tuổi đến khám bệnh trung bình là 48,1 ± 12,6. Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trước ở cả trong và ngoài nước, bệnh hay gặp lứa tuổi trung niên và tiền mãn kinh, đây là độ tuổi lao động nên tiếp xúc nhiều với các tác nhân khác nhau của môi trường cùng với các biến đổi về nội tiết tố - hai yếu tố quan trọng trong quá trình bệnh sinh gây biểu hiện bệnh XCBHT. Trong 100 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ thể lan tỏa và thể giới hạn tương ứng là 68% và 32%. Tỷ lệ bệnh nhân ở thể da giới hạn tương đối cao so với các nghiên cứu trong nước [1], tương đương với hầu hết các nghiên cứu của thế giới [5,8]. Điều này là do dân trí người dân Việt Nam đang ngày càng được nâng cao nên bệnh nhân đến khám sớm hơn với tổn thương nhẹ hơn, nhiều thể giới hạn hơn. Mặt khác, chúng tôi áp dụng bộ tiêu chuẩn chẩn đoán mới của ACR/ EULAG năm 2013 với độ nhạy cao hơn bộ tiêu chuẩn trước đây của ACR năm 1980, giúp tránh bỏ sót các trường hợp thể da giới hạn. Điểm triệu chứng trung bình của nhóm bệnh nhân XCBHT có tổn thương da giới hạn (13,9 ± 3,8) thấp hơn nhóm bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa (17,6 ± 2,7), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Kết quả này gợi ý rằng điểm triệu chứng theo tiêu chuẩn mới của ACR/EULAG 2013 có thể có mối tương quan thuận với mức độ nặng của bệnh. Tuy nhiên, để khẳng định điều này cần có các nghiên cứu cụ thể hơn với cỡ mẫu lớn trong thời gian tới. Nghiên 3. Phân bố một số đặc điểm theo kháng thể kháng Topoisomerase I Bảng 4: Một số đặc điểm của bệnh nhân XCBHT có kháng thể anti-Topo I dương tính và âm tính STT Đặc điểm KT Anti-Topo I (+) KT Anti-Topo I (-) p 1 Tuổi TB (năm) 47,68 ± 12,99 49,48 ± 11,7 0,5 2 Tuổi KP bệnh (năm) 45 ± 14,14 45,58 ± 13,15 0,48 3 Tỷ lệ nữ/nam 57/18 23/2 0,083 4 Điểm triệu chứng TB 17,43 ± 3,04 13,44 ± 3,24 <0,001 5 Điểm m-Rodnan TB 15,57 ± 8,93 8 ± 5,37 0,026 Nhận xét: Điểm triệu chứng trung bình theo tiêu chuẩn ACR/EULAG 2013 và điểm dày da trung bình theo thang điểm m-Rodnan của nhóm bệnh nhân XCBHT có kháng thể kháng Topo I dương tính cao hơn nhóm bệnh nhân âm tính (17,43 ± 3,04 so với 13,44 ± 3,24 và 15,57 ± 8,93 so với 8 ± 5,37), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001, p=0,026). NGHIÊN CỨU KHOA HỌC DA LIỄU HỌC 41Số 21 (Tháng 1/2016) cứu của chúng tôi có điểm MRSS trung bình là 13,7 ± 8,8, trong đó điểm MRSS trung bình của nhóm bệnh nhân XCBHT có tổn thương da giới hạn (6,1 ± 4,0) thấp hơn nhóm bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa (17,2 ± 8,2), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Kết quả này tương đồng với nhiều nghiên cứu khác, điểm dày da ở thể da lan tỏa cao hơn một cách có ý nghĩa so với thể da giới hạn, phù hợp với đặc điểm lâm sàng của từng thể bệnh. 2. Tỷ lệ của kháng thể kháng Topoisomerase I trên bệnh nhân XCBHT Nghiên cứu của chúng tôi trên bệnh nhân XCBHT với cỡ mẫu 100 cho thấy tỷ lệ kháng thể kháng Topoisomerase I là 75%. Kết quả này tương đương với kết quả của Thân Trọng Tùy (2014) là 70,9%, nhưng cao hơn hầu hết các nghiên cứu trên thế giới như Hamaguchi[2] 33%, Katharina 60,4%. Điều này phù hợp với nhận định rằng tỷ lệ kháng thể kháng Topoisomerase I trong XCBHT khác nhau tùy chủng tộc, thấp ở người da trắng, cao ở người da vàng. Bên cạnh đó, bệnh nhân nước ta thường đến khám muộn với tổn thương nặng ở thể da lan tỏa nhiều hơn so với các nước phát triển. Khi so sánh tỷ lệ dương tính của kháng thể kháng Topo-I giữa hai thể lâm sàng cho thấy thể da lan tỏa cao hơn thể da giới hạn với kết quả tương ứng là 89,7% và 43,7% (p<0,001). Kết quả này thống nhất với hầu hết công trình khác, kháng thể kháng Topo-I gặp chủ yếu ở bệnh nhân XCBHT thể da lan tỏa và có liên quan với điểm MRSS, tổn thương xơ phổi, thời gian mắc bệnh [6]. Trong XCBHT có tổn thương da lan tỏa, kháng thể kháng Topo I không chỉ dương tính với tỷ lệ cao hơn mà nồng độ cũng cao hơn so với thể có tổn thương da giới hạn. Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tương ứng là 133,83 ± 59,18 U/ml và 57,57 ± 75,44 U/ml (p<0,001). Điều này giúp củng cố cho khẳng định về mối liên quan chặt chẽ giữa kháng thể kháng Topoisomerase I và thể lâm sàng của XCBHT. 3. Phân bố đặc điểm theo kháng thể kháng Topoisomerase I Không có sự khác biệt về giới, tuổi trung bình và tuổi khởi phát bệnh của các bệnh nhân phân nhóm theo sự có mặt của kháng thể kháng Topo-I trong nghiên cứu của chúng tôi. Điều này phù hợp với nhiều nghiên cứu thấy rằng các đặc điểm về phân bố tuổi, giới cũng như các đặc điểm cận lâm sàng trong đó có xét nghiệm kháng thể kháng Topo I là tương đồng giữa các thể lâm sàng. Điểm triệu chứng trung bình theo tiêu chuẩn ACR/EULAG 2013 và điểm MRSS trung bình của nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng Topo I (+) đều cao hơn nhóm (-) (tương ứng là 17,43 điểm và 13,44 điểm; 15,57 điểm và 8 điểm), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <0,001 và p<0,05). Điều này gợi ý mối liên quan thuận giữa kháng thể kháng Topoisomerase I với mức độ nặng của tổn thương da nói riêng và mức độ nặng của bệnh nói chung. Điều này cần được làm rõ ở các nghiên cứu sau. V. KẾT LUẬN Tỷ lệ kháng thể kháng Topoisomerase I dương tính cao ở bệnh nhân XCBHT (75%) và chiếm ưu thế ở thể lan tỏa so với thể giới hạn (89,71% và 43,75%). Điểm triệu chứng trung bình theo tiêu chuẩn mới của ACR/EULAG 2013 và điểm dày da theo thang điểm m-Rodnan cao hơn ở nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng Topoisomerase I dương tính gợi ý mối liên quan giữa kháng thể này với mức độ nặng của bệnh. Cần có nghiên cứu sâu hơn để làm rõ giá trị tiên lượng của kháng thể anti- Topo I nhằm quản lý, theo dõi bệnh nhân được tốt hơn. NGHIÊN CỨU KHOA HỌC DA LIỄU HỌC42 Số 21 (Tháng 1/2016) 1. Thân Trọng Tùy (2014). Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống bằng Methotrexate. Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội. 2. Hamaguchi Y., Hasegawa M., Fujimoto M. et al. (2008). The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Bristish Journal of dermatology, 158, 487-495. 3. Hanke K., Dahnrich C., Bruckner C.S. et al. (2009). Diagnostic value of anti-topoisomerase I antibodies in a large monocentric cohort. Arthritis Research and Therapy, 11, 28-33. 4. Hoogen F.V, Khanna D., Fransen J., et al. (2013). Classification Criteria for Systemic Sclerosis. Arthritis and Rheumatism. 5. Ken K.J., Stephan F.E., Dunne J.V. (2012). Limited cutaneous and diffuse cutaneous scleroderma: circulating biomarker differentiate lung involvement. Rheumatology, 57, 43-48. 6. Khanh H.T., Reveille J.D. (2003). The clinical relevance of autoantibodies in scleroderma. Arthritis Research and Therapy, 5, 80 - 93. 7. Lowell A.G., Stephen I.K, Barbara G., et al. (2012), Fitzpatrick’s Dernatology General in Medicine, Mc Graw Hill, 2, 1943 - 1953. 8. Walker U.A., Tyndall A., Denton C. et al. (2007). Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis : a report from the EULAG scleroderma trials and research group database. Ann Rheum Dis, 66, 754-763. 9. Yasuhito H. (2010). Autoantibody profiles in systemic sclerosis: Predictive value for clinical evaluation and prognosis. The journal of Dermatology, 37, 42 - 53. SUMMARY ANTI-TOPOISOMERASE I ANTIBODY IN SYSTEMIC SCLEROSIS Background: Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease with diffuse fibrosis of skin, various internal organs and immune abnormalities. The determination of anti-Topo I antibody in patient’s sera who has SSc helps physiciansa lot in diagnosis and prognosis of the disease. Objectives: To determine the ratio of anti-Topo I antibody in patients with systemic sclerosis in Vietnam National Hospital of Dermato- Venereology. Methods: Cross-sectional descriptive study in 100 patients with systemic sclerosis. Results: Anti-Topo I antibody is found in 75% patients with systemic sclerosis, positive ratio in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis is higher than that in patients with limitted cutaneous systemic sclerosis. The patients with anti-Topo I antibody has mRSS and average score (ACR/EULAG2013) is higher than that in the patients without anti-Topo I antibody. Conclusion: Anti-Topo I antibody is found with high ratio in systemic sclerosis and related to diffuse cutaneous systemic sclerosis. Keyword: Systemic sclerosis/Scleroderma, anti-Topoisomerase I/anti-Scl 70 antibody. TÀI LIỆU THAM KHẢO