Khảo sát các yếu tố nguy cơ gây huyết khối tĩnh mạch sâu trên bệnh nhân tại bệnh viện chợ Rẫy

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 539 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU TRÊN BỆNH NHÂN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Phan Thanh Thăng*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn* TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát nồng độ một số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên bệnh nhân mắc huyết khối tĩnh mạch sâu lần đầu, xác định chỉ số nguy cơ mắc bệnh gây ra bởi từng yếu tố. Đối tượng: Gồm 39 bệnh nhân được chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu lần đầu bởi siêu âm Doppler, CT- Scaner, MRI từ tháng 9/2012 đến 3/2013, và 31 người khỏe mạnh hiến máu tình nguyện, đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp: Tiến hành theo phương pháp mô tả cắt ngang. Kết quả: Khảo sát quần thể đối chứng gồm 31 người khỏe mạnh, chúng tôi ghi nhận nồng độ trung bình các yếu tố như sau: VIII: 91,4 ± 37,2 IU/dL; IX: 115,2 ± 37,7 IU/dL; XI: 113,9 ± 18,2 IU/dL; PS: 99,6 ± 10,2 IU/dL; PC: 93,2 ± 16,0 IU/dL; ATIII: 90,2 ± 8,1 IU/dL;DD: 132,9 ± 101,0 ng/mL; APCR: 2,1 ± 0,2; Plasminogen: 111,4 ± 14,2 IU/dL; α2-antiplasmin: 89,3 ± 9,9 IU/dL; PAI-1: 0,2 ± 0,6IU/mL. Khảo sát quần thể gồm 39 bệnh nhân, chúng tôi ghi nhận nồng độ trung bình các yếu tố: VIII: 177,2 ±79,0 IU/dL; IX: 113,5 ± 53,1 IU/dL; XI: 100,0 ± 47,6 IU/dL; PS: 98,9 ± 25,8 IU/dL; PC: 66,5 ± 32,3 IU/dL; ATIII: 78,9 ± 25,9 IU/dL; DD: 1696,3 ± 1764,8 ng/mL; APCR: 2,2 ± 0,4; Plasminogen: 115,7 ± 32,0 IU/dL; α2-antiplasmin: 99,3 ± 38,2 IU/dL; PAI-1: 3,0 ± 2,2 IU/mL. Khảo sát nguy cơ mắc bệnh ở những người có bất thường về nồng độ so với nhóm chứng, chúng tôi ghi nhận: PAI-1 gây ra nguy cơ mắc bệnh gấp 4,0 lần;VIII: 1,7 lần;α2-antiplasmin: 1,5 lần; PC: 1,5 lần; ATIII: 1,4 lần; IX: 1,2 lần; và plasminogen: 1,1 lần. Chỉ số nguy cơ giữa nam và nữ là: ATIII: 2,0:1,0; plasminogen: 1,5:0,9; α2-antiplasmin: 2,1:1,0; VIII: 1,5:1,9; IX: 0,7:2,2; PC: 1,4:1,4; PAI-1: 4,2:4,4. Chỉ số nguy cơ giữa nhóm già (trên 41 tuổi) và nhóm trẻ (dưới 41 tuổi) là: PC: 2,7:1,3; α2-antiplasmin: 1,0:1,5; PAI-1: 2,5:3,3; IX: 1,2:1,3. Chỉ số nguy cơ khi tăng đồng thời yếu tố VIII và IX là 2,5 lần. Kết luận: Nguyên nhân phổ biến nhất gây huyết khối tĩnh mạch sâu là sự tăng cao nồng độ các yếu tố VIII, IX, PAI-1, α2-antiplasmin, hay thiếu hụt nồng độ PC, ATIII, plasminogen. ATIII, plasminogen, α2-antiplasmin gây nguy cơ cao hơn ở nam, yếu tố VIII và IX gây nguy cơ cao hơn ở nữ. PC gây nguy cơ cao hơn ở người trên 41 tuổi, α2-antiplasmin, PAI-1 gây nguy cơ cao hơn ở nhóm dưới 41 tuổi. Yếu tố VIII, IXtăng đồng thời gây nguy cơ cao hơn nhiều lần. Từ khóa: Huyết khối tĩnh mạch sâu, yếu tố đông máu, yếu tố kháng đông, tăng đông. SUMMARY INVESTIGATING THE RISK FACTORS FOR DEEP VENOUS THROMBOSIS ON PATIENTS AT CHO RAY HOSPITAL Phan Thanh Thang, Tran Thanh Tung, Nguyen Truong Son * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 539-545 Objective: Study the concentrations of some coagulant and anticoagulant factors in patients with a first objectively diagnosed episode of DVT.Assess relative risk between increasing (or decreasing) concentrations of these factors with incidence of DVT. * Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: CN. Phan Thanh Thăng ĐT: 0977.148.046; Email: thanhthangphan@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 540 Subjects: 31 healthy adults and 39 patients at Cho Ray hospital from 9/2012 to 3/2013, agreed to participate in research. Method: Cross-sectional descriptive method. Results: Studying 31 control subjects, we have median values: factor VIII: 91.4 ± 37.2 IU/dL; IX: 115.2 ± 37.7 IU/dL; XI: 113.9 ± 18.2 IU/dL; PS: 99.6 ± 10.2 IU/dL; PC: 93.2 ± 16.0 IU/dL; ATIII: 90.2 ± 8.1 IU/dL; DD: 132.9 ± 101.0 ng/mL; APCR: 2.1 ± 0.2; Plasminogen: 111.4 ± 14.2 IU/dL; α2-antiplasmin: 89.3 ± 9.9 IU/dL; PAI-1: 0.2 ± 0.6 IU/mL. The median values of 39 patients: factor VIII: 177.2 ± 79.0 IU/dL; IX: 113.5 ± 53.1 IU/dL; XI: 100.0 ± 47.6 IU/dL; PS: 98.9 ± 25.8 IU/dL; PC: 66.5 ± 32.3 IU/dL; ATIII: 78.9 ± 25.9 IU/dL; DD: 1696.3 ± 1764.8 ng/mL; APCR: 2.2 ± 0.4; Plasminogen: 115.7 ± 32.0 IU/dL; α2-antiplasmin: 99.3 ± 38.2 IU/dL; PAI-1: 3.0 ± 2.2 IU/mL. Assessingthe relative risks on patients with abnormal concentration, we found a 4.0-fold increase risk caused by PAI-1; 1.7-fold by factor VIII; 1.5-fold by α2-antiplasmin and PC; 1.4-fold by ATIII; 1.2- fold by factor IX; and 1.2-fold by plasminogen. The relative risks between male and female: ATIII: 2.0:1.0; plasminogen: 1.5:0.9; α2-antiplasmin: 2.1:1.0; VIII: 1.5:1.9; IX: 0.7:2.2; PC: 1.4:1.4; PAI-1: 4.2:4.4. Relative risks between old and young groups: PC: 2.7:1.3; α2-antiplasmin: 1.0:1.5; PAI-1: 2.5:3.3; IX: 1.2:1.3. The combination of increasing factor VIII and IX levels cause relative risk 2.5-fold. Conclusion: DVT most common causedby increasing concentrations of factor VIII, IX, PAI-1, α2- antiplasmin, or decreasing concentrationsof protein C, antithrombin III, plasminogen. The lacking of ATIII, plasminogen or increasing α2-antiplasmin levels cause the relative risk higher in men. Conversely, factor VIII and IX cause the relative risk higher in women. DVT caused by lacking of PC is more often seen in old group. Conversely, α2-antiplasmin and PAI-1is more often seenin young group. The combination of factor VIII and IX cause the relative risk very high. Keywords: Deep venous thrombosis, coagulant factors, anticoagulant factors, hypercoagulation. GIỚI THIỆU Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) là bệnh lý nghiêm trọng, với tỷ lệ mắc bệnh hàng năm khoảng 1/1000 dân(3). Có rất nhiều nguyên nhân gây HKTMS. Tuy nhiên, có thể chia thành 3 nhóm chính: do tăng cường hoạt động của một số yếu tố trong con đường đông máu; do suy giảm hoạt động của cơ chế kháng đông; hay do suy giảm cơ chế ly giải fibrin(14). Tại Việt Nam hiện chưa có báo cáo đầy đủ về mối liên hệ giữa nguy cơ mắc HKTMS với các yếu tố đông máu và yếu tố kháng đông. Vì vậy, việc xác định mối liên hệ này nhằm góp phần chẩn đoán kịp thời, phòng ngừa, giúp quyết định hướng điều trị kháng đông thích hợp cho bệnh nhân. Mục đích nghiên cứu Nghiên cứu này của chúng tôi nhằm mục đích: - Khảo sát nồng độ một số yếu tố đông máu và kháng đông trên bệnh nhân mắc HKTMS lần đầu được phát hiện bởi chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, CT-Scaner, MRI) và chưa dùng kháng đông. - Khảo sát mối liên hệ giữa việc thay đổi nồng độ các yếu tố đông máu và kháng đông với nguy cơ mắc HKTMS. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Đối tượng trong nghiên cứu này gồm 39 bệnh nhân trên 15 tuổi được chẩn đoán HKTMS lần đầu (tĩnh mạch chi trên, chi dưới, não, cửa) bằng siêu âm Doppler, CT-Scaner hay MRI tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 09/2012 đến 03/2013.(nghiên cứu này không can thiệp vào bệnh nhân, tất cả các xét nghiệm trong nghiên cứu này là thực sự cần thiết trong chẩn đoán, phòng ngừa và điều trị kháng đông cho bệnh nhân). Quần thể đối chứng trong nghiên cứu gồm 31 người khỏe mạnh hiến máu tình nguyện, trên Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 541 15 tuổi và không mắc bệnh nan y, không có tiền sử gia đình mắc chứng huyết khối, tim mạch, không sử dụng thuốc ngừa thai, hormone, không béo phì. Tất cả các bệnh nhân và người hiến máu tình nguyện không hội đủ các điều kiện như trên hay không đồng ý tham gia nghiên cứu đều không được chọn. Tiến hành thu mẫu máu của các đối tượng, ly tâm thu plasma, lưu giữ ở - 70oC tối đa 6 tuần, sau đó phân tích cùng lúc với mẫu đối chứng, sử dụng cùng lô thuốc thử. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả cắt ngang nhằm thu thập dữ liệu về đối tượng nghiên cứu theo tiêu chuẩn như trên, từ đó phân tích thống kê mô tả tìm mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ các yếu tố đông máu với nguy cơ mắc bệnh. Định lượng các yếu tố đông máu và kháng đông Nồng độ các yếu tố đông máu VIII, IX, XI và các yếu tố kháng đông Protein S (PS), protein C (PC), Antithrombin III (ATIII) cùng với Plasminogen, α-antiplasminogen, PAI-1 được phân tích trên máy đông máu tự động ACL-TOP 500(Instrumentation Laboratory Company, USA), sử dụng các bộ KIT định lượng của cùng hãng. Xét nghiệm định lượng yếu tố VIII, IX và XI trên một nguyên lý chung(10,9). Đầu tiên, sử dụng plasma chuẩn đã loại bỏ yếu tố VIII (IX hay XI) (≤ 1% hoạt tính/ml ≈ 0,01 IU/ml) (tất cả các yếu tố đông máu khác đều bình thường) trộn theo tỷ lệ 1:1 với một loạt các nồng độ yếu tố VIII (IX hay XI) khác nhau từ thấp đến cao. Bổ sung ion Ca2+ để đo các chỉ số aPTT (thời gian Thrombin nội sinh), từ đó xây dựng đường cong chuẩn thể hiện mối tương quan giữa aPTT và nồng độ yếu tố VIII (IX hay XI).Tiếp theo, làm thí nghiệm với mẫu bệnh nhân, dựa vào đường cong chuẩn để tính nồng độ yếu tố VIII (IX hay XI). Định lượng protein S cũng được tiến hành theo nguyên lý tương tự nhưng sử dụng plasma chuẩn đã loại bỏ PS, yếu tố TF tái tổ hợp; protein C đã hoạt hóa và đo thời gian PT. Định lượng PC, ATIII và plasminogen được tiến hanh theo nguyên lý chung, sử dụng cơ chất phát màu paranitroaniline(9,1,7,11). PC (hay plasminogen) trong plasma bệnh nhân được hoạt hóa bởi protein hoạt hóa PC (hay streptokinase), sau đó thêm cơ chất phát màu và đo động dược học của paranitroaniline ở bước sóng 405 nm. ATIII trong plasma bệnh nhân được ủ với heparin, sau đó thêm một lượng dư yếu tố Xa. Lượng Xa dư biết được bằng cách đo động dược học của paranitroaniline khi Xa dư tương tác và phân ly cơ chất phát màu, từ đó suy ra lượng ATIII trong plasma bệnh nhân. Định lượng α2-antiplasminogen hay PAI-1 sử dụng kháng thể đơn dòng gắn trên các hạt polystyrene(9). Nồng độ α2-antiplasminogen hay PAI-1 được suy ra từ đồ thị tương quan giữa nồng độ yếu tố và độ cản quang. Phân tích thống kê Nghiên cứu được chia thành hai phần. Đầu tiên chúng tôi nghiên cứu, mô tả đặc điểm các yếu tố đông máu và kháng đông nói trên trong quần thể đối chứng. Xác định nồng độ trung bình, độ lệch chuẩn từng yếu tố, từ đó xác định cut-off của từng yếu tố phục vụ cho nghiên cứu ở phần sau. Ngoài ra, tiến hành khảo sát nồng độ trung bình từng yếu tố theo giới tính, theo từng độ tuổi. Tiếp theo, chúng tôi khảo sát mối liên hệ giữa việc tăng (hay giảm) nồng độ các yếu tố đông máu và kháng đông với nguy cơ mắc HKTMS bằng cách tính chỉ số nguy cơ RR (CI = 95%). Sự tăng (hay giảm) nồng độ các yếu tố được xác định dựa vào cut-off của quần thể đối chứng. Chúng tôi cũng tiến hành khảo sát, đánh giá nguy cơ mắc HKTMS theo giới tính, theo độ tuổi dựa vào tương quan tỉ số RR. Do yếu tố VIII là cofactor của yếu tố IX, chúng tôi tiến hành khảo sát thêm nguy cơ mắc HKTMS trong sự kết hợp tăng nồng độ của 2 yếu tố này. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 542 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh và nhóm chứng trong nghiên cứu của chúng tôi là 41 tuổi (nhóm bệnh: từ 15 – 59; nhóm chứng: từ 19 – 79). Tỷ lệ nữ giới trong nhóm bệnh là 64%, trong nhóm chứng là 42%. Đặc điểm các yếu tố đông máu và kháng đông nhóm đối chứng Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng được xác định như trong bảng 1. Giá trị cut-off của từng yếu tố được xác định bằng cách làm tròn giá trị trung bình (tham khảo giới hạn bình thường). Bảng 1: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng Yếu tố VIII (IU/dL) IX (IU/dL) XI (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (IU/dL) DD (ng/mL) APCR (R) Plas (IU/dL) a-Plas (IU/dL) PAI-1 (IU/mL) Trung bình 91,4 115,2 113,9 99,6 93,2 90,2 132,9 2,11 111,4 89,3 0,23 SD 37,2 37,7 18,2 10,2 16,0 8,1 101,0 0,19 14,2 9,9 0,63 Cut-off 91 115 114 100 93 90 133 2,1 111 89 0,23 Theo bảng 2, không có sự khác nhau về nồng độ trung bình các yếu tố IX, XI, PC, ATIII, APCR, plasminogen, α2-antiplasminogen hay PAI-1 giữa 2 giới. Nồng độ trung bình yếu tố VIII và PS ở nam giới cao hơn nữ giới, với sự khác biệt tương ứng là 13,2 IU/dL và 8,3 IU/dL. Bảng 2: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng theo giới tính Yếu tố VIII (IU/dL) IX (IU/dL) XI (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (IU/dL) DD (ng/mL) APCR (R) Plas (IU/dL) a-Plas (IU/dL) PAI-1 (IU/mL) Nam 97,0 114,7 111,2 103,1 94,4 92,3 129,9 2,16 111,9 87,0 0,21 Nữ 83,8 115,9 117,8 94,8 91,6 87,3 137,0 2,06 110,9 92,4 0,27 Tiến hành khảo sát nồng độ trung bình từng yếu tố theo 3 nhóm tuổi: dưới 31, 31 – 41 và trên 41 chúng tôi thu được kết quả như bảng 3. Kết quả cho thấy nồng độ trung bình các yếu tố trong 3 nhóm tuổi hầu như không khác nhau trừ yếu tố VIII và XI. Nồng độ trung bình 2 yếu tố này tăng theo độ tuổi, với sự khác biệt ở nhóm dưới 31 và trên 41 tương ứng với 2 yếu tố lần lượt là 48,2 IU/dL và 9,3 IU/dL. Bảng 3: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm chứng theo độ tuổi Yếu tố VIII (IU/dL) IX (IU/dL) XI (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (IU/dL) DD (ng/mL) APC R (R) Plas (IU/dL) a-Plas (IU/dL) PAI-1 (IU/mL) < 31 84,6 109,2 112,8 98,2 94,3 91,1 123,4 2,08 113,1 89,9 0,19 31-41 94,6 138,7 113,8 101,3 89,5 87,6 141,1 2,16 106,4 84,1 0,43 > 41 132,8 102,3 122,1 105,6 94,0 89,4 179,7 2,24 112,2 97,4 0,04 Nồng độ trung bình D-Dimer trong nhóm đối chứng nằm trong giới hạn tham khảo (≤ 255 ng/mL). Nồng độ D-Dimer trung bình không có sự khác biệt theo giới tính, nhưng tăng lên rõ rệt theo độ tuổi. Sự khác biệt này giữa 2 nhóm 31 – 41 và trên 41 tuổi so với nhóm dưới 41 tuổi lần lượt là 56,3 ng/mL và 38,6 ng/mL. Sự thay đổi nồng độ yếu tốvà nguy cơ mắc HKTMS Kết quả cho thấy nồng độ trung bình yếu tố VIII nhóm bệnh cao hơn nhiều so với nhóm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 543 chứng, trong khi yếu tố IX giữa 2 nhóm như nhau về mặt thống kê, yếu tố XI thấp hơn nhóm chứng. Nồng độ trung bình PC, ATIII nhóm bệnh thấp hơn so với nhóm chứng, trong khi nồng độ PS không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Tỷ lệ APCR không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Nồng độ trung bình D-Dimer nhóm bệnh cao hơn rất nhiều so với nhóm chứng. Trong khi nồng độ trung bình α2-antiplasminogen và PAI- 1 nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng thì nồng độ plasminogen không có sự khác nhau về mặt thống kê giữa 2 nhóm. Bảng 4: Nồng độ trung bình từng yếu tố của nhóm bệnh Yếu tố VIII (IU/dL) IX (IU/dL) XI (IU/dL) PS (IU/dL) PC (IU/dL) ATIII (IU/dL) DD (ng/mL) APCR (R) Plas (IU/dL) a-Plas (IU/dL) PAI-1 (IU/mL) Trung bình 177,2 113,5 100,0 98,9 66,5 78,9 1696,3 2,24 115,7 99,3 3,04 SD 79,0 53,1 47,6 25,8 32,2 25,9 1764,8 0,37 32,0 38,2 2,15 Mức độ nguy cơ của từng yếu tố Số lượng bệnh nhân hay đối chứng có các yếu tố tăng hơn (hay giảm hơn) cut-off được xác định, từ đó tính chỉ số nguy cơ RR (CI:95%) thể hiện như trong bảng 5. Có thể thấy, những người có nồng độ yếu tố VIII cao hơn cut-off (91 IU/dL) có nguy cơ mắc HKTMS gấp 1,69 lần (hơn 69%) so với ngườicó nồng độ yếu tố VIII thấp hơncut-off. Tương tự với các yếu tố IX (1,16 lần), α2-antiplasminogen (1,47 lần) và PAI-1 (3,97 lần). Những người có nồng độ PC thấp hơn cut-off (93 IU/dL) có nguy cơ mắc HKTMS gấp 1,46 lần so với người có nồng độ PC cao hơn cut- off. Tương tự với yếu tốATIII (1,43 lần) và plasminogen (1,08 lần). Bảng 5: Chỉ số nguy cơ RR Yếu tố VIII IX XI PS PC ATIII APCR Plas a-Plas PAI-1 RR 1,69 1,16 0,62 0,84 1,46 1,43 0,49 1,08 1,47 3,97 CI:95% 3,83 1,57 1,04 0,97 1,67 2,28 0,95 1,37 1,66 6,13 0,74 0,86 0,37 0,73 1,27 0,90 0,25 0,85 1,30 2,58 Nguy cơ huyết khối theo giới tính Tiếp tục khảo sát 7 yếu tố nguy cơ này ở nam và nữ chúng tôi thu được kết quả như trong bảng 6. Nồng độ PAI-1 cao hơn cut-off gây ra nguy cơ mắc HKTMS là như nhau giữa 2 giới (gấp 4 lần người có nồng độ PAI-1 thấp hơn cut- off). Nồng độ PC thấp hơn cut-off cũng gây ra nguy cơ như nhau ở 2 giới (gấp 1,4 lần). Khi nồng độ yếu tố VIII cao hơn cut-off, nguy cơ mắc HKTMS ở nữ cao hơn ở nam, và cao gấp 1,9 lần người có nồng độ thấp hơn.Ngược lại, nguy cơ mắc HKTMS ở nam đều cao hơn ở nữ khi nồng độ ATIII thấp hơn cut-off, hay α2-antiplasminogen cao hơn cut-off. Bảng 6: Chỉ số nguy cơ RR theo giới tính Giới VIII IX PC ATIII Plas a-Plas PAI-1 Nam 1,54 0,69 1,41 2,02 1,45 2,14 4,18 Nữ 1,91 2,17 1,43 1,04 0,87 1,04 4,42 Nguy cơ huyết khối theo nhóm tuổi Nguy cơ mắc HKTMS giữa nhóm già và nhóm trẻ (dựa vào độ tuổi trung bình) được thể hiện trong bảng 7. Kết quả nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc HKTMS ở 2 nhóm tuổi là như nhau khi nồng độ yếu tố VIII hay IX cao hơn cut-off. Khi nồng độ PC thấp hơn cut-off, nguy cơ mắc HKTMS ở nhóm ≥ 41 tuổi cao hơn ở nhóm <41 tuổi. Nguy cơ mắc HKTMS ở nhóm <41 tuổi cao hơn ở nhóm ≥ 41 tuổi khi nồng độ α2- antiplasminogen hay PAI-1 cao hơn cut-off. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 544 Bảng 7: Chỉ số nguy cơ RR theo nhóm tuổi Nhóm tuổi VIII IX PC ATIII Plas a-Plas PAI-1 ≥ 41 1,43 1,23 2,73 0,82 0,50 1,00 2,50 < 41 1,53 1,27 1,26 1,24 1,10 1,50 3,29 Nguy cơ huyết khối khi nồng độ yếu tố VIII và IX cao đồng thời Bảng 8: Chỉ số nguy cơ RR khi nồng độ VIII, IX cao đồng thời VIII IX RR CI: 95% >91 IU/dL >115 IU/dL 2,48 0,95 6,52 >91 IU/dL ≤115 IU/dL 3,05 0,60 15,60 ≤91 IU/dL >115 IU/dL 1,00 0,14 7,10 ≤91 IU/dL ≤115 IU/dL 1 * 1 * : giá trị so sánh tham khảo Kết quả nghiên cứu cho thấy, mặc dù sự tăng nồng độ (> cut-off) của yếu tố VIII hay IX một cách riêng rẽ đều làm tăng nguy cơ mắc HKTMS (VIII: 1,69 lần; IX: 1,16 lần), nhưng khi nồng độ 2 yếu tố này tăng đồng thời sẽ gây ra nguy cơ gấp 2,48 lần so với người có nồng độ 2 yếu này dưới cut-off. BÀN LUẬN Nồng độ D-Dimer tăng theo độ tuổi và tăng cao hơn 255 ng/mL trong 38/39 bệnh nhân nghiên cứu (> 97%). Điều này phù hợp với kết quả nghiên cứu của Đặng Vạn Phước và cs(6), cho thấy D-Dimer là yếu tố quan trọng trong chẩn đoán lần đầu HKTMS(4). Nồng độ PAI-1 trong nhóm bệnh cao hơn nhiều lần so với nhóm chứng, gây ra nguy mắc bệnh cơ cao nhất trong nhóm yếu tố được khảo sát (gần 4 lần). Sự tăng cao nồng độ yếu tố VIII, α2-antiplasminogen hay sự thiếu hụt ATIII và PC cũng là các yếu tố có nguy cơ tương đối cao (gần 1,5 lần)(13). Chỉ số nguy cơ của APCR nhỏ hơn 1, điều này dường như đúng so với Gregory Cheng(3), đề kháng APC do đột biến V-Leidenở người Việt Nam là rất hiếm(12). Chỉ số nguy cơ của một vài yếu tố (PS, APCR) thấp hơn 1, trong khi RR có độ lệch chuẩn lớn (bảng 8), điều này có thể do số lượng mẫu trong nghiên cứu còn thấp. Huyết khối tĩnh mạch sâu là bệnh lý phức tạp, gây ra do nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau. Vì vậy cần tiếp tục nghiên cứu thêm trong thời gian dài, trên quy mô rộng hơn, từng yếu tố có nguy cơ cao đặt trong các trường hợp bệnh cảnh liên quan nhằm đưa ra đánh giá chuẩn xác hơn về nguy cơ gây HKTMS của các yếu tố đó. KẾT LUẬN Nghiên cứu này cho thấy nguyên nhân phổ biến nhất gây HKTMS trên bệnh nhân tại bệnh viện Chợ Rẫy là: (1) do sự tăng cao nồng độ các yếu tố VIII (> 91 IU/dL), IX (> 115 IU/dL), PAI-1 (> 0,23 IU/mL), α2-antiplasminogen (> 89 IU/dL); hay (2) do sự thiếu hụt nồng độ các yếu tố PC (< 93 IU/dL), ATIII (< 90 IU/dL), plasminogen (<111 IU/dL). Nghiên cứu cũng cho thấy những người có sự bất thường về nồng độ các yếu tố như trên có nguy cơ mắc bệnh cao hơn người bình thường nhiều lần. Cụ thể như sau: PAI-1 (gấp 3,97 lần), VIII (gấp 1,69 lần), α2-antiplasminogen (gấp 1,47 lần), PC (gấp 1,46 lần), ATIII (gấp 1,43 lần), IX (gấp 1,16 lần) và plasminogen (gấp 1,08 lần). Trong các nguy cơ đó, nguy cơ gây ra do sự tăng cao nồng độ PAI-1 hay thiếu hụt PC là như nhau giữa nam và nữ. Nguy cơ xảy ra cao hơn ở nam giới khi thiếu hụt ATIII hay tăng nồng độ α- antiplasminogen, và thấp hơn khi tăng nồng độ yếu tố VIII. Tuổi không ảnh hưởng tới nguy cơ mắc HKTMS gây ra do tăng nồng độ yếu tố VIII hay IX, nhưng những người trên 41 tuổi có nguy cơ mắc bệnh cao hơn khi thiếu hụt PC, những người dưới 41 tuổi có nguy cơ mắc bệnh cao hơn khi nồng độ α2-antiplasminogen và PAI-1 tăng cao. Nguy cơ mắc HKTMS ở những người có nồng độ yếu tố VIII và IX tăng cao đồng thời cao Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2013 545 hơn nhiều lần (RR: 2,48) so với những người có nồng độ 2 yếu tố này bình thường. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Axelsson F (1995), Antithrombin, Product Monograph, Chromogenix AB.Version 1.1. 2. Axelsson F (1995), Plasminogen, version 11, Chromogenix AB. 3. Cheng G (2012), Deep Vein Thrombosis, Published by InTech, Janeza Trdine 9, 51000 Rijeka, Croatia, Febrary. 4. Cushman M (2003), Fibrin fragment D-dimer and the risk of future venous thrombosis, The American Society of Hematology. 5. Cushman M et.al (2009), Coagulation factors IX through XIII and the risk of future venous thrombosis: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology, American Society of Hematology. 6. Đặng Vạn Phước, Nguyễn Văn Trí (2010), Đánh giá vai trò của D-Dimer trong chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu, Y học Tp.HCM. 7. Goldenberg N.A., Manco-Johnson M.J. (2008), Haemophilia, Protein C deficiency, page 1214 – 1221, Blackwell Publishing Ltd. 8. Meltzer ME. (2010), Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1, volume 116, number 1, American Society of Hematology. 9. O’ShaughnessyD, Makris M, Lillicrap D (2005), Practical Hemostasis and Thrombosis, Blackwell Publishing Ltd. 10. Rosén S and Casoni MC (2006), Factor VIII, Chromogenic determination of factor VIII activity in plasma and factor VIII concentrates, Chromogenix Monograph Series, P/n 98087-32 Rev.1, January. 11. Rosèn S, Bergamaschi G, Protein S (1995), Chromogenix Monograph Series, p/n 98087-29 Rev.0. 12. Trần Thanh Tùng (2009). Tỷ lệ các yếu tố tăng đông trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Y học Việt Nam tháng 3, số 2/2009 13. Trần Thanh Tùng, Lê Trung Nhân, Lê Phước Đậm, Hồ Trọng Toàn, Phó Phước Sương (2012). Bước đầu khảo sát hoạt tính một số yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý trên người khỏe mạnh bình thường tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Y học Việt Nam tháng 8 – Số đặc biệt. 14. van Hylckama Vlieg A (2000), High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis, American Society of Hematology. Ngày nhận bài: 10/03/2013 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/08/2013 Ngày bài báo được đăng: 30/05/2014