Khảo sát yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đái tháo đường nhiễm Cetone

85 KHẢO SÁT YẾU TỐ NGUY CƠ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG NHIỄM CETONE Nguyễn Thế Thành* TÓM TẮT Mục đích: Đánh giá những yếu tố gây nhiễm cetone ở bệnh nhân đái tháo đường. Phương pháp: Mô tả trên 16 bệnh nhân nhiễm cetone và xác định tỉ lệ của các yếu tố nguy cơ gây nhiễm cetone nằm điều trị tại bệnh viện Nhân dân Gia Định từ tháng 1/2009 đến tháng 7/2009. Kết quả: Không điều trị: 13/16 chiếm tỉ lệ 81,2%; -Sang chấn nhiễm khuẩn: 10/16 chiếm tỉ lệ 62,5%; -Cạn kiệt tế bào beta tụy: 10/16 chiếm tỉ lệ 62,5%; -Cạn kiệt tế bào beta tụy đựơc đánh giá bằng C-peptide sáng đói <1ng/ml phù hợp với lâm sàng. Kết luận: Không tuân thủ điều trị, sang chấn nhiễm khuẩn, cạn kiệt tế bào beta tụy đều giữ vài trò quan trọng trong việc nhiễm cetone. Cạn kiệt tế bào bêta nên được đánh giá bằng C-peptide sáng đói <1ng/ml để bệnh nhân có hướng điều trị thích hợp. Từ khóa: Chức năng tế bào beta, Ngưng insulin, Đái tháo đường nhiễm cetone, Nhiễm cetone acide. ABSTRACT THE RISK FACTORS IN SUBJECTS WITH KETOSIS-PRONE DIABETES Nguyen The Thanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 6 - 2009: 84 - 89 Aim: To evaluate risk factors in subjects with ketosis-prone diabetes. Methods: Descriptive in 16 subjects with ketosis-prone diabetes, hospitalized at Nhân Dân Gia Đinh hospital in 1/2009 to 7/2009, and confirm the rate of risfactors. Results: Untreatement: 13/16 at the rate of 81,2%. Stress such as infection: 10/16 at the rate of 62,5%. Absent beta cell function: 10/16 at the rate of 62,5%. Conclusions: Incompliance, Stress such as infection, absent beta cell function plays an important role in subjects with ketosis-prone diabetes. Absent beta cell function should be estimated in these patients by fasting C- peptide <1ng/ml to have suitable treatment for them. Key words: Beta-cell function, Ketosis-prone diabetes , C-peptide: C-peptide,Ketoacidosis ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) nhiễm cetone là biến chứng cấp ở bệnh ĐTĐ típ 1 bỏ trị cũng như ĐTĐ típ1 và típ2 khi có các sang chấn như nhiễm khuẩn vv(1,2).Tuy nhiên đôi khi chúng tôi vẫn gặp những trường hợp ĐTĐ típ2 lúc đầu đáp ứng tôt với điều trị, sau thời gian nhiều năm nhiều tháng, bênh nhân đáp ứng kém dần với thuốc hạ đường huyết (ĐH) uống vào nhiễm cetone nên phải chuyển sang điều trị bằng insulin(3), bên cạnh đó có những bệnh nhân mới chẩn đoán lúc vào nhiễm ceton ngay. Do đó để có hướng xử tri thích hợp khi bệnh nhân nhập viện cũng như khi ra viện, chúng tôi tiến hành khảo sát các yếu tố đưa đến tình trạng nhiễn cetone của bệnh nhân, qua đó có hướng xử trí thích hợp. Mục tiêu Mục tiêu tổng quát Khảo sát các yếu tố gây nhiễm cetone máu ở bệnh nhân ĐTĐ. 86 Mục tiêu chuyên biệt - Đánh giá sự tuân thủ điều trị. - Đánh giá những sang chấn bệnh nhân mắc phải. - Đánh giá tình trạng tinh trạng tình trạng tiết insulin của tế bào beta tụy. TỔNG QUAN Đái tháo đường nhiễm cetone acide có đặc điểm đường huyết tăng cao hơn 300 mg/dl, pH máu< 7,3 và dự trữ kiềm <15mEq4m /l, tuy nhiên cũng có những trường hợp nhiêm cetone nhẹ pH >7,3 dự trữ kiềm >15mEq/l.Theo cơ chế bệnh sinh: Chủ yếu do thiếu insulin tuyệt đối hay tương đối trầm trọng kèm theo các hormnon kháng insulin, các hormone này tăng khi mang thai hay có các bệnh cấp tính như nhiễm khuẩn vv(1)... Ngoài những yếu tố thường gặp như những sang chấn, người ta còn kể đến những yếu tố lien quan đến sự tuân thủ điều trị như ngưng insulin cũng như ngưng thuốc sulfamid hạ đường huyết uống.Và các nguyên nhân nhiễm khuẩn có thể lên đến 50%(2). Về cạn kiệt tế bào beta tụy C-peptide Được khám phá năm 1967 và thực hiện năm 1972.Cho đến nay hầu hết các tác giả đều dùng C-peptide để đánh giá họat động của tế bào beta tụy(3,4,5,6,7,8,9,10,11,12). Một số tác giả xử dụng C-peptide đói <1ng/ml được xem cạn kiệt tế bào beta tụy(6,7) và C- peptide đói <1ng/ml và sau kích thích <1,5ng/ml để đánh giá cạn kiệt tế bào beta tụy(4) P.Linfoot, CBergstom và E.Ipp trong nghiên cứu về nhiễm cetone acid ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã nghiên cứu trên 46 bệnh nhân ĐTĐ và dùng C-Peptide để đánh giá sự thiếu hụt insulin và đã đi kết luận biểu lộ rối lọan chức năng tế bào bêta như thiếu insulin nặng là nguyên nhân chính gây ra nhiễm cetone(8). Maldonado MR và cộng sự trong nghiên cứu đánh giá yếu tố dự đoán ngưng insulin ở bệnh ÐTÐ típ2 nhiễm cetone. đã thực hiện trên 160 bênh nhân ĐTĐ theo dõi chặt chẽ trong thời gian 6 tháng. Đã đưa đế kết luận như sau:Ở ÐTÐ típ 2 nhiễm cetone, những dấu chỉ điểm ngưng insulin tốt nhất là bệnh nhân ÐTÐ mới chẩn đoán và chức năng tế bào bêta bảo tồn (được đánh giá bằng tỉ số C-Peptide đối với glucose)(9). Kathryn C.B.Tan, và cộng sự trong bài đăng "Metabolic and Immunologic Features of Chinese Patients With Atypical Diabetes Mellitus" đã nghiên cứu 11 bệnh nhân ĐTĐ không điển hình lúc vào bệnh nhân biểu lộ của nhiễm cetone cần phải điều trị bằng insulin, nhưng bênh nhân biểu lộ lâm sàng của ÐTÐ típ2. Tác giả dùng C-Peptide để đánh giá khả năng tiết insulin và bệnh nhân không chẩn đoán nhầm là ÐTÐ típ1 và không phải dùng insulin vĩnh viễn(5). ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Bệnh nhân ĐTĐ nhiễm cetone điều trị tại Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định từ tháng 1/2009 đến tháng 7/2009. Yếu tố quan tâm 87 Tuổi đời, tuổi bệnh, giới, đường huyết, HbA1c, cetone/máu, RA, yếu tố nhiễm khuẩn, sự tuân thủ điều tri,yếu tố đánh giá tình trạng họat động tế bào bêta (C-peptide). Tiêu chuẩn nhận bệnh Bệnh nhân nhiễm cetone máu thực sư: Có ĐH> 3g/l (16,5mmol/l)có thể cetone trong máu, và có thực hiện C-peptide sánh đói và 2 giờ sau ăn. Tiêu chuẩn loai trừ Nhiễm cetone do đói: Có cetone trong máu nhưng đường huyết < 3g/l (16,5mmol/l) Phương pháp nghiên cứu Cắt ngang mô tả (với sự tham gia của tập thể KHOA NỘI TIẾT THẬN). Phương pháp xử lý số liệu Bằng phân mềm thống kê SPSS. KẾT QUẢ Từ 2/2009 đến 6/2009; chúng tôi sơ kết được 16 trường hợp nhiễm ceton như sau. Mô tả đặc điểm nhóm nghiên cứu Nam: 8 chiếm tỉ lệ 50%. Nữ: 8 chiếm tỉ lệ 50%. Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Tuổi ñời 57,88±17,29 năm 28 80 Tuổi bệnh: 3,31±3,73 năm 0 10 Đường huyết: 19,2±6,74mmol/l 19,2 41,4 HbA1c: 12,96±3,79 6,4 18. Ceton: 8,96±5,2 mmol/l 3,5 17 RA: 17,45±9,84mmol/l 0,5 32,8 Mô tả các nhóm nguycơ Tuân thủ điều trị Đang điều trị: 3/16. Chiếm tỉ lệ 18,8%. Không điều trị: 13/16. Chiếm tỉ lệ 81,2%. Không điều trị: 13 bệnh nhân. Bỏ trị: 6/13. Mới phát hiện: 7/13 Các sang chấn mắc phải Bệnh nhân Chiếm tỉ lệ% Nhiễm khuẩn: 10/16 62,5 Không nhiễm khuẩn: 6/16 37,5 Đánh giá tình trạng tiết insuline Đánh giá tình trạng tiết insulin dựa vào C-peptide: C_peptide Trung bình (ng/ml) Nhỏ nhất (ng/ml) Lớn nhất (ng/ml) C_Peptide ñói: 1,02 ±0,98 0,033 3,140 C_Peptide 2 giờ sau ăn 1,30±1,21 0,034 4,290 88 Đánh giá tình trạng cạn kiệt tế bào beta dựa vào biểu lộ lâm sang phải dùng insulin 16 bệnh nhân nghiên cứu khi ra viện có 11 bệnh nhân phải dùng insulin tiếp tục, trong số này có 3 bệnh nhân phải dùng insulin vì lý do bệnh: 2 suy thận và 1 bị viêm gan. So sánh C_peptide giữ nhóm dùng thuốc thuốc uống hạ đường huyết và insulin C-peptide đói: Thuốc dùng khi ra viện Số bệnh nhân C-peptide ñói trung bình Dùng thuốc uống 5 T= 1,806±0,655 Insulin 8 T= 0,375± 0,410 C_peptide sang đói ở nhóm thuốc uống cao hơn hẳn nhóm thuôc chích có ý nghĩa thống kê: P=0,033. C-peptide 2 giờ sau ăn: Thuốc dùng khi ra viện Số bệnh nhân C-peptide sau ăn 2 giờ trung bình Nhóm dùng thuốc uống 5 T= 2,140±0,818 Nhóm dùng insulin 8 T= 0,510±0,475 C_peptide sau ăn 2 giờ ở nhóm thuốc uống cao hơn hẳn nhóm thuôc chích có ý nghĩa thống kê: P=0,046. Đánh giá cạn kiệt tế bào beta dựa vào 2 tiêu chuẩn:C-Peptide đói <1ng/ml và 2 giờ sau ăn <1,5ng/m l: Thuốc dùng khi ra viện Số bệnh nhân C-Peptide ñói <1ng/ml C-Peptide 2 giờ sau ăn <1,5ng/m l: Nhóm dùng thuốc uống 5 0/5 3/5 Nhóm dùng insulin 11 10/11 10/11 Trong nhóm11 bệnh nhân phải dùng insulin khi ra viên: Số bệnh nhân đạt tiêu chuẩn này 10/16 bệnh nhân chiếm tỉ lệ: 62,5% 01 bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn này nhưng phải dùng insulin lý do suy thận. Trong nhóm 5 bệnh nhân ra viện dùng được thuốc uống: Cả 5 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn C-peptide sáng đói>1ng/ml nhưng chỉ có 3 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn C-peptide sau ăn >1,5ng/ml. BÀN LUẬN Đặc điểm bệnh nhân Tuổi đời: và tuổi bệnh Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Tuổi ñời 57,88+-17,29 năm 28 năm 80 năm Chúng tôi có bệnh nhân nhỏ tuổi nhất 28 tuổi và nhiễm ceton ngay khi phát hiện ĐTĐ điều này rất phù hợp với ĐTĐ típ 1.Có thể qua cơ chề đáp ứng miễn dịch các tế bào beta bị hủy diệt và tuyến tụy không khả năng tiết insulin lúc đó bệnh nhân nhiễm cetone ngay, 89 nhất là khi có yếu tô1 tán trợ làm tăng sự đề kháng insulin như khi có một nhiễm khuẩn nào đó: ở bệnh nhân này có thai chết lưu, cũng có thể tình trạng ĐTĐ nặng đã làm thai chết. Trong khi đó bệnh nhân lớn tuổi nhất có tuổi bệnh 7 năm: Như chúng ta biết ĐTĐ Típ 2 là sự tiết không đủ insulin và sự đề kháng insulin do đó trong điều trị người ta thường dùng thuốc kích thích tế bào beta tiết ra insulin cũng như dùng thuốc làm giảm đề kháng insulin. Sau một thời gian nhiều năm nhiều tháng tế bào beta cạn kiệt không tiết được insulin lúc này bệnh nhân có thể biểu lộ của ĐTĐ típ 1 sẽ nhiễm ceton nếu thiếu insulin nhất là khi có sang chấn nhiễm khuẩn v.v: Ở bệnh nhân này vừa bỏ trị vừa có sang chấn nhiễm khuẩn. Đường huyết và HbA1c Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Đường huyết: 19,2±6,74mmol/l 19,2 41,4 HbA1c: 12,96±3,79 6,4 18. Đường huyết ở bệnh nhân nhiễm cetone thường phải trên 3g/l tức trên 16,5 mmol/l điều này giúp lọai bỏ những trường hợp nhiễm ceton do đói tế bào. Ở đây trường hợp thấp nhất cũng có đường huyết 19,2 mmo/l. HbA1c thường phản ảnh ĐH 3 tháng trước: Chúng tôi có một trường hợp HbA 1c thấp 6,4%, 28 tuôi vào trong bệnh cảnh hôn mê nhiễm cetone acid điều cho thấy bệnh nhân mới bị ĐTĐ đã bị nhiễm cetone ngay. Điều này phù hợp cho ĐTĐ típ 1 vì ĐT Đ típ 2 thường diễn tiến âm thầm và khi có chẩn đoán HbA 1c thường cao.Do đó gần đây hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ đựa trên HbA1c khi ≥ 6,5% (10) theo chúng tôi chỉ phù hợp cho ĐTĐ típ 2. Không điều trị: 13/16 Chiếm tỉ lệ 81,2% Bệnh bỏ trị sẽ nhiễm cetone ngay nếu tế bào beta tụy cạn kiệt nếu không bệnh nhân thường có sang chấn nào đó như nhiễm khuẩn v.v...(1,2). Chúng tôi có 6/13 bệnh bỏ trị và 7/13 bệnh nhân chưa được điều trị do mới phát hiện. Do đó khi bỏ trị nhiễm ceton vẫn cần tìm yếu tố nhiễm khuẩn để điều trị và phối hợp với kiểm sóat đường huyết bằng insulin, khi nhiễm khuẩn giải quyết xong, đường huyết kiểm sóat được, sạch cetone, lúc này cũng cần đánh giá chức năng tế bào beta tụy qua C-peptide: Nếu còn họat động tốt có thể trở lại thuốc viên, điều này phù hợp Katharyn và cộng sự tránh phải dùng insulin vĩnh viễn(5) nhưng nếu cạn kiệt nên tiếp tục dùng insulin vì dùng thuốc uống hạ đường huyết,cetone có thể bị nhiễm lại. Sang chấn mắc phải. 10/16 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 62,5% Nhiễm ceton thường xảy ra ở ĐT Đ típ 1 và típ 2 có sang chấn, do đó yếu tố sang chấn như nhiễm khuẩn cần tìm kiếm để điều trị theo các y văn yếu tố này có thể lên đến 50%, chúng tôi tìm thấy 62,5% trong nhóm nghiên cứu.Trường hợp nặng cần điều trị kháng sinh ngay nhất là ĐT Đ típ 2 tuổi bệnh ngắn trước đó không biểu lộ cạn kiệt tế bào beta tụy. Đánh giá tình trạng tiết insulin thông qua C_peptide C_peptide Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất C-Peptide ñói:ng/ml 1,02 ±0,98 0,033 3,140 C-Peptide 2 giờ sau ăn ng/ml 1,30±1,21 0,034 4,290 90 Bệnh nhận có C-peptide sáng đói nhỏ nhất 0,033ng/ml và C-peptide sau ăn 2 giờ lớn nhất 0,034 là bệnh nhân nữ có tuổi đời 73 năm và tuổi bệnh 10 năm: Bệnh nhân này phải dùng insulin liên tục, ngưng insulin bệnh nhân nhiễm cetone ngay. Do đó khi với C-peptide sang đói thấp và C-peptide không tăng sau ăn 2 giờ: Đây là dấu cạn kiệt tế bào beta tụy. Sau khi kiêm sóat yếu tố nhiễm khuẩn và cetone trừ lý do bệnh lý khác phải dùng insulin như suy thận viêm gan; Chúng tôi có 2 nhóm bệnh nhân khi ra viện một nhóm kiểm sóat đường huyết được bằng thuốc viên hạ đường huyết và nhóm kiểm sóat được đường huyết bằng insulin: C-peptide cả sang đói và sau ăn ở nhóm dùng thuốc viên cao hơn hẳn nhóm phải dùng insulin có ý nghĩa thống kê lần luợt là P=0,033 và P=0,046. Điều này cho thấy C-peptid là thử nghiệm tốt để đánh giá cạn kiệt tế bào beta tụy, kết quả C-peptide có được phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng. Đánh giá cạn kiệt tế bào beta dựa vào 2 tiêu chuẩn:C-Peptide đói và 2 giờ sau ăn Cho đến nay tại Việt Nam chúng tôi chưa thấy công trình nghiên cứu nào về điểm cắt cho C-peptide sang đói và sau ăn ở bệnh nhân có tế bào beta tụy cạn kiệt.Thử nghiệm C-peptide chúng tôi xử dụng được thực hiện tại Trung Tâm Chẩn Đoán Y Khoa, tuy nhiên kết quả ở đây bình thường khi <3ng/ml: Đây là trị số cho người bình thường, lớn hơn khi có sự tăng tiết quá mức thường được dùng cho chẩn đoán insulinome.Do đó để đánh giá sự cạn kiệt của tế bào beta tụy: C-peptide sang đói chúng tôi dựa vào số liệu C-peptide sáng đói theo tác giả Koskimen P(6). Landin-Olsson M(7) và cộng sự đã xử dụng C-peptide sáng đói tế bào beta tụy bảo tồn khi ≥ 1ng/ml và cạn kiệt khi <1ng/ml,theo tác giả đây là điểm cắt được chấp nhận rộng rãi(6,7).Tương tự tác giả Guillermo E. Umpierez cũng chọn điểm cắt C-peptide đói cho tếbào beta bảo tồn là >1ng/ml và C-peptide sau kích thích glucagon>1,5ng/ml(4). Chúng tôi chưa có điều kiện chích glucagon, và chưa thực hiện tốt bữa ăn chuẩn để đánh giá chính xác C-Peptide sau ăn, cũng chưa thực hiện đầy đủ 16 bệnh nhân có tỉ số giữa C-peptide và đường huyết do đó dựa trên C-peptide sáng đói làm tiêu chuẩn để đánh giá cạn kiệt tế bào beta tụy: Chúng tôi thấy 10 bệnh nhân ra viện có C-peptide <1ng/ml đều phải dùng insulin, 01 bệnh nhân có C-peptide >1ng/ml không đạt tiểu chuẩn cạn kiệt tế bào beta phải dùng insulin lý do có suy thận. Trong nhóm 5 bệnh nhân có thể dùng thuốc viên khi ra viện, 5 bệnh nhân này đều có C- peptide sáng đói >1ng/ml, nhưng C-peptide sau ăn hai bệnh nhân này không đạt chuẩn >1,5ng/ml: Điều này có thể khi thử nghiệm C-peptide 2 giờ sau ăn chúng tôi chưa có được bữa ăn chuẩn và cũng có thể C-peptide sau kích thích các tác tác giả khác thường dùng glucagon chích: Hiện nay chúng tôi chưa có. Do đó khi bệnh nhân có C-peptide <1ng/ml cần chú ý bệnh nhân có nhiều khả năng cạn kiệt tế bào beta tụy. Tuy nhiên cần theo dõi và thử lại sau 6 tháng vì nhiều bệnh nhân có khả năng hồi phục tế bào bê ta tụy nhất là ở bệnh nhân ĐT Đ mới phát hiện(9). KẾT LUẬN Qua nhận xét sơ khởi 16 bệnh nhân ĐTĐ có nhiễm cetone chúng tôi có một số nhận xét sau: 91 - Ba yếu tố tham gia vào nhiễm ceton máu ở bệnh nhân ĐTĐ được ghi nhân như sau: Về tuân thủ điều trị: Không điều 13/16 bệnh nhân.chiếm tỉ lệ 81,2% Sang chấn như nhiễm khuẩn được ghi nhận: 10/16 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 62,5% Cạn kiệt tế bào beta tụy 10/16 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 62,5% - Trong số 13 bệnh nhân không điều trị có 7/13 bệnh nhân mới phát hiện chưa được điều trị chiếm tỉ lệ 53,85%, do đó cần chú ý tầm sóat bệnh ĐTĐ tránh để vào nhiễm cetone nặng. - Cạn kiệt tế bào bêta dựa trên C-peptide sáng đói<1ng/ml phù hợp ở bệnh nhân chúng tôi phải dùng insulin, cũng như bệnh nhân có thể điếu trị bằng thuốc viện kiểm sóat được đường huyết đều có C-peptide đói >1mg/ml. Đây chỉ là nhận xét sơ khởi trên 16 bệnh nhân, để nhận xét có giá trị cần cỡ mẫu lớn hơn số liệu nhiều hơn, và cần làm thêm tỉ số C-peptide /glucose nhất là sau ăn để đánh giá chính xác hơn sự cạn kiệt tế bào beta tụy. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Mai Thế Trạch-Nguyễn Thy Khuê. Nhiễm cetone acid và tăng áp lực thẩm thấu máu trên bệnh nhân Đái Tháo đường. Nội Tiết Học Đại Cương, Nhà Xuất Bản Y Học 2007.Tr 601-611. 2. Nguyễn Hải Thủy. Nhiễm Toan Ceton Chẩn Đoán Và Điều Trị Dự Phòng. Khuyến Cáo về Bệnh Đái Tháo Đường, Hội Nội Tiết Đái Tháo Đường Việt Nam. Nhà Xuất Bản Y Học 2009. Tr:113-125. 3. Nguyễn Thế Thành. Vài quan điểm mới về kiểm sóat đường huyết ở bệnh hhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin. Thời sự Y Dược Học tháng 12-1996, số 12 4. Guillermo E. Ketosis-Prone Type 2 Diabetes. Diabetes Care, Volume 29,Number 12,December 2006: P:2755-2757. 5. Tan KCB, Mackay IR, Zimmet PZ., Hawkins BR, Lam KSL, Metabolic and immunologic features of chinese patients with atypical diabetes mellitus. 6. Koskimen P, Vilkari J, Irjala K, Kaihola HL,Seppala P C-peptide determination in the choice of treatment in diabetes mellitus. Scand JClin Lab Invest 1985; 45: 589-597. 7. Landin-Olsson M, Nilsson Ko,Lernmark A, Sundkvist G. Islet cell antibodies and fasting C-peptide predict insulin requirement at diagnosis of diabetes mellitus. 8. Linfoot.P, Bergstom and Ipp.E Pathophysiology of ketoacidosis in Type 2 diabetes mellitus. 2005 Diabtes UK. Diabetic Medcine,22. 1414-1419. 9. Maldonado MR, Otiniano ME, Cheema.F, Rodriguezt L and Balasubramanyam A. Factor associated with insulin discontinuation in subjects with ketosis-prone diabetes but preserved beta-cell function 10. Martha Kerr. ADA 2009: Expert Committee Recommends Use of Hemoglobin A1C for Diagnosis of Diabetes. 11. Cavaglan MK and Polonsky KS. Insulin secretion invivo. Joslin’s Diabetes Mellitus, Fourteen edition, 2005L:p 109-119 Diabetologia 1990; 33:361-568. 12. Zhiguang ZH, Lingli O, Peng, Jian. Diagnostic role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in latent autoimmune dibetes mellitus in adults. Chinese Medical journal 1999; 112(6): 554-557.