KẾT LUẬN.
Qua nghiên cứu 33 trường hợp quai bị có
viêm tinh hoàn ở trẻ em, chúng tôi có một số
kết luận như sau:
Đặc điểm dịch tễ:
Tuổi 11 –15: chiếm tỷ lệ 91%, ngày nhập
viện: Từ ngày 4 – 8 của bệnh chiếm tỉ lệ 93,8%.
Lâm sàng và cận lâm sàng:
Sốt 100%, viêm tuyến mang tai 100%, viêm
tinh hoàn 100%, đau góc hàm 18,2%.
Viêm tinh hoàn 1 bên: 78,8%, 2 bên 21,2%.
Ngày xuất hiện triệu chứng viêm tinh hoàn
chủ yếu là 3 - 8 chiếm 75,7%, triệu chứng khi
viêm tinh hoàn: Sốt cao trở lại 66,7%, sưng đau
tinh hoàn 93,9%.
Bạch cầu máu 10000/mm3 là 51,5% và
10.000/mm3 là 48,5%; công thức bạch cầu với
tỷ lệ lympho < 30% là 84,8%.
Amylase máu tăng > 200u/l là 78%.
Các trường hợp viêm tinh hoàn do quai bị
cần được điều trị thích hợp ở các cơ sở y tế,
nghỉ ngơi tại chỗ, chườm mát tinh hoàn, sử
dụng thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ nhiệt,
cần được theo dõi liên tục sau này để phát
hiện sớm tình trạng viêm teo tinh hoàn ảnh
hưởng đến khả năng sinh sản và hỗ trợ kịp
thời. Trường hợp quai bị có viêm tinh hoàn 2
bên nhưng chưa lập gia đình hoặc chưa có con
cần khuyến cáo bệnh nhân đến các trung tâm
điều trị vô sinh để dự trữ lạnh tinh trùng giúp
duy trì khả năng sinh sản.
Điều tốt nhất là phòng ngừa bệnh quai
bị bằng vắc xin tạo miễn dịch chủ động ở
mọi lứa tuổi (> 1 tuổi); đặc biệt là lứa tuổi
thanh thiếu niên sau dậy thì chưa mắc
bệnh quai bị hoặc chưa được chủng ngừa
quai bị trước đó.
5 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 27/01/2022 | Lượt xem: 256 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng bệnh quai bị có biểu hiện viêm tinh hoàn ở trẻ em tại bệnh viện Đa khoa Tiền Giang, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
BỆNH QUAI BỊ CÓ BIỂU HIỆN VIÊM TINH HOÀN Ở TRẺ EM
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TIỀN GIANG.
Tạ Văn Trầm*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là tìm hiểu các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng
của 33 trường hợp bệnh quai bị có biểu hiện viêm tinh hoàn ở trẻ em tại Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang
trong 05 năm 2002 – 2006.
Phương pháp: Hồi cứu cắt ngang mô tả.
Kết quả: Nghiên cứu cho thấy rằng: tuổi 11 - 15 chiếm 91%, biểu hiện sốt 100%, viêm tuyến mang tai
100%, đau góc hàm 18,2%, viêm tinh hoàn 1 bên 78,8%, 2 bên: 21,2%. Amylase máu tăng là: 78%.
Kết luận: Các trường hợp viêm tinh hoàn được điều trị thích hợp ở các cơ sở y yế, nghỉ ngơi, chườm
mát tinh hoàn, sử dụng thuốc kháng viêm, giảm đau. Các trường hợp này cần được theo dõi để phát hiện
sớm tình trạng viêm teo tinh hoàn, ảnh hưởng đến khả năng sinh sản sau này. Tốt nhất là phòng ngừa quai
bị bằng vaccin cho mọi lứa tuổi > 1 tuổi.
ABSTRACT
EVALUATE THE MANIFESTATIONS OF EPIDEMOLOGY, CLINIC, LABORATORY
OF MUNPS WITH ORCHITIS IN CHILDREN AT TIEN GIANG GENERAL HOSPITAL
IN 5 YEARS (2002 – 2006)
Ta Van Tram * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 11 – Supplement of No 4 - 2007:127 – 131
Objective: The purpose of this study was to evaluate the manifestations of epidemology, clinic, laboratory of 33
cases of munps with orchitis in children at Tien Giang General Hospital in 5 years (2002 – 2006).
Methods: a descriptive retropective.
Results: the patients at age from 11 to 15 occurred: 91%, fever: 100%, sialadenitis: 100%, pain corner of
jaw: 18,2%, one lateral orchitis: 78,8%, both lateral orchitis: 21,2%, elevation of serum amylase: over 78%.
Conclusion: Mumps with orchitis should be treated appropriately at health organs. Treatment
included: bed rest, relieve pain, anti-inflammation. This cases needed to follow to early find out atrophy of
testes which affected the ability of fertility in the future. The best was to prevent by mumps vaccine for
children over one age.
ĐẶT VẤN ĐỀ:
Bệnh quai bị là một bệnh lý toàn thân, cấp
tính do siêu vi gây ra và dễ lây lan. Bệnh đặc
trưng bởi sưng, đau tuyến nước bọt, đôi khi
kèm theo viêm tuyến sinh dục, viêm tụy tạng
và một số cơ quan khác. Bệnh thường diễn
tiến nhẹ và tự khỏi. Ngoài viêm tuyến nước
bọt điển hình,viêm tinh hoàn là biểu hiện
thường gặp của quai bị ở nam giới, lứa tuổi
thanh thiếu niên từ dậy thì, hiếm gặp ở những
trẻ em chưa dậy thì và trên 50 tuổi. Tỷ lệ quai
bị có biểu hiện viêm tinh hoàn có thể từ 20 –
35%. Viêm tinh hoàn thường xảy ra sau khi
viêm tuyến mang tai khoảng vài ngày. Khi bị
viêm, tinh hoàn đau và sưng to, thường kèm
với sốt. Viêm tinh hoàn chẳng những gây đau
đớn, kéo dài thời gian điều trị mà còn gây ra
những vấn đề sau đây: Thiểu năng sinh dục
* Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang
Chuyên đề Nhi Khoa 128
hoặc có thể gây vô sinh ở những bệnh nhân bị
viêm teo cả hai tinh hoàn.
Đã có một vài nghiên cứu khác nhau về
bệnh quai bị song đến nay còn rất ít tài liệu
nói về bệnh quai bị có viêm tinh hoàn ở trẻ em
vị thành niên. Chúng tôi tiến hành đề tài nầy
nhằm rút ra một số nhận xét về bệnh quai bị
có viêm tinh hoàn ở trẻ đã điều trị tại Bệnh
viện Đa khoa Tiền Giang từ năm 2002 – 2006
và đề xuất hướng theo dõi lâu dài đời sống
tình dục của những bệnh nhân bị bệnh quai bị
có viêm tinh hoàn.
ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Bao gồm các bệnh nhân dưới 16 tuổi nhập
viện Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang từ tháng
01/2002 đến 12/2006 được chẩn đoán là quai bị
có viêm tinh hoàn.
Cỡ mẫu: Toàn bộ các bệnh nhân.
Phƣơng pháp nghiên cứu
Hồi cứu cắt ngang mô tả
Thu thập số liệu qua bệnh án.
Xử lý số liệu: Bằng phương pháp thống kê
y học.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm dịch tễ học
Bảng 1: Phân bố theo năm
Năm 2002 2003 2004 2005 2006 Tổng số
n 4 2 9 9 9 33
% 13 6 27 27 27 100
Nhận xét: Có 33 trường hợp quai bị có
viêm tinh hoàn từ năm 2002 đến tháng
12/2006.
Bảng 2: Phân bố theo tuổi:
Tuổi < 10 11 – 15 Tổng
n 3 30 33
% 9 91 100
Nhận xét: Từ 11 – 15 tuổi có 30 trường hợp
chiếm tỷ lệ cao nhất (91%), có 3 trường hợp <
10 tuổi.
Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng
Bảng 3: Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi
vào viện:
Ngày < 3 4 - 5 6 7 8 9 Tổng
n 0 10 8 10 3 2 33
% 0 30,3 24,2 30,3 9 6,2 100%
Nhận xét: các trường hợp vào viện thường
ngày thứ 4 – 8 chiếm 93,8%.
Bảng 4: Các biểu hiện lâm sàng:
Triệu chứng n %
Sốt 33 100
Rét run 6 18,2
Đau góc hàm 6 18,2
Hạch góc hàm 3 9,1
Chán ăn 5 15,2
Đau đầu 5 15,2
Viêm tuyến mang tai 33 100
Viêm tinh hoàn 33 100
Nhận xét: Biểu hiện lâm sàng thường gặp
nhất là sốt 100% và 100% có viêm tuyến mang
tai, viêm tinh hoàn.
Bảng 5: Vị trí viêm tinh hoàn:
Vị trí n %
Phải 12 36,4
Trái 14 42,4
2 bên 7 21,2
Nhận xét: Viêm tinh hoàn một bên chiếm
78,8%, viêm tinh hoàn 2 bên chiếm 21,2%.
Bảng 6: Xuất hiện triệu chứng viêm tinh hoàn
Ngày 3 - 7 8 9 10 > 10 Tổng
n 13 12 6 2 0 33
% 39,4 36,4 18,2 6 0 100
Nhận xét: Ngày xuất hiện triệu chứng
viêm tinh hoàn thường: ngày 3 – 8 chiếm
75,8%.
Bảng 7: Triệu chứng sau viêm tinh hoàn:
Triệu chứng n %
Sốt cao trở lại 22 66,7
Ói 2 6
Nhức đầu 3 9
Đau bụng 3 9
Sưng đau tinh hoàn 31 93,9
Sưng mào tinh hoàn 2 6
Bảng 8: Xét nghiệm bạch cầu máu:
CTM n % P
Số lượng bạch cầu
10.000/mm
3
17 51,5
> 0,05
>10.000mm
3
16 48,5
Tỷ lệ % Lympho
30% 28 84,8
< 0,05
> 30% 5 15,2
Nhận xét: Số lượng bạch cầu 10.000/mm3
và > 10.000/mm3 không khác biệt có ý nghĩa
thống kê (P > 0,05).
Tỷ lệ % lympho 30% chiếm 84,8%, khác
biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm có tỷ lệ
% lympho > 30% chiếm 15,2%.
Bảng 9: Xét nghiệm Amylase máu (u/l)
Amylase máu (u/l) 2000 Tổng
n 6 19 2 27
% 22 70,4 7,6 100
Nhận xét: Trong 27 trường hợp có làm xét
nghiệm Amylase máu có 22% trường hợp
Amylase máu bình thường (< 200u/l) và 78%
có Amylase máu tăng (> 200u/l)
BÀN LUẬN:
Một số đặc điểm dịch tễ học
Trong những năm gần đây, tình hình bệnh
quai bị, đặc biệt là bệnh quai bị viêm tinh hoàn ở
trẻ vị thành niên có chiều hướng gia tăng.
Tuổi: Nhóm tuổi 11 – 15 tuổi chiếm tỷ lệ
cao nhất là 91%. Bệnh quai bị là một loại bệnh
nhiễm virut cấp tính, dễ lây lan. Trẻ em là đối
tượng dễ mắc bệnh quai bị. Trẻ dậy thì khi bị
quai bị dễ thị viêm tinh hoàn Theo Daniel
Floret, viêm tinh hoàn do quai bị thường gặp ở
lứa tuổi 12 – 30 tuổi và tác giả Cao Văn Viên
nghiên cứu 162 trường hợp viêm tinh hoàn do
quai bị, ghi nhận tuổi từ 12 – 15 tuổi chiếm tỷ
lệ 22%. Tác giả Trịnh Thị Minh Liên và cộng
sự nghiên cứu 97 trường hợp bệnh quai bị có
viêm tinh hoàn, ghi nhận tuổi dưới 16 chiếm
10,4%. Lứa tuổi dậy thì là lứa tuổi có cơ quan
sinh dục đang phát triển, khi bị bệnh có thể
gây thiểu năng sinh dục hay vô sinh ở những
người viêm teo tinh hoàn 2 bên. Quá trình
viêm teo tinh hoàn có thể diễn tiến từ từ ở
khoảng 50% những bệnh nhân bệnh quai bị có
viêm tinh hoàn.
Do đó, việc đề ra những biện pháp phòng
ngừa, ngăn chặn bệnh xảy ra bằng việc cách ly,
vắc xin chủng ngừa bệnh quai bị là cần thiết cho
mọi lứa tuổi, nhất là nhóm tuổi dậy thì.
Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng
Trong 33 trường hợp nghiên cứu của
chúng tôi, các biểu hiện lâm sàng thường gặp:
Sốt 100%, viêm tuyến mang tai 100%, viêm
tinh hoàn 100%, đau góc hàm 18,2%, <
Bệnh quai bị là một bệnh lý toàn thân.
Virut gây bệnh quai bị thụôc nhóm
Paramyxovirus có ái tính với tuyến nước bọt.
Ngoài tuyến nước bọt, một số cơ quan trong
thời kỳ phôi thai có nguồn gốc từ lá thai ngoài
như: Tinh hoàn, buồng trứng, tụy, màng
não,<cũng có thể bị viêm.
Vì vậy, ngoài viêm tuyến nước bọt điển
hình, viêm tinh hoàn là một biểu hiện thường
gặp nhất của quai bị ở nam giới sau tuổi dậy
thì. Bệnh quai bị trước tuổi dậy thì thường ít
có biến chứng viêm tinh hoàn và ít ảnh hưởng
đến khả năng sinh sản. Viêm tinh hoàn
thường xuất hiện từ 7 – 9 ngày sau viêm tuyến
nước bọt hoặc cùng lúc. Thường chỉ viêm một
bên, ít gặp 2 bên kết hợp.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, viêm tinh
hoàn gặp sau tuyến nước bọt 3 – 8 ngày là
75,8%. Điều này phù hợp với nghiên cứu của
các tác giả Trịnh Thị Minh Liên (79,5%), Cao
Văn Viên (85,7%).
Theo tác giả D. Floret, viêm tinh hoàn thường
một bên nhưng hai bên cũng gặp ở 15 – 30%.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, viêm tinh
hoàn một bên là 78,8%,tỷ lệ viêm tinh hoàn 2
bên là 21,2%.
Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của
các tác giả: Trịnh Thị Minh Liên, ghi nhận
81,4% viêm tinh hoàn 1 bên và 18,6% viêm
tinh hoàn 2 bên;Tác giả Tarahtino, ghi nhận
Chuyên đề Nhi Khoa 130
trong 12 trường hợp viêm tinh hoàn do quai bị
có 11 trường hợp viêm tinh 1 bên và 1 trường
hợp viêm cả 2 bên tinh hoàn.
Triệu chứng viêm tinh hoàn được báo hiệu
trước bằng sốt cao trở lại (66,7%); Đau đầu 9%,
buồn nôn và đặc biệt là tinh hoàn sưng to và
đau cấp tính (93,9%).Đây là các lý do khiến
người bệnh đi khám bệnh và được chỉ định
nhập viện điều trị.
Biểu hiện cận lâm sàng
Trong bệnh quai bị, bạch cầu thường bình
thường hoặc giảm nhẹ với tỷ lệ tế bào lympho
tăng trong các thể không có biến chứng. Trong
viêm tinh hoàn do quai bị, bạch cầu đa nhân
tăng đa số và công thức bạch cầu chuyển trái.
Amylase trong máu tăng cả trong viêm
tuyến mang tai, viêm tụy, viêm tinh hoàn,<
tăng lên cao điểm khoảng 1 tuần và trở về
bình thường sau 2 tuần kế tiếp.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 48,5%
trường hợp bạch cầu tăng 10.000/mm3, và
51,5% trường hợp bạch cầu < 10.000/mm3. Sự
khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05).
Trong công thức bạch cầu, tỷ lệ bạch cầu
Lympho 30% là 15,2% khác biệt có ý nghĩa
thống kê so với tỷ lệ bạch cầu Lympho < 30%
là 84,8%.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp
với nghiên cứu của các tác giả Trịnh Thị Minh
Liên, Cao văn Viên, Daniel Floret <
Trong 33 trường hợp nghiên cứu của
chúng tôi, có 27 trường hợp có thử
Amylase trong máu. Kết quả ghi nhận có
22% các trường hợp Amylase máu bình
thường < 200u/l; có 78% Amylase máu tăng
trên 200u/l.
Đa số các trường hợp bệnh của chúng tôi
vào viện ngày thứ 4 – 8 của bệnh (93,8%); phù
hợp với thời điểm nồng độ Amylase trong
máu tăng cao trong tuần đầu bị bệnh.
Chúng tôi không làm các xét nghiệm virut
học và huyết thanh học.
Bệnh quai bị và vô sinh nam
Ngoài viêm tuyến mang tai, viêm tinh
hoàn do quai bị là biểu hiện thường gặp nhất
ở nam giới sau dậy thì.
Quá trình viêm teo tinh hoàn có thể diễn
ra từ từ ở khoảng 50% những bệnh nhân viêm
tinh hoàn do quai bị, diễn tiến trong vòng 1 – 6
tháng sau đợt viêm cấp tính. Quá trình sinh
tinh sẽ giảm dần và có thể mất hẳn. Teo mô
tinh hoàn có thể do tác động trực tiếp của
virut hoặc thứ phát do thiếu máu cục bộ trong
quá trình mô bị viêm. Việc suy giảm quá trình
sinh tinh do di chứng viêm tinh hoàn có thể
phát hiện bằng các chỉ số trong tinh dịch đồ
giảm dần. Nếu bị viêm ở 2 bên tinh hoàn
(khoảng 15%) có thể dẫn đến vô sinh hoàn
toàn. Một số trường hợp tinh hoàn teo, giảm
sinh tinh nhưng vẫn còn 1 số ổ sinh tinh sót lại
trong tinh hoàn.
Khảo sát trên 400 cặp vợ chồng đến khám
vô sinh tại bệnh viện Phụ sản Từ Dũ cho thấy:
trong 52 trường hợp kích thước tinh hoàn nhỏ
hơn bình thường đã có hơn phân nửa có bệnh
quai bị sau dậy thì, có 28 trường hợp teo tinh
hoàn 2 bên.
Do đó, nếu nam giới sau tuổi trưởng thành
bị quai bị và có viêm tinh hoàn, để giảm thiểu
tác hại của di chứng trên tinh hoàn, có thể áp
dụng các biện pháp điều trị như: Nghỉ ngơi tại
chỗ, chườm mát tinh hoàn, sử dụng thuốc
kháng viêm, 1 số nghiên cứu sử dụng
interferon trong giai đoạn viêm tinh hoàn có
thể làm giảm tổn thương tinh hoàn và giảm tỷ
lệ teo tinh hoàn.
Các trường hợp viêm tinh hoàn cần đến cơ
sở y tế để có biện pháp điều trị thích hợp và có
kế hoạch theo dõi lâu dài. Trong nghiên cứu
của chúng tôi, cả 33 trường hợp đều được điều
trị tại bệnh viện, nghỉ ngơi tại chỗ, mặc quần
lót nâng dịch tinh hoàn, giảm căng và đỡ đau
nhức, 100% các trường hợp đều được chỉ định
dùng thuốc giảm đau, hạ nhiệt và kháng viêm
Corticoides. Chúng tôi chưa có kế hoạch để
theo dõi lâu dài về đời sống tình dục và sức
khỏe sinh sản của các bệnh nhân bị quai bị có
biến chứng viêm tinh hoàn sau này.
Các trường hợp theo dõi, nếu nhận thấy
viêm tinh hoàn cả 2 bên ở những người chưa
lập gia đình hoặc chưa có con cần có hình thức
khuyến khích lưu trữ tinh trùng dự phòng các
trung tâm điều trị vô sinh khi chất lượng tinh
trùng chưa giảm nhiều, giúp duy trì khả năng
sinh sản, mang lại hạnh phúc gia đình cho
bệnh nhân.
KẾT LUẬN.
Qua nghiên cứu 33 trường hợp quai bị có
viêm tinh hoàn ở trẻ em, chúng tôi có một số
kết luận như sau:
Đặc điểm dịch tễ:
Tuổi 11 –15: chiếm tỷ lệ 91%, ngày nhập
viện: Từ ngày 4 – 8 của bệnh chiếm tỉ lệ 93,8%.
Lâm sàng và cận lâm sàng:
Sốt 100%, viêm tuyến mang tai 100%, viêm
tinh hoàn 100%, đau góc hàm 18,2%.
Viêm tinh hoàn 1 bên: 78,8%, 2 bên 21,2%.
Ngày xuất hiện triệu chứng viêm tinh hoàn
chủ yếu là 3 - 8 chiếm 75,7%, triệu chứng khi
viêm tinh hoàn: Sốt cao trở lại 66,7%, sưng đau
tinh hoàn 93,9%.
Bạch cầu máu 10000/mm3 là 51,5% và
10.000/mm3 là 48,5%; công thức bạch cầu với
tỷ lệ lympho < 30% là 84,8%.
Amylase máu tăng > 200u/l là 78%.
Các trường hợp viêm tinh hoàn do quai bị
cần được điều trị thích hợp ở các cơ sở y tế,
nghỉ ngơi tại chỗ, chườm mát tinh hoàn, sử
dụng thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ nhiệt,
cần được theo dõi liên tục sau này để phát
hiện sớm tình trạng viêm teo tinh hoàn ảnh
hưởng đến khả năng sinh sản và hỗ trợ kịp
thời. Trường hợp quai bị có viêm tinh hoàn 2
bên nhưng chưa lập gia đình hoặc chưa có con
cần khuyến cáo bệnh nhân đến các trung tâm
điều trị vô sinh để dự trữ lạnh tinh trùng giúp
duy trì khả năng sinh sản.
Điều tốt nhất là phòng ngừa bệnh quai
bị bằng vắc xin tạo miễn dịch chủ động ở
mọi lứa tuổi (> 1 tuổi); đặc biệt là lứa tuổi
thanh thiếu niên sau dậy thì chưa mắc
bệnh quai bị hoặc chưa được chủng ngừa
quai bị trước đó.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Cao Văn Viên (1977), Tổng kết bệnh quai bị về lâm sàng
trong 8 năm (1970 -1977) tại khoa Truyền nhiễm Bệnh
viện Bạch Mai, tiểu luận tốt nghiệp lớp nội trú bệnh viện
khóa II (1975 – 1978), trường Đại học Y Hà Nội.
2 Hồ Mạnh Tường (2002), Bệnh quai bị và vô sinh nam, Sức
khỏe và Đời sống số 201/2002, trang 21.
3 Phillips CF. (1987), Mumps, in: Nelson textbook of
pediatrics, pp. 673 – 675.
4 Trịnh Thị Minh Liên, Nguyễn Đức Hiền, Nguyễn Văn
Dũng (2002). Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng của bệnh quai bị có viêm tinh hoàn – Tạp chí Y học
thực hành, số 12 (437) – 2002 – trang 57 – 59.
5 Võ Thị Thiên Hương (1992). Bệnh quai bị, trong: Bệnh
truyền nhiễm, Bộ môn truyền nhiễm – Trường Đại học Y
Dược Tp. HCM, trang 322 – 332.
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- nghien_cuu_dac_diem_dich_te_lam_sang_va_can_lam_sang_benh_qu.pdf