Khảo sát tác dụng của dung dịch Timolol Maleate 0,5% dùng tại chỗ trên trẻ nhũ nhi bị u máu vùng da đầu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 479 KHẢO SÁT TÁC DỤNG CỦA DUNG DỊCH TIMOLOL MALEATE 0,5%  DÙNG TẠI CHỖ TRÊN TRẺ NHŨ NHI BỊ U MÁU VÙNG DA ĐẦU  Phan Ngọc Quỳnh Anh*, Hoàng Văn Minh*  TÓM TẮT  Mở đầu: U máu nhũ nhi là dạng lành tính thường gặp nhất ở trẻ sơ sinh, phát triển trong một năm đầu,  sau đó thoái triển tự nhiên trong khoảng 2‐7 năm sau. Tuy nhiên, u máu thường không thoái triển hoàn toàn, trẻ  có thể còn lại di chứng của u máu như mô sợi, sẹo, và/hoặc giãn mạch. Hiện nay có nhiều phương pháp điều trị u  máu, gần đây nhất là dùng dung dịch timolol thoa tại chỗ. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát tác dụng  của timolol 0,5% dùng tại chỗ trên bệnh nhi bị u máu vùng da đầu”.  Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu mô tả hàng loạt ca trên bệnh nhi dưới 9  tháng tuổi có u máu vùng đầu đến khám lần đầu tiên tại Trung tâm U máu – Bệnh viện Đại học Y Dược – Cơ  sở 3. Trẻ được cho thoa dung dịch nhỏ mắt timolol maleate 0,5% hai lần/ngày trong ít nhất 6 tháng. Kết quả  được đánh giá dựa trên  thang điểm Investigator’s global assessment, bảng điểm tổng quan của phụ huynh và  100‐mm visual analog scale (VAS). Mỗi trẻ được đo mạch, huyết áp, chiều cao và cân nặng vào lần đầu tiên và  sau mỗi 4 tuần tái khám. Kết thúc quá trình điều trị, Cha Me/Người giám hộ trẻ sẽ được yêu cầu đánh giá về  kích thước u máu, tăng và giảm sắc tố, khả năng ảnh hưởng đến hoạt động của trẻ mức độ tin tưởng điều trị, các  tác dụng phụ nếu có, khả năng mọc tóc vùng được thoa thuốc.  Kết quả: Tổng cộng 14 trẻ được điều trị với timolol thoa tại chỗ. Sau 6 tháng, tỉ lệ u máu đáp ứng rất tốt là  21,4% (3/14), đáp ứng tốt là 28,7% (4/14), đáp ứng trung bình là 21,4% (3/14), đáp ứng ít là 14,3% (2/14), đáp  ứng rất ít là 1/14 (7,1%) chỉ 1 trường hợp u máu không giảm mà còn tăng kích thước, trường hợp này chiếm tỉ  lệ 1/14 (7,1%). Không có tác dụng ngoại ý nào đáng kể ảnh hưởng đến trẻ.  Kết luận: U máu nhũ nhi vùng da đầu được điều trị bằng phương pháp thoa timolol maleate 0,5% đạt kết  quả khả quan và an toàn sau sáu tháng điều trị. Cần những nghiên cứu với quy mô lớn hơn để đánh giá và đưa  ra khuyến cáo chung.  Từ khóa: u máu nhũ nhi, da đầu, timolol maleate  ABSTRACT  EVALUATE THE EFFECTS OF TOPICAL TIMOLOL MALEATE 0.5%   FOR INFANTILE HEMANGIOMA ON THE SCALP  Anh Quynh Ngoc Phan, Minh Van Hoang   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 479 ‐ 484  Background:  Infantile  hemangioma  (IH)  is  the most  common  tumor  in  infants.  The  lesions  normally  proliferate during the first year of life, after that the involutions naturally happen between 2‐7 years of age. IH,  however,  often  does  not  completely  resolve  following  involution. Children may  be  left with  fibrofatty  tissue,  damaged skin, and/or telangiectasias. IH are managed with many different methods, recently the use of topical  treatment with timolol. We report a series of 14 children treated IH on the scalp with topical application of timolol  maleate 0.5% ophthalmic solution.   Subjects and Method: prospective study, case series report. Under nine month‐old children were treated  * Trung tâm U máu – Trường Đại học Y Dược TP.HCM  Tác giả liên lạc: BS. Phan Ngọc Quỳnh Anh  ĐT: 0903335041  Email: famy_bo@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 480 with the drops of timolol maleate 0.5% ophthalmic solution twice daily on the lesions at least during 6 months.  Therapeutic effects were evaluated by an investigator’s global assessment, a patient/parent global score and the  100‐mm visual analog scale (VAS) as well as heart rate, blood pressure, height and weight of the patients were  also measured at first and every 4 week intervals. At the end of the study, parent/guardian was advised to assess  about the cosmetically acceptable outcome, functional improvement, adverse reactions, alopecia  Result: There were 14 children treated with timolol application. After six months being treated with timolol  maleate  0.5%  ophthalmic  solution,  the  ratio  of  lesions which  had  complete  improvement was  21.4%  (3/14),  substantial change in 28.7% (4/14), moderate change in 21.4% (3/14), fair change in 14.3% (2/14), and 7.1%  (1/14) remains in which their lesions had the minimal change, only one (7.1% ‐ 1/14) case did not change and the  lesion was to be increasing in size. There were no adverse effects observed.  Conclusion: Timolol maleate 0.5% ophthalmic solution had clinical efficacy and safety for the treatment  of  infantile  hemangiomas  locate  on  the  scalp  after  6 months. Larger  studies  on  long‐  term  treatment  are  needed to confirm these results.  Keywords: infantile hemangiomas, scalp, timolol maleate  ĐẶT VẤN ĐỀ  U  máu  nhũ  nhi  (IH  –  Infantile  Hemangioma) là dạng u máu lành tính thường  gặp nhất ở trẻ sơ sinh với tỉ lệ 2 ‐ 3% ở trẻ mới  sinh(7,10)  và  lên  đến  10%  ở  trẻ  dưới một  tuổi,  đặc biệt  là vùng đầu cổ(1). Hiện nay, có nhiều  phương  pháp  điều  trị  u  máu  nhũ  nhi  như  dùng  corticosteroids,  pulse  dye  laser  (PDL),  uống  β‐blocker và mới  đây nhất  là việc  sử  dụng dung dịch timolol maleate 0,5%. Vì vậy,  chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát tác dụng  của timolol 0,5% dùng tại chỗ trên bệnh nhi bị  u máu  vùng  da  đầu”  với mục  tiêu  đánh  giá  hiệu quả của timolol 0,5% trên u máu vùng da  đầu và khảo sát tác dụng ngoại ý của thuốc.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết kế nghiên cứu  Báo cáo hàng loạt ca tiến cứu  Tiêu chuẩn nhận bệnh  Bệnh nhi dưới 9 tháng tuổi, có u máu vùng  đầu và đến khám lần đầu tiên tại Trung tâm U  máu  – Bệnh viện  Đại học Y Dược  – Cơ  sở  3;  được sự chấp thuận và có chữ ký đồng  thuận  của  Cha  Mẹ/  Người  bảo  trợ  để  tham  gia  nghiên cứu; tuân thủ nguyên tắc điều trị trong  suốt quá trình theo dõi.   Tiêu chuẩn loại trừ  Trẻ đã được điều trị u máu trước đó với các  phương pháp khác; có bệnh  lý hoặc các vấn đề  sức khỏe mãn  tính; u máu  loét; u máu  lớn hơn  100cm2;  sẹo  vùng  u máu;  u máu  đang  nhiễm  trùng;  trẻ nhạy cảm với bất kì  thành phần nào  của  Timolol;  trẻ  đang  sử  dụng  thuốc  beta‐ blocker hoặc các thuốc ức chế men chuyển; Cha  Mẹ/Người  bảo  trợ  không  đồng  ý  tham  gia  nghiên cứu hoặc không  tuân  thủ điều  trị  trong  quá trình theo dõi.  Sau khi giải thích và được sự chấp thuận của  Cha Mẹ  của  bệnh nhi,  họ  sẽ  được  hướng dẫn  thoa dung dịch  timolol  0.5% hai  lần mỗi ngày  cho u máu vùng da đầu. Chụp hình kỹ thuật số  để  theo dõi diễn  tiến u máu sẽ được  thực hiện  ngay lúc đầu và mỗi lần tái khám. Việc đánh giá  kết quả sẽ dựa  trên màu sắc, kích  thước và độ  dày  u  máu  và  theo  bảng  phân  loại  100‐mm  visual analog  scale  (VAS)(13)  thang  điểm  ‐5  đến  +5)  cho người  đánh giá  độc  lập dựa  theo hình  chụp kỹ thuật số ban đầu. Đánh giá diễn tiến u  máu về  sẹo,  teo,  tăng và giảm  sắc  tố dựa  trên  quan sát  trực  tiếp và  thang điểm  Investigator’s  global assessment ((0) = không có, (1) = nhẹ, (2) =  trung bình, (3) = nhiều), và tác dụng ngoại ý có  thể xảy  ra  (ảnh hưởng  tim mạch, hô hấp, hoạt  động  của  trẻ);  Kết  thúc  quá  trình  điều  trị,  Cha/Mẹ  trẻ  sẽ  được  yêu  cầu  đánh  giá  về  kích  thước u máu, tăng và giảm sắc tố, khả năng ảnh  hưởng đến hoạt động của trẻ, các tác dụng phụ  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 481 nếu có và mức độ tin tưởng điều trị ((0) = không,  (1) = nhẹ, (2) = trung bình, (3) = nhiều).  KẾT QUẢ  Tổng số bệnh nhi có u máu vùng đỉnh đầu  được  tiến  hành  cho  thoa  dung  dịch  timolol  0,5% là 14 trẻ, có độ tuổi từ 2 đến 6 tháng tuổi  và thời gian theo dõi từ 6 đến 12 tháng. Trong  đó tỉ số nam/nữ là 3/14 (21,4%). Có 2 bệnh nhi  cân nặng lúc sinh < 2500g chiếm tỉ lệ 14,3%, trẻ  sinh  ≤  37  tuần  tuổi  thai  là  3  trẻ  –  chiếm  tỉ  lệ  21%. Mẹ mang thai khi ≥ 30 tuổi chiếm tỉ lệ xấp  xỉ 35,7% .Tóm tắt về đặc điểm dịch tễ học được  trình bày trong bảng 1.  Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ học  Giới Nam 21.4% Nữ 78,6% Tuổi trung bình (tháng) 4.2 (2-6) CN lúc sinh <1500g 7.1% 1500 – 2499g 7.1% Tuổi thai ≤ 37 tuần 21% Độ tuổi trung bình của mẹ lúc mang thai, khoảng 29.9 (18-42) Kết quả tỉ lệ u máu mất gần như hoàn toàn  hoặc  hoàn  toàn  sau  3  tháng  theo  dõi  điều  trị  (trung bình VAS = 5 điểm) là 0%, sau 6 tháng là  3/14  (21,4%)  trường  hợp,  sau  9  tháng  là  5/8  (62,5%) trường hợp, sau 12 tháng  là 4/4 (100%).  Sau  6  tháng  điều  trị  đa  số  u máu  giảm  kích  thước hoặc màu sắc mờ hơn so với lúc đầu, tỉ lệ  u máu đáp ứng rất tốt là 21,4% (3/14), đáp ứng  tốt là 28,7% (4/14), đáp ứng trung bình là 21,4%  (3/14), đáp ứng ít là 14,3% (2/14), đáp ứng rất ít  là  1/14  (7,1%)  chỉ  1  trường  hợp  u máu  không  giảm mà  còn  tăng kích  thước,  trường hợp này  chiếm tỉ lệ 1/14 (7,1%). Trong suốt quá trình theo  dõi điều trị, chúng tôi cũng như người nhà của  trẻ  không  nhận  thấy  có  tác  dụng  ngoại  ý  nào  ảnh hưởng đến tim mạch, hô hấp hay hoạt động  thường ngày của trẻ. Chúng tôi cũng tiến hành  đo huyết áp và nhịp tim bằng máy monitor cho  từng bệnh nhi ngay  từ  lúc bắt đầu nghiên cứu  và sau mỗi lần tái khám nhưng việc này đôi khi  làm trẻ sợ và khóc, nên thường kết quả ít chính  xác. Ngoài  ra  các  tác dụng  ngoại  ý  khác  cũng  chưa  được  ghi  nhận  Có  3  trường  hợp  được  người nhà  đánh giá  có giảm  sắc  tố  (tỉ  lệ  20%)  nhưng khi chúng tôi đánh giá lại thì không xảy  ra giảm sắc  tố mà u máu nhạt màu hơn so với  lúc ban đầu. Kết quả không ghi nhận được bất kì  trường hợp nào tăng sắc tố hoặc sẹo u máu. Các  trẻ được theo dõi cũng có cân nặng và chiều cao  phát  triển  trong giới hạn bình  thường. Kết quả  tóm tắt được trình bày trong bảng 2:  Bảng 2: Kết quả điều trị  STT Tuổi (tháng) Đường kính u máu lúc đầu (cm2) Đường kính u máu hiện tại (cm2) Thời gian theo dõi (tháng) Kích thước ban đầu (cm2) Kích thước hiện tại (cm2) Điểm trung bình VAS 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 1 4 7,85 3,17 6 7,85 3,17 2,7 4,3 2 6 1,57 0,00 10 1,57 0,00 2,7 5,0 5,0 3 5 0,23 0,23 6 0,23 0,23 0,3 2,0 4 4 0,48 0,32 7 0,48 0,32 0,3 2,3 5 6 10,21 3,27 11 10,21 3,27 1,7 3,3 4,0 6 3 6,28 0,00 12 6,28 0,00 1,3 4,0 5,0 5,0 7 2 10,21 4,91 12 10,21 4,91 1,3 4,0 5,0 5,0 8 5 1,57 0,00 12 1,57 0,00 3,3 5,0 5,0 5,0 9 5 1,57 0,41 6 1,57 0,41 0,3 3,0 10 3 0,23 0,00 12 0,23 0,00 2,7 5,0 5,0 5,0 11 6 4,91 3,14 10 4,91 3,14 1,3 3,0 4,7 12 6 19,63 14,13 10 19,63 14,13 1,0 1,0 1,0 13 2 5,69 0,79 6 5,69 0,79 2,7 4,7 14 2 1,07 2,05 6 1,07 2,05 -2,7 -2,7 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 482 Hình 1a: Trước điều trị  Hình 1b: Sau 6 tháng điều trị  Hình 2a: Trước điều trị  Hình 2b: Sau 9 tháng điều trị  Hình 3a: Trước điều trị  Hình 3b: Sau 9 tháng điều trị  BÀN LUẬN  Các trẻ trong nghiên cứu của chúng tôi có u  máu nằm vùng đỉnh đầu. Trong đó tỉ số nam/nữ  là 3/11 xấp xỉ với tỉ số chung theo thống kê là 1/3  đến  1/5(11).  Tỉ  lệ  trẻ  sinh  non  ≤  37  tuần  trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  là 21%  (n=14)  tương  đương với nghiên cứu của Haggstrom và cộng  sự là 20,4% (n=1047)(9). Tỉ lệ trẻ sinh cực nhẹ cân  (trọng lượng lúc sinh <1500g) là 7,1% và trẻ sinh  nhẹ cân (trọng lượng lúc sinh từ 1500g‐2499g) là  7.1%  (n=14),  so với nghiên cứu của Haggstrom  và cộng sự lần lượt là 5,2% và 13,3% (n=1058)(9).  Độ  tuổi mang  thai  trung  bình  của mẹ  là  29,9  tuổi,  tương  đương  với  tác  giả  Haggstrom  và  cộng sự là 29,9 tuổi(9).  Đa số u máu phát triển nhanh trong khoảng  1‐9  tháng  sau  sinh(12),  sau  đó  ổn  định và  thoái  triển dần dần trong khoảng 2‐6 năm, thường hết  hoàn toàn khi trẻ 10 tuổi(4). Do đó việc can thiệp  sớm  trong giai đoạn phát  triển của u máu  (1‐9  tháng sau sinh) giúp ngăn ngừa quá  trình phát  triển sau này. Hiện nay có nhiều phương pháp  điều  trị u máu như  tiêm  corticoids  trong  sang  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 483 thương,  PDL,  thoa  corticoids,  thoa  kem  immiquimod 5%... Đa số các phương pháp điều  trị  trên  đều  để  lại  tác dụng phụ hoặc gây  đau  đớn cho trẻ, đặc biệt đối với u máu vùng da đầu  là nơi  cần  được  chú ý khi dùng phương pháp  laser  vì  khả  năng  gây  cháy  tóc(15)  hay  phồng  nước sau laser và để lại sẹo. Sau một loạt các báo  cáo  gần  đây  về  hiệu  quả  sử dụng  của  timolol  maleate  0,5%  đối  với  u máu  nhũ  nhi(3,8,14,16,17)  ,  chúng tôi tiến hành khảo sát tác dụng của dung  dịch  timolol maleate 0,5%  trên u máu vùng da  đầu. Tỉ  lệ u máu mất gần như hoàn  toàn hoặc  hoàn  toàn  sau  9  tháng  trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  là  là  62,5%  (n=8)  so  với  nghiên  cứu  trước  đây  của  tác giả Batta và  cộng  sự  là  42%  (n=60) ở nhóm dùng PDL và 44% (n=61) ở nhóm  không can thiệp sau 1 năm điều trị(2). Với kết quả  như trên, chúng tôi nhận thấy rằng việc sử dụng  dung dịch timolol 0,5% đối với u máu vùng da  đầu  đạt  được  kết  quả  khả  quan  sau  ít  nhất  6  tháng, tương tự như dùng PDL với số  lần điều  trị  trung  bình  8  lần  (1  lần  mỗi  tháng)  trong  nghiên cứu của Tay Yong‐Kwang và cộng sự(18).  Trong  suốt  quá  trình  theo  dõi,  chúng  tôi  cũng không nhận  thấy bất kì  tác dụng ngoại ý  nào ảnh hưởng đến trẻ. Tuy mỗi bé đều được đo  huyết  áp  và  kiểm  tra  nhịp  tim  bằng  máy  monitor  ngay  từ  lúc  đầu  và mỗi  lần  tái  khám  nhưng việc này thường làm trẻ sợ và quấy khóc  nên kết quả  thường không  chính xác. Mỗi mL  dung  dịch  timolol  maleate  0,5%  chứa  5  mg  timolol, mỗi giọt dung dịch có  thể  tích khoảng  0,05 ml hoặc 0,25 mg, kích thước trung bình của  u máu trong giai đoạn sớm khoảng 1‐2 cm2. Do  đó, hầu hết trẻ đều nhận mỗi ngày một liều 0,5‐1  mg timolol tại vùng u máu, thấp hơn rất nhiều  so với liều dùng propanolol đường toàn thân (8‐ 10  mg/kg/ngày),  dẫn  đến  tác  dụng  phụ  của  thuốc  cũng  sẽ  thấp  hơn  nhiều.  Đã  có  nhiều  nghiên  cứu  chỉ  ra  rằng  lớp  sừng  làm  chậm  sự  hấp  thu  của  timolol(5,6),  do  đó  chúng  tôi  nghĩ  rằng khả năng thuốc được hấp thu vào máu với  liều sử dụng bằng đường tại chỗ là rất ít. Ngoài  ra,  timolol  cũng  đã  được  chứng minh  tính  an  toàn khi dùng cho trẻ sơ sinh bị tăng nhãn áp(5,19)  nên  việc  sử  dụng  timolol  tại  chỗ  cũng  không  mang lại tác dụng phụ nào đáng kể.   KẾT LUẬN  Chúng tôi nhận thấy việc điều trị u máu nhũ  nhi  vùng  da  đầu  bằng  phương  pháp  thoa  timolol maleate  0,5%  là  an  toàn  và  có  kết  quả  khả quan. Do đó cần những nghiên cứu với quy  mô  lớn hơn để đánh giá và đưa ra khuyến cáo  chung đối với việc điều trị u máu vùng này.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Anderson  RR  (2006)  ʺInfant  hemangiomas:  A  controversy  worth solvingʺ. Lasers in Surgery and Medicine, 38 (2), 92‐93.  2. Batta  K,  Goodyear  HM,  Moss  C,  Williams  HC,  Hiller  L,  Waters  R  (2002)  ʺRandomised  controlled  study  of  early  pulsed  dye  laser  treatment  of  uncomplicated  childhood  haemangiomas:  results of a 1‐year analysisʺ. The Lancet, 360  (9332), 521‐527.  3. Chan  H,  McKay  C,  Adams  S, Wargon  O  (2013)  ʺRCT  of  Timolol Maleate Gel for Superficial Infantile Hemangiomas in  5‐to 24‐Week‐Oldsʺ. Pediatrics, 131 (6), e1739‐e1747.  4. Couto R A, Maclellan R A, Zurakowski D, Greene A K (2012).  ʺInfantile hemangioma: clinical assessment of  the  involuting  phase  and  implications  for  managementʺ.  Plastic  and  reconstructive surgery, 130 (3), 619‐624.  5. Denet A‐R, Preat V  (2003)  ʺTransdermal delivery of  timolol  by electroporation through human skinʺ. Journal of Controlled  Release, 88 (2), 253‐262.  6. Denet A‐R, Ucakar B, Préat V  (2003).  ʺTransdermal delivery  of  timolol  and  atenolol  using  electroporation  and  iontophoresis  in  combination:  a  mechanistic  approachʺ.  Pharmaceutical research, 20 (12), 1946‐1951.  7. Drolet B A, Esterly N B, Frieden I J (1999). ʺHemangiomas in  Childrenʺ. New England Journal of Medicine, 341 (3), 173‐181.  8. Guo  S,  N  Ni  (2010)  ʺTopical  Treatment  for  Capillary  Hemangioma  of  the  Eyelid  Using  {beta}‐Blocker  Solutionʺ.  Archives of ophthalmology, 128 (2), 255.  9. Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon  MC, Horii KA, Lucky AW, Mancini AJ, Metry DW, Newell B,  Nopper AJ, Frieden IJ (2007).  ʺProspective Study of Infantile  Hemangiomas:  Demographic,  Prenatal,  and  Perinatal  Characteristicsʺ. The Journal of pediatrics, 150 (3), 291‐294.  10. Jacobs A H, Walton RG (1976). ʺThe Incidence of Birthmarks  in the Neonateʺ. Pediatrics, 58 (2), 218‐222.  11. Léauté‐Labrèze  C,  Prey  S,  Ezzedine  K  (2011).  ʺInfantile  haemangioma:  part  I.  Pathophysiology,  epidemiology,  clinical  features,  life  cycle  and  associated  structural  abnormalitiesʺ. Journal of the European Academy of Dermatology  and Venereology, 25 (11), 1245‐1253.  12. Lee  K  C,  Bercovitch  L  (2013).  ʺUpdate  on  infantile  hemangiomasʺ. Seminars in Perinatology, 37 (1), 49‐58.  13. McCormack  H  M,  Horne  DJ,  Sheather  S  (1988).  ʺClinical  applications  of  visual  analogue  scales:  a  critical  reviewʺ.  Psychol Med, 18(4), 1007‐1019.  14. Moehrle M, Léauté‐Labrèze C, Schmidt V, Röcken M, Poets  CF, Goelz R (2012).  ʺTopical  timolol  for small hemangiomas  of infancyʺ. Pediatr Dermatol,  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 484 15. Molin  L, Hallgren  S  (1999).  ʺHair  ignition  by dye  laser  for  port‐wine stain: risk factors evaluatedʺ. Journal of Cosmetic and  Laser Therapy, 1(2), 121‐124.  16. Ni N, Langer P, Wagner R, Guo S (2011). ʺTopical timolol for  periocular hemangioma: report of  further studyʺ. Archives of  ophthalmology, 129 (3), 377.  17. Pope E, Chakkittakandiyil A  (2010).  ʺTopical  timolol gel  for  infantile hemangiomas: a pilot studyʺ. Archives of dermatology,  146(5), 564.  18. Tay Y K, Tan S K (2012). ʺTreatment of infantile hemangiomas  with the 595‐nm pulsed dye laser using different pulse widths  in an Asian populationʺ. Lasers in Surgery and Medicine, 44 (2),  93‐96.  19. Zimmerman T J, Kooner K S, Morgan K S (1983). ʺSafety and  efficacy  of  timolol  in  pediatric  glaucomaʺ.  Survey  of  ophthalmology, 28, 262‐264.  Ngày nhận bài báo: 6/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 02/12/2013  Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014