Mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 179 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG CCP VỚI TÌNH TRẠNG NHA CHU TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Trần Hà Phương Thảo*, Nguyễn Bích Vân**, Hoàng Đạo Bảo Trâm**, Lê Anh Thư***, Hoàng Tử Hùng** TÓM TẮT Mối liên hệ giữa viêm nha chu (VNC) và các yếu tố toàn thân ngày càng được quan tâm trong nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh cũng như các ứng dụng trong can thiệp điều trị. Mục tiêu: Nghiên cứu xác định mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu trên bệnh nhân VKDT. Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả khảo sát tình trạng nha chu và sự hiện diện của kháng thể kháng CCP thực hiện trên 100 bệnh nhân VKDT đến khám và điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả - Kết luận: (1) Tình trạng nha chu ở bệnh nhân VKDT xấu hơn tình trạng nha chu ở người dân trong cộng đồng (p < 0,05); (2) Bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng CCP có tình trạng nha chu kém hơn bệnh nhân VKDT không có kháng thể kháng CCP (p < 0,05); (3) Có mối tương quan thuận giữa nồng độ kháng thể kháng CCP với chỉ số mất bám dính lâm sàng của mô nha chu (p = 0,02; r = 0,22) và với mức độ trầm trọng của VNC (p = 0,003; r = 0,298). ABSTRACT RELATIONSHIP BETWEEN ANTI-CYCLIC CITRULLINATED PEPTIDE ANTIBODIES AND PERIODONTAL CONDITION OF RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS Tran Ha Phuong Thao, Nguyen Bich Van, Hoang Dao Bao Tram, Le Anh Thu, Hoang Tu Hung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 180 - 184 The relationship between periodontitis (PD) and systemic factors was focused in many studies that investigated pathogenic mechanism and treatment of PD. Purpose: This study was performed to determine the relationship between anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and periodontal condition on rheumatoid arthritis patients. Methods: A cross-sectional study was conducted on 100 rheumatoid arthritis patients at Cho Ray hospital. All subjects were evaluated for periodontal condition and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. Results-Conclusions: Periodontitis (PD) prevalence among RA patients were higher than that of the general population (p<0.05), while periodontal condition of the positive ACPA RA patients was worse than that of the negative ACPA RA patients (p=0.02). Moreover, ACPA concentration is directly proportional to the clinical loss of attachment (p = 0.02; r = 0.220) and the severity of periodontitis (p = 0.02; r = 0.22). ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng thể kháng CCP được xem là chất chỉ điểm của bệnh VKDT(8). Với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang tìm kháng thể kháng CCP được dùng trong chẩn đoán bệnh. Ở những trường hợp bị VKDT giai đoạn sớm, kháng thể kháng CCP rất có giá trị trong chẩn đoán xác định và tiên lượng bệnh. Kháng thể kháng CCP cũng hiện diện trong mô nha chu viêm, men PAD (Peptidyl Arginine Deiminase) tiết ra từ vi khuẩn P. gingivalis có trong mảng bám tạo protein citrullin từ đó cơ thể đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể kháng CCP. *Trường Đại học Y Dược Cần Thơ ** Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh *** Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: ThS Trần Hà Phương Thảo ĐT: 0919195936 Email: phuongthaotranha@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 180 Giả thuyết về mối quan hệ giữa VNC và VKDT qua con đường citrullin - hóa đã được đề cập trong nhiều bài báo(3,5). Mục tiêu của nghiên cứu là xác định mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu trên bệnh nhân VKDT. Với các mục tiêu cụ thể sau: (1) Xác định tình trạng nha chu trên bệnh nhân VKDT; (2) So sánh tình trạng nha chu trên bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng CCP với bệnh nhân VKDT không có kháng thể kháng CCP; (3) Xác định mối tương quan giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu trên bệnh nhân VKDT. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu cắt ngang mô tả có phân tích, thực hiện trên 100 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí chọn mẫu, được chọn vào mẫu theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện. Tiêu chí lựa chọn: là người tình nguyện tham gia nghiên cứu, được chẩn đoán xác định VKDT theo tiêu chuẩn của ACR/EULAR 2010 bởi các bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương Khớp. Tiêu chí loại trừ: bệnh nhân có ít hơn 4 răng (không tính răng cối lớn thứ ba), khả năng tự vệ sinh răng miệng bị hạn chế, đã từng điều trị nha chu trong vòng 3 tháng trước nghiên cứu, đang trong thời kỳ thai nghén, có các bệnh toàn thân kèm theo như: đái tháo đường, bệnh mạch vành, béo phì, loãng xương, các bệnh tự miễn khác, hội chứng Sjögren, bệnh lý ác tính đang dùng thuốc ức chế miễn dịch hay hóa trị, Phương pháp đánh giá Chỉ số mảng bám (PlI) / Chỉ số nướu (GI) Theo thang điểm của Loe và Silness 1964(9) Đo tại 4 vị trí (nướu mặt ngoài, gai nướu ngoài gần, gai nướu ngoài xa, nướu mặt trong). Độ sâu túi khi thăm dò (PPD) / Mức độ mất bám dính lâm sàng (CAL) Đo ở 6 vị trí (ngoài gần, ngoài giữa, ngoài xa, trong gần, trong giữa, trong xa). PPD được tính từ viền nướu đến đáy túi nha chu / CAL được tính từ đường nối men-xê măng đến đáy túi nha chu. Không khám các răng có phục hình cố định hoặc răng mọc chen chúc. Chảy máu khi thăm khám (BOP) Xác định có hay không chảy máu nướu ngay sau khi thăm khám tại 6 vị trí ở mỗi răng (ngoài gần, ngoài giữa, ngoài xa, trong gần, trong giữa, trong xa); tính phần trăm vị trí chảy máu khi thăm dò. Mức độ VNC Theo trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh Hoa kỳ (CDC) và hội nha chu Hoa Kỳ (APP): - VNC trung bình: ≥ 2 vị trí điểm tiếp cận (không trên cùng một răng) có mất bám dính lâm sàng ≥ 4 mm hoặc ≥ 2 vị trí điểm tiếp cận (không trên cùng một răng) có độ sâu túi nha chu ≥ 5 mm - VNC nặng: ≥ 2 vị trí điểm tiếp cận (không trên cùng một răng) có mất bám dính lâm sàng ≥ 6mm và ≥ 1 vị trí điểm tiếp cận có độ sâu túi nha chu ≥ 5mm - Không VNC: Không phải VNC trung bình và nặng Kháng thể kháng CCP Được định lượng (U/ml) bằng máy phân tích hóa sinh Maplab plus-Italy 5/2009. Phương pháp xử lý số liệu Số liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0. Kiểm soát sai lệch thông tin Chuyên gia nha chu tập huấn và chuẩn hóa cách khám cho nghiên cứu viên. Độ thống nhất giữa nghiên cứu viên và người tập huấn được đánh giá dựa tỉ lệ phần trăm nhất trí.Trong nghiên cứu này, tỉ lệ phần trăm nhất trí đối với chỉ số nướu đạt 80%, độ sâu túi khi thăm dò đạt 83% và mất bám dính lâm sàng đạt 89%. Độ kiên định của điều tra viên được đánh giá trên 10 bệnh nhân VKDT tại khoa Nội Cơ Xương Khớp bằng cách khám lặp lại 2 lần cách nhau 1 giờ trên 10 bệnh nhân VKDT: chỉ số nướu đạt 81,2 %, độ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 181 sâu túi thăm dò đạt 84%, mất bám dính lâm sàng đạt 90,4%. Vấn đề y đức Bệnh nhân được giải thích rõ ràng về nghiên cứu và cách thức thực hiện; quyền được chọn lựa tham gia hay không tham gia nghiên cứu và quyền được dừng tham gia nghiên cứu bất cứ khi nào. KẾT QUẢ Tỉ lệ VNC trong cộng đồng là 20%(11) thấp hơn tỉ lệ VNC ở bệnh nhân VKDT là 53%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) Tỉ lệ VNC ở bệnh nhân VKDT là 53%, trong đó bệnh nhân có kháng thể kháng CCP dương tính có tỉ lệ VNC cao hơn bệnh nhân có kháng thể kháng CCP âm tính (62,3% so với 38,5%), sự khác biệt giữa các tỉ lệ có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) (bảng 1). Bảng 1: Tình trạng nha chu theo kháng thể kháng CCP Tình trạng nha chu Kháng thể kháng CCP p (X2) Âm tính Dương tính Không VNC 24 (61,5%) 23 (37,7%) 0,02 VNC 15 (38,5%) 38 (62,3%) Tổng cộng 39 (100%) 61 (100%) Tỉ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng CCP dương tính càng tăng khi mức độ VNC càng nặng. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,043) (bảng 2). Bảng 2: Kháng thể kháng CCP theo mức độ nặng nhẹ VNC Kháng thể kháng CCP Không VNC VNC trung bình VNC nặng p (X2) Âm tính 24 (51,1%) 13 (31,7%) 2 (16,8%) 0,043 Dương tính 23 (48,9%) 28 (68,3%) 10 (83,3%) Tổng cộng 47 (100%) 41 (100%) 12 (100%) Trung vị nồng độ kháng thể kháng CCP như sau: 19 (5-179) ở nhóm không VNC; 180,4 (16- 702,5) ở nhóm VNC trung bình và 647 (199,5- 2091) ở nhóm VNC nặng. Mức độ VNC càng nặng thì nồng độ kháng thể kháng CCP càng tăng. Sự khác biệt ý nghĩa thống kê (p < 0,01) (bảng 3). So sánh tỉ lệ VNC giữa các nhóm nồng độ kháng thể kháng CCP cho thấy, bệnh nhân có nồng độ kháng thể kháng CCP càng cao thì tỉ lệ không VNC càng thấp; trong khi đó, tỷ lệ VNC trung bình và nặng càng tăng. Sự khác biệt giữa các tỷ lệ có ý nghĩa thống kê (p = 0,03) (bảng 3). Bảng 3: Mức độ nặng nhẹ VNC theo nồng độ kháng thể kháng CCP Mức độ nặng nhẹ VNC Nồng độ kháng thể kháng CCP (U/ml) Giá trị p (X2) 1000 Không VNC 60% 44,7% 15,4% 0,03 VNC trung bình 35% 42,6% 53,8% VNC nặng 5% 12,8% 30,8% Tổng cộng 100% 100% 100% Nồng độ kháng thể kháng CCP có mối tương quan thuận với chỉ số mất bám dính lâm sàng (p = 0,02; r = 0,22) (bảng 4). Hơn nữa, Nồng độ kháng thể kháng CCP có mối tương quan thuận với mức độ nặng nhẹ VNC (p = 0,003; r = 0,298). Bảng 4: Tương quan nồng độ kháng thể kháng CCP với chỉ số nha chu Chỉ số nha chu Nồng độ kháng thể kháng CCP Hệ số tương quan Giá trị p PlI 0,02 0,82 GI 0,06 0,53 PPD 0,15 0,12 CAL 0,22 0,02* BOP 0,06 0,49 *Hệ số tương quan Spearman, có ý nghĩa ở mức p < 0,05 BÀN LUẬN Sự không đồng bộ trong sử dụng hệ thống phân loại VNC gây khó khăn cho việc so sánh tỉ lệ VNC giữa nghiên cứu này với nghiên cứu khác. Chúng tôi sử dụng phân loại theo định nghĩa trường hợp của AAP năm 2003, kết quả cho thấy tỉ lệ VNC ở bệnh nhân VKDT là 53%. Nghiên cứu của Josheph R.(7) sử dụng phân loại VNC theo Armitage G.C.(2), có 100% bệnh nhân VKDT có VNC. Nghiên cứu của Okada M.(12), tỉ lệ VNC ở bệnh nhân VKDT là 70% với định nghĩa VNC là có ít nhất 1 vị trí có độ sâu túi lớn hơn 3 mm và mất bám dính từ 3 mm trở lên. Sở dĩ, các nghiên cứu này có tỉ lệ VNC cao hơn kết quả của chúng tôi vì các tác giả có tiêu chuẩn định nghĩa VNC thấp hơn; ngoài ra, cỡ mẫu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 182 khác nhau và đặc điểm dân cư mỗi vùng khác nhau cũng đưa đến tỉ lệ nha chu khác nhau giữa các nghiên cứu. Ở đây, chúng tôi muốn nhấn mạnh về tỉ lệ VNC ở bệnh nhân VKDT trong nghiên cứu này là 53%, đây là tỉ lệ VNC tương đối cao và cần phải xem xét lại tình trạng nha chu ở đối tượng VKDT. Theo nghiên cứu của Nguyễn Cẩn (1998)(11), tỉ lệ VNC toàn bộ trong dân số chung là 20%. Như vậy, tỉ lệ VNC ở bệnh nhân VKDT trong nghiên cứu này cao hơn tỉ lệ VNC toàn bộ trong dân số chung, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Tra cứu từ các thư viện điện tử, nghiên cứu về tương quan giữa tình trạng nha chu và kháng thể kháng CCP trong huyết thanh hiện nay rất ít. Một nghiên cứu có giá trị ở Mỹ của Dissick A.(6) đã chứng minh rằng có mối liên quan giữa kháng thể kháng CCP và tình trạng nha chu; theo Dissick A., đây là nghiên cứu đầu tiên về mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng VNC ở bệnh nhân VKDT. Bên cạnh đó, báo cáo của Molitor J.A.(10) và Ancuta C.(1) cũng cho thấy có cùng mục tiêu nghiên cứu, họ sử dụng kháng thể kháng CCP huyết thanh để phân tích mối liên hệ với tình trạng nha chu; tuy nhiên, chúng tôi không tìm thấy toàn văn để phân tích và so sánh chi tiết với kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Nhìn chung, kết quả thu được từ nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả nghiên cứu của cả ba tác giả nêu trên và góp phần ủng hộ cho giả thuyết về mối liên hệ giữa hai bệnh qua con đường citrullin - hóa. Trong nghiên cứu của chúng tôi, trị số chỉ số nha chu ở nhóm có kháng thể kháng CCP âm tính thấp hơn nhóm có kháng thể kháng CCP dương tính. Mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, nhưng cũng cho thấy xu hướng những bệnh nhân có kháng thể kháng CCP dương tính có tình trạng nha chu nặng nề hơn bệnh nhân có kháng thể kháng CCP âm tính. Khi tìm mối tương quan giữa nồng độ kháng thể kháng CCP và chỉ số nha chu, chúng tôi thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ kháng thể kháng CCP với chỉ số mất bám dính lâm sàng (r = 0,22; p = 0,02). Có thể phát biểu, khi nồng độ kháng thể kháng CCP càng cao thì trị số chỉ số mất bám dính lâm sàng càng tăng hay ngược lại. Theo nghiên cứu của Dissick A., ở nhóm bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính, có 56% bị VNC từ trung bình đến nặng, 31% có VNC nhẹ và 14% không có VNC. Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng CCP âm tính có 22% VNC trung bình đến nặng, 22% VNC nhẹ và 56% không VNC. Ông kết luận, tỷ lệ VNC ở bệnh nhân có kháng thể kháng CCP dương tính cao hơn bệnh nhân có kháng thể kháng CCP âm tính. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả của Dissick A., tỷ lệ VNC ở nhóm có kháng thể kháng CCP dương tính là 62,3% cao hơn nhóm có kháng thể kháng CCP âm tính là 38,5% (p = 0,02). Khi phân ra các nhóm nồng độ kháng thể kháng CCP và mức độ nặng nhẹ VNC, chúng tôi nhận thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ kháng thể CCP và mức độ nặng nhẹ VNC r = 0,298; p = 0,003). Chúng tôi cho rằng, người có kháng thể kháng CCP dương tính thì khả năng bị VNC cao hơn người có kháng thể kháng CCP âm tính. Nếu xét về mức độ nặng nhẹ VNC, khuynh hướng VNC càng nặng thì tỉ lệ dương tính với kháng thể kháng CCP càng tăng. Hơn nữa, so sánh nồng độ kháng thể kháng CCP giữa những bệnh nhân có mức độ VNC khác nhau cho thấy nồng độ kháng thể kháng CCP càng cao thì VNC càng nặng (p < 0,01). Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Molitor J.A.(10), nồng độ kháng thể kháng CCP ở người bị VNC vừa và nặng cao hơn người bị VNC nhẹ (p = 0,04). Ancuta C. ghi nhận rằng bệnh nhân VKDT có VNC khu trú hoặc toàn bộ tiến triển thì nồng độ kháng thể kháng CCP cao hơn; có mối tương quan thuận giữa VNC với nồng độ kháng thể kháng CCP(1). Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận có mối liên hệ giữa sự hiện diện của kháng thể kháng CCP với mức độ tiên lượng bệnh VKDT(4). Các bệnh nhân có tình trạng VNC càng nặng có tiên lượng kém hơn về bệnh VKDT. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tôi không đưa ra kết luận về mối quan hệ nhân quả giữa VNC và Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 183 VKDT, do nghiên cứu dừng lại ở thiết kế cắt ngang mô tả và không xác định trình tự xuất hiện bệnh VNC và VKDT. KẾT LUẬN Nghiên cứu khảo sát về tình trạng nha chu và sự hiện diện của kháng thể kháng CCP trên 100 bệnh nhân VKDT. Kết quả nghiên cứu cho phép đưa ra những nhận định sau: (1) Tình trạng nha chu ở bệnh nhân VKDT xấu hơn tình trạng nha chu ở người dân trong cộng đồng (p < 0,05); (2) Bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng CCP có tình trạng nha chu kém hơn bệnh nhân VKDT không có kháng thể kháng CCP (p < 0,05); (3) Có mối tương quan thuận giữa nồng độ kháng thể kháng CCP với chỉ số mất bám dính lâm sàng của mô nha chu (p = 0,02; r = 0,22) và với mức độ trầm trọng của VNC (p = 0,003; r = 0,298). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ancuta C, Iordache C, Ancuta E et al., Periodontal status in patients with rhematoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2009,68(3):413. 2. Armitage GC Development of a classification system for periodontal diseases and conditions. Ann Periodontol, 1999,4(1):1-6. 3. Bartold PM, Marshall RI, Haynes DR, Periodontitis and rheumatoid arthritis: a review. J Periodontol, 2005,76 (11):2066-74. 4. Bongi SM, Manetti R, Melchiorre D et al, Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies are highly associated with severe bone lesions in rheumatoid arthritis anti-CCP and bone damage in RA. Autoimmunity, 2004,37(6-7):495-501. 5. De Pablo P, Chapple IL, Buckley CD et al, Periodontitis in systemic rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol, 2009,5(4):218-24. 6. Dissick A, Redman RS, Jones M et al, Association of periodontitis with rheumatoid arthritis: a pilot study. J Periodontol, 2010,81(2):223-30. 7. Joseph R, Rajappan S, Nath SG et al, Association between chronic periodontitis and rheumatoid arthritis: a hospital- based case-control study. Rheumatol Int, 2013,33(1):103-9. 8. Lê Anh Thư, Bệnh viêm khớp dạng thấp. Nhà xuất bản y học, Hà Nội, 2009:32-58. 9. Loe H (1967), The Gingival Index, the Plaque Index and the Retention Index Systems. J Periodontol, 1967,38(6):610-6. 10. Molitor JA, Alonso A, Wener MH et al (2009), Moderate to Severe Adult Periodontitis Increases Risk of Rheumatoid Arthritis in Non-Smokers and Is Associated with Elevated ACPA Titers: The ARIC Study. Arthritis & Rheumatism, 2009,60(10):16-21. 11. Nguyễn Cẩn, Khảo sát và phân tích tình hình bệnh nha chu tại ba tỉnh phía Nam và Thành phố Hồ Chí Minh phương hướng điều trị và dự phòng. Luận án phó tiến sĩ khoa học, Đại học Y Dược TP.HCM, 1997. 12. Okada M, Kobayashi T, Ito S et al, Antibody responses to periodontopathic bacteria in relation to rheumatoid arthritis in Japanese adults", J Periodontol, 2011,82(10):1433-41. Ngày nhận bài báo: 11/02/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 19/02/2014 Ngày bài báo được đăng: 20/03/2014