Khảo sát tình hình sử dụng Fondaparinux trên bệnh nhân hội chứng vành cấp

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 67 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG FONDAPARINUX TRÊN BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG VÀNH CẤP Võ Văn Bảy*, Đoàn Nguyên Khánh∗∗, Nguyễn Minh Nguyên*** TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông Fondaparinux trên bệnh nhân hội chứng vành cấp tại Bệnh viện Thống Nhất (BVTN) - Thành Phố Hồ Chí Minh (Tp. HCM). Phương pháp: nghiên cứu cắt ngang mô tả trên 119 bệnh án nội trú có chẩn đoán hội chứng vành cấp từ tháng 01/2012 đến tháng 50/2013. Kết quả: Phân tích trên 119 bệnh nhân hội chứng vành cấp cho kết quả sau: tuổi trung bình là 73,6 ± 11,4 tuổi, tuổi thấp nhất 40 và cao nhất là 90, trong đó độ 80 - 90 chiếm tỷ lệ cao nhất (42,86%), nam giới 2/3 (63%). Thời gian nằm viện trung bình là 15,9 ± 11,6 ngày, ít nhất 1 ngày, nhiều nhất 74 ngày. Phân loại hội chứng vành cấp: nhồi máu cơ tim không ST chênh lên nhiều nhất (55,46%), kế đến là nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (26,05%), cuối cùng là đau thắt ngực không ổn định (18,49%). Tỷ lệ dùng đường tiêm tĩnh mạch liều đầu là 0,84%; đường tiêm dưới da là 99,16%, tỉ lệ dùng đường dùng không hợp lí là 19,33%. Tỷ lệ phối hợp 3 thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu là cao nhất (66,39%). Tỷ lệ bệnh nhân chống chỉ định do có hệ số thanh thải creatinin < 30 ml/phút là 21,85%. Tỷ lệ dùng với thời gian dài hơn thời gian khuyến cáo (trên 8 ngày) là 1,68%. Tỷ lệ đáp ứng với điều trị là 74,79%. Tác dụng không mong muốn (ADE): rối loạn đông máu chiếm tỷ lệ cao nhất (35,29%). Tương tác thuốc: fondaparinux – enoxaparin chiếm tỷ lệ 13,45%. Kết luận: 78,15% trường hợp dùng thuốc đúng với khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận nặng và 90,76% trường hợp dùng thuốc đúng với khuyến cáo trên bệnh nhân có lượng tiểu cầu thấp. 80,67% bệnh nhân được dùng đúng theo như khuyến cáo về đường dùng và đa phần dùng đúng khuyến cáo về thời gian dùng. Tỷ lệ ADE trong nghiên cứu cao hơn trong tài liệu của nhà sản xuất và tăng theo tuổi. Đa phần bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc. Tương tác thuốc: đặc biệt lưu ý cặp tương tác: fondaparinuxenoxaparin. Từ khóa: Arixtra, fondaparinux, hội chứng vành cấp. ABSTRACT SURVEY ON THE USE OF FONDAPARINUX FOR TREATING ACUTE CORONARY SYNDROME Vo Van Bay, Doan Nguyen Khanh, Nguyen Minh Nguyen * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - No 3- 2014: 67-72 Objectives. To survey on the use of fondaparinux for treating acute coronary syndrome at Thong Nhat hospital. Method. Cross-sectional study on 119 inpatient records with diagnosis of acute coronary syndrome and using fondaparinux from 01/2012 to 05/2013. Results Analysis on 119 inpatient records with acute coronary syndrome leads to the following * Khoa Dược Bệnh viện Thống Nhất Tp. Hồ Chí Minh *** Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Ds.Võ Văn Bảy ĐT: 0988889315 Email: vovanbay2005@yahoo.com.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 68 results: average age is 73.6 ± 11.4 years, the lowest age is 40 and the highest is 90, the age of 80-90 accounts for the highest percentage (42.86%), 2/3 of patients are males (63%). Average length of hospital stay is 15.9 ± 11.6 days, the shortest is 1 day, the longest is 74 days. Classification of disease: the most is myocardial infarction without ST-segment elevation (55.46%), followed by ST-segment elevation myocardial infarction (26.05%), and unstable angina (18.49%). The rate of intravenous use (first dose) is 0.84%; rate of subcutaneous use is 99.16%, rate of inappropriate use is 19.33%. Combination of 3 anticoagulants and anti-platelet aggregations is the most popular (66.39%). Percentage of patients in whom fondaparinux was contraindicated because creatinine clearance was less than 30 ml/min is 21.85%. Fondaparinux was used longer than 8 days (maximum using time according to guidelines) in 1.68% cases. 74.79% patients respond well to medication. Adverse reactions: coagulopathy accounts for the highest percentage (35.29%). Drug interactions: the rate of fondaparinux – enoxaparin is 13.45%. Conclusion: 78.15% of patients used fondaprinux appropriately to recommendations for patients with severe renal impairment and 90.76% to recommendations for patients with low platelet counts. 80.67% of patients used correctly according to the recommended route of administration and most of patients used correctly according to the recommended using time. Rate of ADR is higher than in the literature of manufacturers and is relevant to age. Most patients respond well to medication. Drug Interactions: fondaparinux – enoxaparin has to be noticed specially. Keywords: Arixtra, fondaparinux, acute coronary syndrome. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh động mạch vành (ĐMV) là bệnh thường gặp và cũng là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở các nước phát triển. Theo thống kê trên thế giới mỗi năm có 4 triệu người nhập viện vì bệnh ĐMV, trong đó 25% tử vong ở giai đoạn cấp tính của bệnh(1). Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh ĐMV có xu hướng ngày càng tăng. Theo số liệu thống kê Việt Nam có 16,3% dân số (trên 25 tuổi) ở miền Bắc bị bệnh tim mạch, đứng đầu là bệnh ĐMV. Trong đó HCVC chiếm tỉ lệ cao, bệnh làm giảm chất lượng cuộc sống, ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khỏe người bệnh, thậm chí dẫn đến những biến chứng nguy hiểm như loạn nhịp, sốc tim và các biến chứng cơ học khác của tim dẫn đến tử vong nếu không phát hiện để điều trị kịp thời. Việc điều trị và dự phòng biến cố cho bệnh nhân khá phức tạp, cần kết hợp nhiều biển hiện lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân để đánh giá chính xác và ra quyết định kịp thời, phù hợp(1). Trong việc điều trị và dự phòng biến cố tim mạch ở bệnh nhân có HCVC, thuốc chống đông nhóm heparin đóng vai trò quan trọng, giúp giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ biến chứng. Mặc dù heparin thường là một thuốc đã được sử dụng từ lâu và có ưu điểm là giá thành rẻ nhưng nhiều tác dụng phụ (biến chứng), sự ra đời các heparin trọng lượng phân tử thấp (Low-molecular- weight heparins – LMWH) như: enoxaparin, nadroparin, có nhiều ưu điểm như ít tác dụng phụ, tiện dùng, thời gian bán thải dài, Trong đó, fondaparinux, hoạt chất mới nhất trong nhóm trọng lượng phân tử thấp đang được bắt đầu sử dụng ở Việt Nam. Do đó việc nghiên cứu sử dụng fondaparinux ở Việt Nam là cần thiết để bổ sung các thông tin về thuốc này trên người Việt Nam. Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông fondaparinux trên bệnh nhân hội chứng vành cấp tại Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 69 BVTN” với mong muốn góp phần cho việc dùng thuốc an toàn và hợp lý hơn. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống đông fondaparinux trên bệnh nhân có HCVC tại khoa tim mạch can thiệp - BVTN. Mục tiêu cụ thể Khảo sát chỉ định, liều dùng, đáp ứng điều trị, tác dụng phụ của fondaparinuc và khảo sát tương tác thuốc giữa fondaparinux và các thuốc khác. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang mô tả trên 119 hồ sơ bệnh án. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn lựa vào nghiên cứu Hồ sơ bệnh án nội trú có chẩn đoán HCVC và có sử dụng fondaparinux được chỉ định điều trị tại BVTN, Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 01/2012 đến tháng 05/2013. Tiêu chuẩn loại trừ Hồ sơ bệnh án chuyển viện hay dùng fondaparinux với những chỉ định: dự phòng nghẽn tĩnh mạch do huyết khối, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính, điều trị thuyên tắc phổi cấp tính. Phương pháp đánh giá Đánh giá chỉ định, liều dùng theo Khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt nam 2008, AHFS Drug Information Essentials: November 2011 và ACC/AHA (2012 và 2013). Ghi nhận biến cố ngoại ý, đáp ứng điều trị. Tương tác thuốc: đánh giá dựa vào Stockley’s Drug Interactions và trang Web Medscape. KẾT QUẢ Bảng 1: Đặc điểm mẫu nghiên cứu Đặc điểm n % Tuổi 40 – 49 4 3,36 50 – 59 15 12,60 60 – 69 16 13,44 70 – 79 33 27,73 80 – 90 51 42,86 Giới: Nam 75 63,0 Nữ 44 37,0 Tử vong: Có 17 14,3 Không 102 85,7 Thời gian nằm viện: ≤ 7 ngày 23 19,33 8 – 14 ngày 47 39,50 15 – 21 ngày 21 17,65 > 21 ngày 28 23,53 Chức năng thận: ClCr ≥ 30 ml/phút 93 78,15 ClCr < 30 ml/phút 26 21,85 Lượng tiểu cầu: > 100.000/mm3 108 90.76 < 100.000/mm3 11 9,24 Liều dùng 2,5mg/24 giờ 119 100 Đường dùng: Tiêm dưới da 118 99,16 Tiêm tĩnh mạch 1 0,84 Phương pháp điều trị: Can thiệp mạch vành 39 32,8 Nội khoa 80 67,2 Xét nghiệm các chỉ số đông máu Có 98 82,35 Không 21 17,65 Đáp ứng điều trị Xuất viện trong tình trạng tốt 85 74,79 Không đáp ứng 25 21,01 Tử vong 5 4,20 Thời gian dùng fondaparinux <=8 ngày 117 98,32 > 8 ngày 2 1,68 Bảng 2. So sánh tỷ lệ xuất hiện ADR giữa nhóm tuổi > 75 và ≤ 75 Nhóm tuổi ≤ 75 >75 p n % n % Xuất hiện ADE 22 45,83 53 74,65 0,001 Rối loạn đông máu 12 25,00 30 42,25 0,05 ADE khác 15 31,25 42 59,15 0,003 Tổng 48 100 71 100 Bảng 3. Tỷ lệ các dạng của HCVC STT Phân loại n % 1 NMCT không có ST chênh lên 66 55,46 2 NMCT có ST chênh lên 31 26,05 3 ĐTN không ổn định 22 18,49 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 70 Bảng 4. Phân bố đường dùng STT NMCT có ST chênh lên không can thiệp mạch vành qua da n % 1 Tiêm dưới da 23 19,33 2 Tiêm tĩnh mạch 1 0,19 Bảng 5. Tỷ lệ tương tác thuốc STT Cặp tương tác n % 1 Fonda – Clopidogrel 115 96,64 2 Fonda – Enoxaparin 16 13,45 3 Fonda – Cilostazol 1 0,84 4 Fonda – Ceftriaxon 20 16,81 5 Fonda – Azithromycin 1 0,84 Bảng 6. Tỷ lệ xuất huyết và rối loạn đông máu STT Phân loại n % 1 Xuất huyết dạ dày 3 2,52 2 Xuất huyết đường tiêu hóa dưới 1 0,84 3 Xuất huyết dưới da 1 0,84 4 Fibrinogen tăng 17 17,35 5 Thời gian Quick tăng 14 14,29 6 Tiểu cầu giảm 12 12,24 7 Số lượng Prothrombin giảm 11 11,22 8 INR tăng 7 7,14 9 aPTT tăng 6 6,12 10 Tiểu cầu tăng 2 2,04 11 Fibrinogen giảm 2 2,04 BÀN LUẬN Qua khảo sát 119 bệnh án cho kết quả sau: tỷ lệ nam (63,0%) cao hơn nữ (37,0%), tuổi trung bình: (73,58 ± 11,43) tuổi, thấp nhất: 40 tuổi, cao nhất: 90 tuổi. Hơn 4/5 bệnh nhân là người cao tuổi cao (60 – 79). Trong đó trên 40% là người rất cao tuổi (>80 tuổi). Đây là đối tượng cần lưu ý khi dùng thuốc vì chức năng gan, thận suy giảm. Nguyên nhân có thể do BVTN là bệnh viện chuyên về lão khoa. Tử vong và tiên lượng tử vong gần: có 17/119 trường hợp (14,3%), trong đó có 01 bệnh nhân tử vong tại bệnh viện. So sánh với tỷ lệ tử vong và tiên lượng tử vong gần (sau 30 ngày) trong nghiên cứu chúng tôi với hai nghiên cứu OASIS- 5 (2,9%) và OASIS-6 (7,8) thì nghiên cứu chúng tôi tỷ lệ tử vong cao hơn. Do tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi (73,58 ± 11,43) cao hơn trong nghiên cứu OASIS-5 (66,6 ± 10,8) và OASIS-6 (61,6 ± 12,3) nên nguy cơ tử vong của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn(6,7) Thời gian nằm viện trung bình: (15,87 ± 11,61) ngày, ngắn nhất: 01 ngày, dài nhất: 74 ngày. Đa số từ 8-14 ngày (39,50%). Trong nhóm ≤ 7 ngày (23 trường hợp) có 8 trường hợp tử vong (tỷ lệ 34,78%), tỷ lệ này cao hơn tỷ lệ bệnh nhân tử vong ở nhóm > 7 ngày (9,38%). Nguyên nhân có thể nhập viện trễ và bệnh nặng. Phương pháp điều trị: tỷ lệ can thiệp mạch vành qua da là 32,8%, tỷ lệ này cũng phù hợp với tỷ lệ can thiệp mạch vành qua da ở bệnh nhân sử dụng fondaparinux trong 2 nghiên cứu OASIS-5 (34,3%) và OASIS-6 (31,2%). Trong đó, nhiều trường hợp có chỉ định can thiệp mạnh vành qua da nhưng bệnh nhân và gia đình không đồng ý(6,7). Tỷ lệ chỉ định fondaparinux trong HCVC cho kết quả: NMCT không ST chênh lên > NMCT có ST chênh lên > ĐTN không ổn định. Trong đó, NMCT có ST chênh lên được can thiệp mạch vành qua da khoảng ¾, điều này phù hợp với khuyến cáo (¼ bệnh nhân chưa được can thiệp do: tình trạng bệnh nhân hay người nhà không đồng ý). Và NMCT không ST chênh lên và ĐTN không ổn định, tỷ lệ can thiệp mạch vành: 18,18%. Phân bố đường dùng: 01 trường hợp tiêm tĩnh mạch (liều đầu) ở bệnh nhân NMCT có ST chênh lên. Các trường hợp còn lại tiêm dưới da. Trong đó có 23 trường hợp (19,33%) NMCT có ST chênh lên không được dùng thuốc theo đúng khuyến cáo ACC/AHA năm 2013(5,3). Tính hợp lý trong chỉ định đối với chức năng thận: 1/5 bệnh nhân (21,85%) chống chỉ định theo ACC/AHA (ClCr < 30 ml/phút)( 5,3), trong đó có 5 bệnh nhân không được chỉ định xét nghiệm các chỉ số đông máu. So sánh tỷ lệ xuất hiện các rối loạn đông máu ở hai nhóm ClCr < 30 ml/phút và ClCr ≥ 30 ml/phút: tỷ lệ xuất hiện các rối loạn đông máu ở nhóm ClCr < 30 ml/phút lớn hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm ClCr < 30 ml/phút (57,69% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 71 > 29,03%, p = 0,007) và có 01 trường hợp có xuất huyết trên lâm sàng. Tính hợp lý trong chỉ định đối với trường hợp tiểu cầu giảm: có 11 trường hợp (9,24%) dùng fondaparinux không đúng với khuyến cáo AHFS (2011) (tiểu cầu thấp hơn 100000/mm3). Mặc dù không có ghi nhận về xuất huyết trên lâm sàng(5). Thời gian dùng fondaparinux trung bình: 4,52 ± 2,49 ngày, ít nhất: 01 ngày, nhiều nhất: 20 ngày. Thời gian: 05 ngày là nhiều nhất (28,57%). Thời gian: > 8 ngày, 02 trường hợp (1,68%) dùng không đúng khuyến cáo ESC (2012) và ACC/AHA (2013), hậu quả có 01 trường hợp rối loạn chỉ số đông máu (dùng 15 ngày) và 01 trường hợp còn lại dùng 20 ngày nhưng không xét nghiệm theo dõi trong quá trình điều trị (tuy nhiên 2 trường hợp không có xuất huyết trên lâm sàng)(2,3). Về liều lượng 100% dùng đúng khuyến cáo ESC và ACC/AHA (2,5 mg/ngày). Tỷ lệ xuất huyết trên lâm sàng: 03 trường hợp (4,2%), trong đó 01 trường hợp xuất huyết dạ dày, 01 trường hợp xuất huyết tiêu hóa dưới và trường hợp xuất huyết dưới da. Trong nghiên cứu không có trường hợp xuất huyết nghiêm trọng như xuất huyết nội sọ, xuất huyết não. Theo dõi các chỉ số đông máu trong quá trình điều trị: có chỉ định xét nghiệm 98 trường hợp (82,35%), không chỉ định xét nghiệm 17,65%. Rối loạn các chỉ số đông máu chiếm tỷ lệ khá cao (37,76%) gồm: tăng fibrinogen (17,35%) > tăng thời gian Quick (14,29%) > giảm tiểu cầu (12,24%) > giảm số lượng prothrombin (11,22%) > tăng INR (7,14%) > tăng aPTT (6,12%), > tăng tiểu cầu (2,04%) > giảm fibrinogen. Các tỷ lệ này đều cao hơn nhà sản xuất, có thể do: Thứ nhất, clopidogrel, aspirin: ảnh hưởng đến số lượng tiểu cầu (trên 96% có dùng clopidogrel hoặc aspirin). Thứ hai, giảm prothrombin do suy gan (có 07 trường hợp). Thứ ba, cỡ mẫu nhỏ. Về đáp ứng điều trị, xuất viện trong tình trạng tốt hơn lúc nhập viện là 74,79%; tỷ lệ tử vong do nguyên nhân khác là 4,20%; tỷ lệ không đáp ứng là 21,01%. Tương tác giữa fondaparinux với các thuốc dùng đồng thời (dựa vào t 1/2), kết quả giảm theo thứ tự sau: fondaparinux – clopidogrel (96,64%) > fondaparinux – ceftriaxon (16,81%) > fondaparinux – enoxaparin (13,45%) > fondaparinux – cilostazol > fondaparinux – azithromycin (0,84%). Với fondaparinux – clopidogrel: do lợi ích lớn hơn nguy cơ nên cần theo dõi trong quá trình điều trị đặc biệt là khi kết hợp với aspirin. Với fondaparinux – ceftriaxon và fondaparinux – azithromycin: cơ chế chưa rõ. Nên tìm giải pháp thay thế (thay đổi kháng sinh khác không tương tác như: ceftazidim, cefepim, cefoperazon, levofloxacin). Với fondaparinux – cilostazol: lưu ý khi kết hợp vì chưa có nhiều dữ liệu lâm sàng chứng tỏ an toàn khi kết hợp. Nên tìm giải pháp thay thế: clopidogrel, aspirin (nếu không chống chỉ định). Với fondaparinux – enoxaparin (không dùng đồng thời): do ngưng fondaparinux đổi sang Enoxaparin. Cần lưu ý t1/2 của fondaparinux: 17 giờ, nên việc dùng enoxaparin ngay sau khi dùng fondaparinux có thể gây xuất huyết, nghiên cứu không có trường hợp nào xuất huyết trên lâm sàng. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Chỉ định trên chức năng thận: trên ¾ phù hợp khuyến cáo (78,15%) của ACC/AHA và trên lượng tiểu cầu: trên 90% phù hợp với khuyến cáo AHFS (2011). Liều lượng: 100% phù hợp khuyến cáo ACC/AHA. Đường dùng: 4/5 phù hợp khuyến cáo của ACC/AHA. Thời gian dùng: trên 98% phù khuyến cáo ESC (2012) và ACC/AHA (2013). ADE tăng theo tuổi, đặc biệt bệnh nhân trên 75 tuổi ADE xuât hiện nhiều hơn <75 tuổi. Đa phần bệnh nhân đáp ứng tốt với thuốc. Tương tác thuốc: đa số tương tác ở mức độ nghiêm trọng, tuy nhiên lợi ích lớn hơn nguy Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 72 cơ, do đó cần theo dõi thận trong trong quá trình điều trị. Kiến nghị: cần chỉ định các xét nghiệm chức năng thận, chỉ số đông máu trước và trong khi dùng. Mặt hạn chế của đề tài là cỡ mẫu nhỏ, hồi cứu. Cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, tiền cứu để đánh giá trên người bệnh và cải thiện tiên lượng tử vong trên bệnh nhân HCVC so với các thuống chống đông khác. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. ACCF/AHA (2012) Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina/Non -ST- Elevation Myocardial Infarction, Circulation 126, pg. 888. 2. ACCF/AHA (2013) Guideline for the Management of ST- Elevation Myocardial Infarction, Journal of the American College of Cardiology, Vol. 61, No. 4, , pg. 7 – 8, 15, 17, 19 – 20, 25 – 26. 3. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST- segment elevation, European Heart Journal (2011) 32, pg. 3004, 3009 – 3012, 3022, 3026, 3033. 4. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation, European Heart Journal (2012) 33, pg. 2584, 2588 – 2592. 5. Phạm Gia Khải (2013). Những vấn đề cập nhật trong điều trị bệnh động mạch vành cấp. 6. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:1464 – 1476. 7. The OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006;295:1519-1530. Ngày nhận bài báo: 03-04-2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 11-04-2014 Ngày bài báo được đăng: 20 – 05 - 2014