Khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến thời gian tiềm tàng của viên nén Diltiazem giải phóng theo nhịp theo phương pháp bao dập

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 54 KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC ĐẾN THỜI GIAN TIỀM TÀNG CỦA VIÊN NÉN DILTIAZEM GIẢI PHÓNG THEO NHỊP THEO PHƯƠNG PHÁP BAO DẬP Võ Xuân Minh*; Phạm Thị Minh Huệ*; Nguyễn Văn Bạch** TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến thời gian tiềm tàng của viên nén diltiazem (DIL) giải phóng theo nhịp theo phương pháp bao dập. Phương pháp: viên nén DIL giải phóng theo nhịp được bào chế bao gồm: một viên nhân giải phóng nhanh được bao dập bên ngoài một lớp polyme không tan trong nước. Kết quả: tỷ lệ EC/lactose, lực dập, khối lượng màng bao là các yếu tố kiểm soát thời gian tiềm tàng tốt nhất. Kết luận: đã đánh giá được ảnh hưởng của các tá dược đến thời gian tiềm tàng của viên nén DIL giải phóng theo nhịp. * Từ khoá: Diltiazem; Giải phóng theo nhịp; Thời gian tiềm tàng; Bao dập. Investigating the Influence of Excipients on Lag Time of Diltiazem Pulsatile Release Tablets by Press Coated Method Summary Objectives: To evaluate the influence of excipients on lag time of diltiazem (DIL) pulsatile release tablets by press coated method. Methods: DIL pulsatile release tablets consisting of a fast swelling core with a water-insoluble polymer were developed by press coated method. Results: The ratio of EC/lactose, compression force, coating weight are the best factors for controlling potential lag time. Conclusion: The influence of excipients on lag time of DIL pulsatile release tablets has been evaluated. * Key words: Diltiazem; Pulsatile release; Lag time; Press coated. ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, kiểm soát thời gian giải phóng thuốc đã được quan tâm để nâng cao hiệu quả điều trị. Hệ giải phóng thuốc theo nhịp rất phù hợp để điều trị những bệnh có tính chất tuân theo nhịp sinh học như: cao huyết áp, tim mạch, hen, viêm khớp dạng thấp [1, 2]. Trên thế giới, cùng với sự phát triển của máy bao dập, kỹ thuật bao dập đã được ứng dụng nhiều để bao viên [3, 4], tuy nhiên các nghiên cứu này ở Việt Nam còn ít. Do đó, chúng tôi tiến hành: Khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến thời gian tiềm tàng của viên nén DIL giải phóng theo nhịp bằng kỹ thuật bao dập. * Đại học Dược Hà Nội ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 20/07/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 30/08/2016 Ngày bài báo được đăng: 12/09/2016 T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 55 VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu. * Nguyên liệu: DIL hydroclorid (BP 2005). Tá dược: lactose, low-hydroxypropyl cellulose (L-HPC), acdisol, natri starch glycolat (SSG), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC E15), polyvinylpyrrolidon (PVP) (USP 24); avicel PH 101, ethyl cellulose (EC), talc, magnesi stearat (BP 2000). DIL hydroclorid: đạt chuẩn phòng thí nghiệm (SKS: 060909; hàm lượng 99,9%, độ ẩm 0,045%). * Thiết bị nghiên cứu: máy dập viên đo lực nén Pye Unicam (Đức), máy dập viên tâm sai Krosh (Đức), máy đo độ cứng ERWEKA (Đức), nồi bao truyền thống ERWEKA (Đức), máy đo độ hoà tan SR8 plus (Mỹ), máy quang phổ UV-VIS Cintra 40 (Australia). 2. Phương pháp nghiên cứu. - Bào chế viên nhân theo phương pháp tạo hạt ướt: tá dược độn, tá dược siêu rã (TDSR) và DIL được nghiền mịn, rây qua rây 0,315 mm và trộn đều. Thêm tá dược dính lỏng (PVP 5% trong ethanol 96%) vào nhào ẩm, ủ khối bột trong 30 phút. Xát hạt qua rây có kích thước 1 mm. Sấy hạt ở 50 - 60°C trong 40 phút, sửa hạt. Tiếp tục sấy ở 50 - 60°C đến khi độ ẩm hạt < 4%. Trộn hạt khô với 2% tá dược trơn (hỗn hợp talc:magnesi stearat tỷ lệ 1:1). Dập viên với khối lượng viên 150 mg, bộ chày cối lõm, đường kính 7 mm. - Bào chế viên nén giải phóng theo nhịp bằng phương pháp bao dập: sử dụng chày cối lõm đường kính 10 mm. Cân chính xác 1/2 khối lượng bột lớp bao (EC và HPMC hoặc lactose) cho vào cối. Dàn đều và đặt viên nhân vào chính giữa. Nén nhẹ cho viên vào khối bột sao cho viên nằm ở vị trí giữa cối. Sau đó, cho 1/2 lượng bột còn lại vào cối, dập viên bằng máy dập viên đo lực nén Pye Unicam. - Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất theo USP 30 [5]: máy 2 (cánh khuấy). Điều kiện thử: tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút; nhiệt độ: 37,0 ± 0,5°C; môi trường: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2. Đặt viên vào cốc trong môi trường hoà tan với các điều kiện đã nêu trên. Sau khoảng thời gian 10 phút, hút chính xác 5 ml môi trường hoà tan, lọc. Pha loãng dịch lọc bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,2 đến nồng độ thích hợp. Đo mật độ quang ở bước sóng λmax = 237 nm. Dựa vào điểm chuẩn để tính nồng độ DIL được giải phóng ra môi trường hoà tan ở các thời điểm khác nhau. Thời gian tiềm tàng (Tlag) được xác định là thời điểm xuất hiện vết nứt trên viên bao. Sau đó, lấy mẫu tại các thời điểm: 5, 15, 30, 45, 60, 90 và 120 phút sau khi nứt màng. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Ảnh hưởng công thức viên nhân đến thời gian tiềm tàng. Cố định khối lượng màng bao cho viên nhân (250 mg/viên) và các thành phần khác trong màng bao (tỷ lệ EC:lactose = 2:1; lực nén: 5.000 kg/cm2; thời gian nén: 15 giây). * Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã đến thời gian tiềm tàng: Dập viên nhân DIL có khối lượng 150 mg, độ cứng 8 kP, cố định tỷ lệ TDSR là T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 56 15 mg/viên và thay đổi loại TDSR: L-HPC (CT1), acdisol (CT2) và SSG (CT3). Thu được kết quả về độ hoà tan như hình 1. 0 20 40 60 80 100 120 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT1 (L-HPC) CT2 (Ac-di-sol) CT3 (SSG) Hình 1: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ viên có TDSR khác nhau. Kết quả cho thấy TDSR có khả năng trương nở khác nhau và Tlag phụ thuộc vào loại TDSR, trong đó Tlag của viên tăng lên theo thứ tự: L-HPC > SSG > acdisol. Trong môi trường hòa tan, các viên đều nứt đôi, sau đó DIL mới được giải phóng. Viên có acdisol, sau 1 giờ đã nứt đôi lớp vỏ ngoài, viên nhân trương nở mạnh và tạo gel. Ở các viên được bào chế theo CT1 và CT3, DIL đều giải phóng > 80% trong 1 giờ sau pha tiềm tàng. Với CT2, sau pha tiềm tàng, DIL phải mất 2 giờ mới giải phóng > 80%. Nguyên nhân có thể là Acdisol trương nở tạo gel, lớp gel này “bẫy” DIL bên trong, làm cho DIL giải phóng ra ngoài môi trường rất chậm. * Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ L-HPC: TDSR được lựa chọn là L-HPC với tỷ lệ 0, 10, 15, 20 và 30% so với tổng khối lượng viên nhân. Kết quả thử nghiệm hoà tan được trình bày ở hình 2. 0 20 40 60 80 100 120 0 100 200 300 400 500 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT1 (15%) CT4 (0%) CT5 (22,5%) CT6 (30%) CT7 (45%) Hình 2: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ L-HPC khác nhau. Khi tỷ lệ L-HPC tăng lên, Tlag giảm đi đáng kể. Đồng thời, DIL được giải phóng nhanh sau pha tiềm tàng (1 giờ). Khi tỷ lệ L-HPC là 0% không cho Tlag. Các viên trong môi trường hòa tan đều nứt đôi theo bề ngang thành 2 nửa. CT1 cho Tlag khoảng 4 giờ và DIL giải phóng hoàn toàn sau pha tiềm tàng trong 1 giờ. Vì vậy, chọn CT1 để tiến hành khảo sát tiếp theo. * Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn trong công thức viên nhân: Tiến hành khảo sát 2 công thức với các tỷ lệ avicel PH 101 khác nhau kết quả đánh giá độ hoà tan DIL từ công thức được trình bày ở hình 3. 0 20 40 60 80 100 120 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT1 (35% Avicel) CT8 (0% Avicel) Hình 3: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ avicel khác nhau. T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 57 Viên nén không có avicel trong nhân có Tlag rất dài (khoảng 10 giờ) và sau pha tiềm tàng phải mất 2 giờ chưa giải phóng được 80% hàm lượng dược chất. Nguyên nhân do avicel có khả năng trương nở nên phối hợp với L-HPC sẽ tăng áp lực trương nở trong viên nhân, dẫn đến gây nứt màng nhanh hơn và làm giảm Tlag. 2. Ảnh hưởng của công thức màng bao đến thời gian tiềm tàng. Cố định thành phần viên nhân gồm: 60 mg DIL, 15 mg L-HPC, 40 mg lactose, 35 mg avicel PH101, talc:magnesi stearat (1:1) 2%, dung dịch PVP 5%, lực gây vỡ viên 6 ± 0,5 KP. Thay đổi khối lượng cũng như thành phần của màng bao. * Khảo sát ảnh hưởng polyme tạo màng: Khảo sát viên với khối lượng vỏ bao ngoài 250 mg với các tỷ lệ EC/HPMC E15 khác nhau: 1 (CT9), 2 (CT10), 3 (CT11), 5 (CT12) và các thông số kỹ thuật: lực dập bao 5.000 kg/cm2, thời gian nén 15 giây. Kết quả nghiên cứu độ hoà tan của DIL từ các công thức trên được trình bày ở hình 4. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 200 400 600 800 1000 1200 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT9 (EC/HPMC=1) CT10 EC/HPMC=2) CT11 (EC/HPMC=3) CT12 (EC/HPMC=5) Hình 4: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ EC/HPMC E15 khác nhau. Ở tất cả các công thức, viên nứt đôi theo bề ngang của viên. Sau khi lớp vỏ bao bị nứt, DIL phải mất 2 giờ để giải phóng hoàn toàn. Khi tỷ lệ EC/HPMC càng lớn (lượng HPMC càng nhỏ), Tlag càng kéo dài (từ 2 - 14 giờ), thời gian DIL giải phóng sau pha tiềm tàng đều khá dài (≥ 2 giờ). Điều này là do trong môi trường hòa tan, HPMC trương nở nhẹ tạo gel và lớp gel này ngăn cản giải phóng DIL. Như vậy, HPMC E15 có khả năng kéo dài giải phóng DIL sau pha tiềm tàng, nên không phù hợp với mô hình viên nén GPTN đã đề ra. * Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ EC/lactose: Do HPMC kéo dài giải phóng DC sau pha tiềm tàng, nên chọn lactose vào thành phần vỏ bao thay cho HPMC vì lactose có độ tan trong nước cao và không trương nở tạo gel như HPMC. Thành phần công thức lớp vỏ bao với tỷ lệ EC/lactose khác nhau và đo độ hoà tan của DIL từ các công thức được trình bày ở hình 5. 0 20 40 60 80 100 120 0 200 400 600 800 1000 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT13 (EC/lactose=1) CT14 (EC/lactose=2) CT15 (EC/lactose=3) CT16 (EC/lactose=5) Hình 5: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có tỷ lệ EC/lactose khác nhau. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 58 Hình 6: Hình ảnh viên nén bao dập với EC/lactose trong đo độ hòa tan của CT15. Sau một khoảng thời gian nhất định, viên nứt đôi lớp vỏ ngoài theo bề ngang của viên. Kết quả thử hòa tan cho thấy: Tlag của viên tỷ lệ thuận với tỷ lệ EC/lactose. Tỷ lệ này càng lớn (lượng lactose nhỏ), Tlag của viên càng dài (1 - 12 giờ). Ở cả 5 công thức, khả năng giải phóng DIL được kiểm soát tốt trong pha tiềm tàng (giải phóng ≤ 10%) và sau pha tiềm tàng, DIL giải phóng nhanh chóng (≈ 1 giờ). * Khảo sát ảnh hưởng của khối lượng vỏ bao: Viên nhân được dập lớp vỏ bao ngoài với khối lượng lần lượt là 200 mg (CT17), 250 mg (CT15), 300 mg (CT18) và 350 mg (CT19). Cố định EC/lactose ở tỷ lệ 3:1. Lực nén và thời gian tác động lực được giữ cố định như trong khảo sát trên. Kết quả thử độ hòa tan được trình bày ở hình 7. 0 20 40 60 80 100 120 0 100 200 300 400 500 600 700 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT15 (250mg) CT17 (200mg) CT18 (300mg) CT19 (350mg) Hình 7: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có khối lượng vỏ bao khác nhau. Với cùng đường kính viên, khối lượng lớp vỏ bao tăng, chiều cao viên cũng tăng lên. Do đó, thời gian xâm nhập của nước vào lớp vỏ bao càng dài hơn. Tuy nhiên, DIL vẫn giải phóng nhanh và hoàn toàn sau pha tiềm tàng (≈ 1 giờ). Về mặt cảm quan, CT18 và CT19 tạo ra viên nén rất dày. CT17 có cạnh trên của viên rất mỏng và không đồng đều. Vì vậy, chọn CT15 để tiến hành các khảo sát tiếp theo. T¹P CHÝ Y - D¦îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 59 * Khảo sát ảnh hưởng của đường kính viên nén bao dập: Viên nhân có đường kính 7 mm được bao dập lớp bao ngoài có đường kính 10 mm và 12 mm. Kết quả đánh giá độ hoà tan được trình bày ở hình 8. 0 20 40 60 80 100 120 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT20 (350mg; 10mm)) CT22 (300mg, 10mm) CT21 (350mg, 12mm) CT23 (300mg, 12mm) Hình 8: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có đường kính khác nhau. Đối với viên nén có khối lượng 350 mg, viên được dập lớp vỏ ngoài với đường kính khác nhau (10 mm với CT20 và 12 mm với CT21), giá trị Tlag của các viên cũng khác nhau (8 giờ và 11 giờ). Đối với viên nén có khối lượng 300 mg được dập với đường kính 12 mm (CT23), trong môi trường hòa tan, lớp vỏ phía trên đỉnh của viên bị nứt ra. Nguyên nhân là do khoảng cách giữa cạnh trên của viên nhân và cạnh trên của viên bao dập rất mỏng. Do đó, giá trị Tlag của viên ngắn hơn so với viên cùng khối lượng nhưng được dập với đường kính 10 mm (CT22). * Khảo sát ảnh hưởng của lực dập: Từ các khảo sát trên, lựa chọn CT16 với khối lượng vỏ bao 250 mg, tỷ lệ EC/lactose (3:1) để dập với các lực khác nhau 1.000 kg/cm2 (CT24), 3.000 kg/cm2 (CT25) và 5.000 kg/cm2 (CT26). Kết quả về thử nghiệm hoà tan được trình bày ở hình 9. 0 20 40 60 80 100 120 0 100 200 300 400 500 600 Thời gian (phút) % DI L gi ải ph ón g CT24 (1000KG/cm2) CT25 (3000KG/cm2) CT26 (5000KG/cm2) Hình 9: Tỷ lệ (%) DIL giải phóng từ các viên có lực dập khác nhau. Các viên nén trong cùng điều kiện, khi được dập với lực dập khác nhau cho Tlag và khả năng kiểm soát giải phóng DIL trong pha tiềm tàng cũng khác nhau. Với lực dập là 1.000 và 3.000 kg/cm2, giá trị Tlag tương ứng 3 và 4 giờ. Trong khi đó, nếu lực dập 5.000 kg/cm2, Tlag là 6 giờ và DIL hầu như không giải phóng trong pha tiềm tàng. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè chuyªn ®Ò d−îc-2016 60 KẾT LUẬN Từ kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi thấy viên nén DIL giải phóng theo nhịp có viên nhân chứa TDSR là L-HPC và được bao dập bằng EC/lactose đã duy trì được Tlag và giải phóng dược chất nhanh chóng sau pha tiềm tàng. Ngoài ra, Tlag còn phụ thuộc rất nhiều vào lực dập của màng bao. Viên nén cho Tlag từ 1 - 8 giờ theo cơ chế trương nở gây nứt vỡ màng bao. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arora S et al. Pulsatile drug delivery systems: an approach for controlled drug delivery. Indian J Pharm Sci. 2006, 68 (3), pp.295-300. 2. Bussemer T, Bodmeier RA, Otto I. Drug delivery - pulsatile systems. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2001, 18 (5), pp.433-458. 3. Conte U, Maggi L, Torre ML, Giunchedi P, Manna A. Press-coated tablets for timeprogrammed release of drugs. Biomaterials. 1993, 14 (13), pp.1017-1023. 4. Hariharan M, Gupta Vishal K. A novel compression-coated tablet dosage form. Pharm Tech. 2001, pp.14-19. 5. USP 30. Monograph: Diltiazem hydrochloride extended-release capsules. 2007, p.1953.