Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa Cefpodoxim Proxetil

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 544 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI T NH CHỨ CEFP D XI P XETI Phạm Thị Tuyết*, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc*, Nguyễn Thi n Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Cefpodoxime proxetil (CP) là một kháng sinh cephalosporin thế hệ ba được sử dụng để điều trị c{c bệnh nhiễm trùng. Do kém tan trong nước v| bị ph}n hủy bởi cholinesterase trong cơ thể nên sinh khả dụng CP thấp (khoảng 50%). Đề t|i được thực hiện với mục tiêu th|nh lập một công thức hệ vi tự nhũ chứa CP (SMEDDS-CP) bền, ổn định, có độ hòa tan cao để khắc phục những nhược điểm trên, từ đó có thể cải thiện sinh khả dụng của CP. Phương pháp Khảo s{t độ tan của CP trong t{ dược tạo hệ vi tự nhũ. Chọn pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt dựa v|o độ tan, khả năng nhũ hóa thông qua độ truyền qua (T%). Xây dựng các giản đồ pha, chọn công thức tạo vi nhũ tương trong hoặc trong mờ để khảo sát tỷ lệ tải 5 - 12,5% CP v| đ{nh gi{ về cảm quan, độ bền và kích thước giọt. Chọn các công thức (CT) có khả năng tải cao nhất và bền nhất, điều chế lặp lại. Hệ cũng được đ{nh gi{ sơ bộ tính thấm qua màng ruột chuột nhắt cô lập ex-vivo v| độ hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu Orelox® (Sanofi–Aventis). H|m lượng CP trong c{c CT v| môi trường khảo s{t được định lượng bằng phương pháp bằng quang phổ UV-Vis ở bước sóng 262 nm v| 243 nm. Kết quả: Đã chọn được c{c t{ dược tiềm năng cho hệ SMEDDS-CP. Xây dựng 4 giản đồ pha v| đ{nh gi{ khả năng tải cao nhất của từng hệ. Đã x}y dựng được CT SMEDDS-CP bền gồm Capmul MCM: Transcutol HP (3/1)/Cremophor RH 40/Labrafil 2125 CS (25: 45 :30), tải được 12,5% CP, có kích thước giọt trung bình 53,7 nm, phân bố 1 đỉnh, thế zeta -8mV. Hệ giải phóng hoạt chất nhanh, cao hơn nhiều so với chế phẩm đối chiếu tại pH 1,2 v| 6,8 v| có tốc độ thấm qua ruột chuột nhắt cô lập hơn khoảng 3 lần. Kết luận: Đã x}y dựng được công thức SMEDDS chứa 12,5% CP qui mô 50 g. Chế phẩm x}y dựng đạt yêu cầu đề ra, có độ hòa tan v| độ thấm cao. Qui trình điều chế có tính lặp lại v| có triển vọng ứng dụng v|o thực tiễn. Từ khóa: hệ vi tự nhũ (SMEDDS), cefpodoxime proxetil (CP), sinh khả dụng, độ hòa tan cao ABSTRACT FORMULATION OF SMEDDS CONTANING CEFPODOXIME PROXETIL Pham Thi Tuyet, Huynh Truc Thanh Ngoc, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 544 - 556 Objectives: Cefpodoxime proxetil (CP) is a third generation cephalosporin generally used for the treatment of infection. The oral bioavailability of CP in humans is only 50% due to its low water solubility and the degradation of its ester side chain by cholinesterase. The aim of this study was to formulate a stable SMEDDS (Self-microemulsifying drug delivery system) containing CP (SMEDDS-CP), with high dissolution in order to overcomes the above disadvantages and improve the solubility and bioavailability of CP. Methods: Solubility of CP in some excipients that formed SMEDDS was determined. Oils, surfactants and co-surfactants were chosen depending on solubility, emulsifying ability via transmission (T%). Phase diagrams were constructed. The SMEDDS that formed clear microemulsions were loaded 5 – 12.5% CP and evaluated the appearance, stability and droplet size. The most stable SMEDDS-CP having highest drug loading was reprepared * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 545 and investigated the permeation through excised mice intestine and the dissolution test that compared with the reference product Orelox® (Sanofi–Aventis). UV method at 262 nm and 243 nm was used for determination of CP in the experiments. Results: Capryol 90, Cremophor RH40, Transcutol HP, and Labrafil 2125CS was chosen as promising excipients for SMEDDS-CP. Four phase diagrams were constructed and evaluated for highest CP loading. The 12.5% CP loaded SMEDDS was successfully formulated containing Capmul MCM: Transcutol HP (3:1), Cremophor RH 40 and Labrafil 2125CS (25 : 45 : 30). This formula was stable and had droplet size average of 53,7nm, gausian distribution and zeta potential of -8mV. The SMEDDS-CP released drug at a higher rate and faster than that of the reference product and the permeation rate was also higher approximately 3-fold. Conclusion: The SMEDDS-CP was successfully formulated with a scale up to 50g. This product satisfied physico-chemical requirements, has high dissolution and permeation. The preparation of the SMEDDS-CP showed a reiteration and can apply in practical. Key Words: Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS), cefpodoxime proxetil (CP), bioavailability, high dissolution ĐẶT VẤN ĐỀ Cefpodoxim là một kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ thứ 3 có hoạt tính kháng khuẩn mạnh, có độ bền vững cao trước sự tấn công của các beta - lactamase do các khuẩn Gram }m v| Gram dương tạo ra. Cefpodoxim được sử dụng dưới dạng tiền chất có cấu trúc ester là cefpodoxim proxetil (CP), hấp thu qua đường ti u hóa v| được chuyển hóa bởi các esterase không đặc hiệu v| giải phóng cefpodoxim cho t{c động kh{ng khuẩn(4). Do độ tan của CP trong nước thấp (400µg/ml)(6) v| do sự phân hủy CP bởi enzym cholinesterase có trong đường ruột dẫn đến sinh khả dụng của thuốc thấp (khoảng 50% CP được hấp thu(3)), và gây một số tác dụng phụ điển hình của kh{ng sinh tr n đường tiêu hóa(5). Việc nghi n cứu cải thiện độ tan của CP sẽ góp phần cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Nhiều nghi n cứu cải thiện độ tan của CP đã được thực hiện như tạo hạt nano(10), tạo hệ phân tán rắn với chất mang là ure hay PEG 6000(1), tạo phức bao với dẫn chất cyclodextrin(7), tạo hệ siêu vi tự nhũ (SNEDDS)(2,6), trong đó hệ vi tự nhũ (SMEDDS - Self emulsifying drug delivery system) cho thấy có nhiều ưu điểm như th|nh phần đơn giản, dễ b|o chế v| n}ng cỡ lô, {p dụng được cho cả dược chất thuộc nhóm II v| nhóm IV theo hệ thống ph}n loại sinh dược học. n cạnh đó thuốc được bao bởi các hạt dầu có kích thước rất nhỏ, nhờ đó có thể cải thiện độ tan, giảm ảnh hưởng của một số enzym phân hủy thuốc, tăng sự hấp thu v| l|m tăng sinh khả dụng của thuốc(8,9). SMEDDS chứa CP có thể làm tăng sinh khả dụng và giảm liều dùng của CP dẫn đến giảm một số tác dụng phụ điển hình của kh{ng sinh tr n đường tiêu hóa(2,6). Ngo|i ra, hệ thống lipid trong SMEDDS chứa CP sẽ bảo vệ CP khỏi bị tấn công bởi cholinesterase do cholinesterase không có khả năng thủy ph}n lipid, đồng thời l|m giảm sự ảnh hưởng của pH lên khả năng hấp thu thuốc(3). Đề t|i được thực hiện với mục ti u th|nh lập một công thức hệ vi tự nhũ chứa CP (SMEDDS-CP) bền, ổn định, có độ hòa tan cao để khắc phục những nhược điểm tr n, từ đó có thể cải thiện sinh khả dụng của CP. ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu - trang thiết bị Nguyên vật li u Cefpodoxim proxetil USP (Ấn Độ - USP 38), cefpodoxim proxetil chuẩn (Viện Kiểm nghiệm Thuốc TP.HCM, số lô QT208040316). C{c t{ dược Capryol 90, Labrafac lipophile, Labrafil 1944CS, Labrafil 2125 CS, Transcutol HP, Labrasol (Gattefossé, Pháp). Cremophor RH40, Cremophor EL, Kolliphor HS15 (BASF), propylen glycol, PEG 400, Tween 20, Tween 80, Span 80 (Trung Quốc). Các dung môi hóa chất Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 546 kh{c đạt yêu cầu phân tích hoặc dược dụng. Vi n đối chiếu Orelox (viên nén bao phim 100mg, Sanofi Aventis, Pháp), số lô 2016015BT, hạn dùng 08/10/2019. Trang thiết bị Bể đun c{ch thủy có bộ phận lắc (MEMERT WNB 22- Đức), bể si u }m (Sonorex RK 510H - Đức), m{y đo chỉ số khúc xạ (Mettler Toledo - Thụy Sỹ), m{y đo kích thước nano (Horiba L 300 - Nhật), m{y ly t}m (Eppendorf minispin - Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV- 1800 - Nhật Bản), máy thử độ hòa tan (PH RM TEST PTWS3C - Đức), m{y vortex (Labnet VX100 - Mỹ). Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu bào chế h vi tự nhũ Khảo s{t độ tan của CP trong một số môi trường pH v| c{c t{ dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ Độ tan của CP trong một số môi trường pH v| t{ dược được khảo sát bằng phương ph{p bão hòa. Cho một lượng thừa CP v|o eppendorf chứa 1 ml môi trường pH hoặc 1 g t{ dược. Vortex 5 phút, siêu âm 15 phút và sử dụng máy lắc ngang (48 giờ, 100 vòng/phút) ở nhiệt độ phòng. Ly tâm, thu dịch trong, lọc qua m|ng lọc 0,45 µm, pha loãng với methanol ở nồng độ thích hợp rồi x{c định nồng độ CP bằng phương ph{p UV-vis, mẫu trắng l| t{ dược khảo s{t pha loãng cùng điều kiện(6). Khảo sát hệ t{ dược dùng để điều chế SMEDDS Chọn lần lượt pha dầu, chất diện hoạt v| chất đồng diện hoạt. Chọn pha dầu dựa tr n độ tan, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt dựa tr n độ tan v| độ truyền qua T%. Với chất diện hoạt, độ truyền qua (T%) được x{c định bằng cách cân 300 mg chất này cho vào eppendorf chứa 300 mg pha dầu. Hỗn hợp được đun c{ch thủy ở 45 - 60 °C trong 10 phút rồi vortex 2 phút. Cân 50 mg hỗn hợp cho v|o bình định mức 50 ml. ổ sung nước cất đến vạch, lắc kỹ, để ổn định 2 giờ v| đo T% ở bước sóng 638 nm. Tương tự với chất đồng diện hoạt T% được x{c định bằng cách cân 100 mg chất này cho vào eppendorf chứa 200 mg chất diện hoạt và 300 mg pha dầu đã được chọn, tiến h|nh như tr n. Chọn những hỗn hợp cho giá trị T% cao nhất(6). Xây dựng giản đồ pha Giản đồ pha gồm pha dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt được xây dựng bằng phương ph{p pha loãng với tỉ lệ thành phần chất đồng diện hoạt (0 - 30%), chất diện hoạt (30 - 60%), pha dầu (10 - 50%) với tổng tỷ lệ của ba thành phần luôn là 100%. Mỗi điểm trong giản đồ pha đươc điều chế bằng cách cân các thành phần của công thức (CT), đun c{ch thủy 45 - 60 °C trong 10 phút, vortex 2 phút đến đồng nhất, để yên 24 giờ ở nhiệt độ phòng sau đó pha loãng 100 lần trong dung dịch đệm pH 7,4, quan s{t sau 2, 4 và 8 giờ. Nhũ tương hình th|nh được đ{nh giá theo cảm quan với 3 mức l| nhũ tương đục, trong mờ hoặc trong {nh xanh v| trong suốt. Vùng tạo được nhũ tương trong suốt và trong mờ hoặc trong {nh xanh l| vùng tạo vi nhũ tương. Giản đồ pha được vẽ bằng phần mềm Chemix School 3.6. Các CT với tỷ lệ pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt khác nhau nằm trong vùng tạo vi nhũ tương sẽ được chọn là hệ vi tự nhũ (SMEDDS) tiềm năng để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo. Nghiên cứu bào chế h vi tự nhũ chứa CP Khảo sát khả năng tải CP của SMEDDS tiềm năng Các CT trong vùng tạo vi nhũ tương của giản đồ pha sẽ được chọn v| đ{nh gi{ khả năng tải hoạt chất lần lượt ở các tỷ lệ 5, 7,5, 10, 12,5%. Cân 1g từng CT SMEDDS được chọn cho v|o eppendorf. Th m CP theo tỷ lệ tải khảo s{t, vortex, si u }m 30 phút, ly t}m (5000 vòng/phút, 5 phút), loại CT bị kết tủa. Để 24 giờ, pha loãng 100 lần trong dung dịch pH 7,4. X{c định độ truyền qua của các CT ở bước sóng 638 nm(11). Quan sát các CT sau 2, 4, 8 v| 12 giờ. CT được chọn là hệ tạo vi nhũ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 547 tương trong suốt, trong mờ hoặc trong xanh, không tủa và có T% cao. Đo kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành Đo kích thước giọt bằng phương ph{p t{n xạ ánh sáng (Horiba LA300 - Nhật) sau khi pha loãng phù hợp trong nước cất v| để y n trong 2 giờ. Đ{nh gi{ độ bền của c{c công thức SMEDDS có khả năng tải CP cao nhất Chu kỳ nóng – lạnh: thực hiện 6 chu kỳ nóng - lạnh ở 4 oC và 45 oC sau đó được ly t}m (3500 vòng/ phút, 30 phút). Những công thức không có tủa, không tách lớp sẽ được chọn cho thử nghiệm đông – rã đông. Đông – rã đông: thực hiện ba chu kỳ đông v| rã đông ở nhiệt độ -20 oC v| nhiệt độ phòng. Những công thức đạt sẽ không có hiện tượng nổi váng và tách lớp. C{c công thức đạt độ bền sẽ được theo dõi trong 7 ngày bằng cảm quan (màu sắc, hiện tượng). CT đạt nếu không có sự thay đổi màu sắc, nổi váng hay tách lớp. C{c công thức đạt y u cầu sẽ tiến h|nh lặp lại 2 lần v| n}ng cỡ lô lên khoảng 50 g v| khảo sát lại độ bền cũng như c{c tính chất của hệ SMEDDS. Xây dựng quy trình điều chế SMEDDS-CP quy mô 50g SMEDDS chứa cefpodoxim proxetil được điều chế bằng cách phối hợp hoạt chất vào tá dược có khả năng hòa tan hoạt chất cao nhất và phối hợp với c{c t{ dược còn lại. Sơ bộ đánh giá khả năng thấm của SMEDDS-CP qua tá tràng chuột nhắt c lập và đánh giá khả năng h a tan so với thuốc đối chiếu Sơ bộ đ{nh gi{ khả năng thấm của SMEDDS-CP qua tá tràng chuột nhắt cô lập Tiến hành: Chuột nhắt có khối lượng 20 – 25 g, nhịn ăn, chỉ uống nước trong 20 giờ được lựa chọn để nghiên cứu. Chuột được g}y m bằng khí CO2, mở khoang bụng v| cô lập to|n bộ đoạn ruột non từ đầu t{ tr|ng đến cuối hồi tr|ng có chiều dài 6 - 11cm và ngâm trong dung dịch lạnh KRP (Krebs-Ringer- Phosphate- uffer), đoạn ruột sau khi loại bỏ màng nhầy sẽ được lộn ngược. Một đầu của đoạn ruột được cột kín, sau đó cho từ từ, tr{nh tạo bọt khí khoảng 1 - 2 ml dung dịch KRPB lạnh v|o b n trong ruột sao cho đoạn ruột có độ căng phồng phù hợp v| cột kín đầu còn lại. Đoạn ruột này sẽ được cho vào becher chứa 50 ml dung dịch thuốc nghiên cứu có nồng độ 100 µg/ml (điều chế từ SMEDDS-CP v| thuốc đối chiếu Orelox ) trong dung dịch KRPB nhiệt độ 36,5 – 37,5oC(11). Sau 30 phút thu dịch bên trong ruột v| định lượng h|m lượng thuốc trong dịch bằng UV-Vis ở bước sóng 243 nm. Lô thử, lô chứng được so sánh với lô trắng chỉ chứa t{ dược SMEDDS nền. Kết quả thống k được đ{nh gi{ bằng phần mềm SPSS 22.0 (Statistical Product and Services Solutions). Độ thấm tương đối của thuốc được tính như sau: C (µg/cm2) = ( C1 x V)/S1 C: Tính thấm tương đối (µg/cm2) C1: Nồng độ thuốc trong dịch ruột (µg/ml) = [ ATB (lô thuốc) – ATB (lô trắng)] x Cchuẩn/Achuẩn V: Thể tích dịch ruột thu được (ml) S: Diện tích ruột (cm2) = (chiều dài ruột x đường kính ruột) x 3,14 Thử nghiệm độ hòa tan hệ SMEDDS-CP Hệ SMEDDS-CP được đ{nh gi{ sơ bộ khả năng phóng thích CP, so s{nh với viên đối chiếu bằng thử nghiệm hòa tan trong 2 môi trường pH 1,2 và pH 6,8. Sử dụng 900 ml môi trường ở nhiệt độ 37 oC, thiết bị cánh khuấy tốc độ 100 vòng/phút. SMEDDS- CP được đóng v|o nang cứng. Trong suốt quá trình thử nghiệm, 5 ml mẫu thử được lấy ở c{c thời điểm 15, 30, 45 v| 60 phút để định lượng v| thay thế bằng 5 ml môi trường đệm mới. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 548 KẾT QUẢ Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ Khảo sát độ tan của CP trong một số m i trường pH và vcác tá dược tiềm năng tạo h vi tự nhũ Kết quả khảo s{t độ tan của CP trong một số môi trường pH (hình 1) v| trong c{c t{ dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ (hình 2) cho thấy trong số c{c pH khảo s{t, CP tan nhiều trong pH 1,2 v| tan ít hơn trong c{c pH kh{c. Môi trường pH 1,2 được chọn l|m môi trường định lượng trong các nghiên cứu tiếp theo. Môi trường pH 7,4 có độ tan nhỏ nhất và theo thực nghiệm thì có độ truyền qua nhỏ nhất nên chọn l|m dung môi tạo vi nhũ tương trong c{c thử nghiệm s|ng lọc độ bền của hệ vi nhũ tương.Với pha dầu, kết quả cho thấy độ tan của CP trong Capryol 90 > Capmul MCM > Maisine > Labrafac. Capryol 90 v| Capmul MCM được chọn l|m pha dầu để khảo sát hệ t{ dược tiềm năng. Với chất diện hoạt, độ tan của CP trong Labrasol > Kolliphor HS15 > Tween 80 > Span 80 > Cremophor RH 40 > Tween 20. Nhìn chung, các chất diện hoạt có hệ số HL (Hydrophilic-Lipophilic Balance) cao cho khả năng hòa tan CP tốt hơn. Với chất diện đồng diện hoạt v| chất trợ tan, kết quả khảo s{t cho thấy Trancutol HP có khả năng hòa tan CP cao nhất trong các chất diện đồng diện hoạt v| chất trợ tan khảo s{t. Do đó, Transcutol HP được dùng làm chất trợ tan trong hệ SMEDDS chứa CP. n cạnh đó, Labrafil 1994 CS v| Labrafil 2125 CS l| c{c chất đồng diện hoạt dù khả năng hòa tan CP không cao nhưng do có gi{ trị HL cao n n cũng được chọn l|m chất đồng diện hoạt để khảo s{t c{c thử nghiệm tiếp theo. Hình 1: Độ tan của CP trong các dung dịch đệm pH kh{c nhau Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 549 Hình 2: Độ tan của CP trong c{c t{ dược tạo SMEDDS khác nhau Khảo sát h tá dược dùng để điều chế SMEDDS Độ truyền qua khi phối hợp giữa các thành phần pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt và chất trợ tan được thể hiện ở bảng 1 cho thấy Capryol 90 có độ truyền qua cao hơn Capmul MCM khi kết hợp với các chất diện hoạt. Ở cả hai pha dầu khảo s{t, độ truyền qua khi kết hợp với Cremophor RH 40 là cao nhất. Labrasol tuy có khả năng hòa tan CP cao, nhưng khả năng phối hợp với pha dầu kém. Do đó, chọn Cremophor RH 40 làm chất diện hoạt. Về lựa chọn chất đồng diện hoạt và chất trợ tan, với hệ Capryol 90 - Cremophor RH 40, Transcutol HP cho kết quả tốt nhất trong khi với hệ Capmul MCM - Cremophor RH 40, Labrafil M2125 CS v| Labrafil M1944 CS cho kết quả tốt nhất. Bảng 1: Kết quả phần trăm độ truyền qua (T%) của chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt với pha dầu capryol 90 v| capmul MCM (n = 3) với c{c tỷ lệ khảo s{t chất diện hoạt - pha dầu (1:1) v| chất đồng diện hoạt – pha dầu – chất diện hoạt (1 : 3 : 2) Chất diện hoạt T(%) Chất đồng diện hoạt T(%) Capryol 90 Capmul MCM Capryol 90 - Cremophor RH 40 Capmul MCM - Cremophor RH 40 Twen 20 97,7 96,1 Labrafil M1944 CS 97,1 99,7 Twen 80 93,0 94,4 Labrafil M2125 CS 96,2 99,5 Span 80 74,3 61,2 Propylenglycol 99,7 96,5 CremophorRH40 99,7 99,2 Transcutol HP 99,7 98,5 Koliphor HS 15 97,7 97,5 PEG 400 99,7 97,5 Labrasol 51,3 49,4 Lauroglycol 90 94,4 98,1 Xây dựng giản đồ pha Với c{c t{ dược được chọn, tiến hành xây dựng 4 giản đồ pha như hình 3. Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ chứa CP Khảo sát khả năng tải CP của SMEDDS tiềm năng Với hệ Capryol 90-Cremophor RH40- Transcutol HP, kết quả khảo s{t tỷ lệ tải v| tính chất vi nhũ tương hình th|nh được trình b|y trong bảng 2 cho thấy các CT tải 5% CP có tỉ lệ Cremophor RH 40 lớn hơn 50% v| dầu tỉ lệ dầu nhỏ hơn 30% sẽ tạo vi nhũ tương v| không tủa trong 12 giờ. CT có tỉ lệ chất diện hoạt càng cao thì hệ c|ng trong v| độ truyền qua càng cao, hệ trong nhất ở tỉ lệ dầu 20%. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 550 Các CT có tỉ lệ pha dầu lớn hơn 30% chỉ có công thức R11 tạo vi nhũ tương v| bền trong 12 giờ. C{c công thức từ R1 đến R11 trong và không tủa trong 12 giờ sẽ được nghiên cứu tải 7,5% cho thấy hệ chỉ tải được tối đa 7,5% CP (CT R2 v| R5). Cần khảo s{t hệ kh{c với tỷ lệ tải cao hơn v| bền hơn. Với hệ Capmul MCM- Cremophor RH40- Transcutol HP, kết quả bảng 3 cho thấy hệ không tốt hơn hệ Capryol 90 - Cremophor RH40 - Transcutol HP. Hệ chỉ tải được 5% ở c{c công thức TS1, TS2, TS3, TS4, TS5, TS6, TS7, TS9. Khi tăng tỷ lệ tải l n 7,5%, c{c CT khảo s{t đều bị tủa sau 12 giờ. Nhìn chung, khi thay thế dầu Capmul MCM bằng Capryol 90 trong hệ Capryol 90 - Cremophor RH 40 - Transcutol HP thì khả năng tải kém hơn (Bảng 3). Với hệ Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS, qua 23 CT khảo s{t, kết quả từ bảng 4 v| bảng 5 cho thấy hệ có thể tải được 12% CP với 13 CT. Tuy nhi n CT L11 (25: 45: 30) v| CT L12 (25 : 40 : 35) đạt ti u chí đề ra về kích thước hạt, chỉ số ph}n t{n (< 0,4). Khi tải l n đến 12,5% cả hai CT L11 v| L12 chỉ bền vững trong 10 giờ sau khi pha loãng v| bị tủa sau 12 giờ. Ngo|i ra, với hệ Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS, c{c CT khảo s{t đều bị đổi m|u (m|u sậm đen lại) sau 7 ng|y bảo quản. Đục Trong mờ, trong ánh xanh Trong suốt Hình 3: Giản đồ pha: Capryol 90-Cremophor RH40-Transcutol HP (A), Capmul MCM- Cremophor RH40-Transcutol HP (B), Capmul MCM: Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS (C), Capmul MCM: Transcutol HP (3:1) – Cremophor RH 40 - Labrafil 2125 CS (D). A B C D Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 551 ảng Khả năng tải CP của hệ Capryol 90 - Cremophor RH 40 - Transcutol HP CT Tỷ lệ (Capryol 90 : Cremophor RH 40 : Transcutol HP) Tính chất vi n tư ng tạo t àn t o t i gian T(%)* 2h 4h 8h 12h 5% 7,5% 5% 7,5% 5% 7,5% 5% 7,5% 5% 7,5% R1 10:60:30 92,35 92,52 - - - - - - - ++ R2 10:50:40 91,33 90,12 - - - - - - - - R3 10:40:50 92,12 84,56 - - - - - ++ - ++ R4 10:30:60 90,21 85,44 - - - + - + - + R5 20:60:20 94,32 92,32 - - - - - - - - R6 20:50:30 95,34 84,33 - + - + - + - + R7 20:40:40 94,11 70,88 - + - + - + - + R8 20:30:50 92,12 50,67 - ++ - ++ - ++ - ++ R9 30:60:10 93,12 87,33 - + - + - + - ++ R10 30:50:20 91,26 70,33 - + - + - ++ - ++ R11 30:40:30 90,22 72,33 - + - ++ - ++ - ++ R12 30:30:40 88,35 - - ++ ++ R13 40:50:10 84,32 + + + + R14 40:40:20 87,12 + + + + (-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa; T*: Độ truyền qua của hệ vi nhũ tương trong pH 7,4 pha loãng 100 lần ảng Khả năng tải 5% CP của hệ Capmul MCM - Cremophor RH 40 - Transcutol HP CT Tỷ lệ (Capmul MCM : Crem.RH 40 : Transcutol HP) Tính chất vi n tư ng tạo t àn t o t i gi n T (%)* 2h 4h 8h 12h TS1 10:60:30 92,23 - - - - TS2 10:50:40 90,12 - - - - TS3 10:40:50 90,00 - - - - TS4 10:30:60 89,23 - - - - TS5 20:60:20 94.51 - - - - TS6 20:50:30 93.40 - - - - TS7 20:40:40 92.01 - - - - TS8 20:30:50 91.49 - ++ ++ ++ TS9 30:60:10 95.23 - - - - TS10 30:50:20 67.56 + ++ ++ ++ TS11 30:40:30 48.56 ++ ++ ++ ++ TS12 30:30:40 42.20 ++ ++ ++ ++ TS13 40:50:10 40.20 ++ ++ ++ ++ TS14 40:40:20 30.71 ++ ++ ++ ++ (-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa; T*: Độ truyền qua của hệ vi nhũ tương trong pH 7,4 pha loãng 100 lần Vì vậy hệ n|y không phù hợp cho việc x}y dựng CT SMEDDS-CP, cần có những nghi n cứu th m về sự thay đổi m|u n|y. Với hệ Capmul MCM: Transcutol HP (3:1) – Cremophor RH 40 - Labrafil 2125 CS, việc thay thế Labrafil 1944 CS bằng Labrafil 2125 CS v| tiếp tục khảo s{t ở tỷ lệ tải 12,5%, cho thấy hệ tạo th|nh ổn định hơn v| không bị biến m|u sau hơn 10 ng|y bảo quản ở nhiệt độ phòng. Kết quả khảo s{t được trình b|y trong bảng 6 v| bảng 7. Kết quả từ bảng 6 cho thấy trong số 12 CT khảo sát, chỉ có 5 CT cho khả năng tải đến 12,5%. CT LL3, LL7, LL11 khi pha loãng tạo vi nhũ tương trong mờ, có T(%) cao nhất được đo kích thước giọt bằng kỹ thuật tán xạ {nh s{ng. CT LL3 có kích thước giọt nằm trong vùng SMEDDS và có PDI nhỏ. Khi tăng tỉ lệ dầu (LL7, LL11) thì kích thước giọt vi nhũ tương tăng, tuy gi{ trị này vẫn còn nằm trong giới hạn kích thước của hệ SMEDDS, PDI cao cho thấy các hệ n|y kém đồng nhất hơn LL3. Kết quả từ bảng 7 cho thấy CT LL3 bền vững, đạt ti u chuẩn đề ra. Như vậy, công thức LL3 cho khả năng tải cao nhất 12,5% và bền trong thời gian theo dõi, có kích thước giọt trung bình 53,7 nm, PDI thấp và giải phân bố hẹp 25 - 100 nm được tiếp tục nghiên cứu l| CT tốt nhất trong số c{c CT v| t{ dược khảo s{t cho điều chế hệ SMEDDS-CP. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 552 ảng Khả năng tải CP hệ Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS CT Tỷ lệ (Capmul MCM- Transcutol HP (3:1) : Cremophor RH 40 : Labrafil 1944CS) T (%)* Tính chất vi n tư ng tạo t àn t o t i gi n 2h 4h 8h 12h 7,5 @ 10 @ 12 @ 7,5 10 12 7,5 10 12 7,5 10 12 7,5 10 12 L1 20:60:20 86,3 - ++ ++ ++ L2 20:55:25 91,5 - ++ ++ ++ L3 20:50:30 93,2 88,6 - - - - - - - - L4 20:45:35 90,5 87,9 87,9 - - - - - - - - - - - - L5 20:40:40 90,7 86,3 - - - - - - - - L6 20:35:45 90,3 - - - - L7 20:30:50 90,4 - - - + L8 25:60:15 93,5 - ++ ++ ++ L9 25:55:20 92,5 88,6 88,6 - - - - - - - - - - - - L10 25:50:25 91,9 87,3 87,3 - - - - - - - - - - - - L11 25:45:30 91,5 86,4 86,4 - - - - - - - - - - - - L12 25:40:35 91,7 85,2 85,2 - - - - - - - - - - - - L13 25:35:40 86,0 - - - - L14 25:30:45 86,3 - ++ ++ ++ L15 30:60:10 93,1 - ++ ++ ++ L16 30:55:15 92,3 84,3 - - - - - - - - L17 30:50:20 90,1 86,8 - - - - - - - - L18 30:45:25 88,4 84,2 84,2 - - - - - - - - - - - - L19 30:40:30 87,6 82,3 82,3 - - - - - - - - - - - - L20 35:60:05 93,5 - ++ ++ ++ L21 35:55:10 94,5 89,4 - - - - - - - - L22 35:50:15 93,5 80,2 - - - - - - - - L23 35:45:20 88,7 84,1 84,1 - - - - - - - - - - - - (-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa; T*: Độ truyền qua của hệ vi nhũ tương trong pH 7,4 pha loãng 100 lần; @: Tỷ lệ tải CP ảng Kết quả ph}n bố kích thước hạt của c{c hệ SMEDDS Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 1944 CS khảo s{t với tỷ lệ tải 10 v| 12% CT Số pic íc t ước hạt trung n (nm) PDI Độ phân bố kíc t ước hạt (nm) 10% # 12% # 10% 12% 10% 12% 10% 12% L3 1 71,0 77,3 0,460 0,504 60 - 200 L4 1 1 42,3 0,431 15 - 100 10 - 1000 L5 1 52,4 0,470 40 - 200 L9 1 1 33,7 68,5 0,317 0,528 14 - 100 50 - 300 L10 1 1 38,4 54,8 0,360 0,472 15 -100 20 - 150 L11 1 1 32,3 35,3 0,165 0,204 15 - 100 10 - 100 L12 1 1 36,5 38,5 0,189 0,183 18 - 100 15 - 100 L16 1 78,0 0,391 25 - 150 L17 1 69,5 0,515 60 - 200 L18 1 1 48,6 54,0 0,171 0,472 20 - 110 30 - 220 L19 1 1 50,2 61,6 0,454 0,464 20 - 110 10 - 800 L23 1 1 42,6 116,6 0,150 0,458 20 - 100 80 - 400 #: Tỷ lệ tải CP Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 553 ảng Khả năng tải CP hệ Capmul MCM : Transcutol HP (3:1) - Cremophor RH 40 - Labrafil 2125 CS CT Tỷ lệ (Capmul MCM- Transcutol HP (3:1) : Cremophor RH 40 : Labrafil 2125CS) Tín c ất vi n tư ng tạo t àn t o t i gi n Kích t ước giọt T(%) 2h 4h 8h 12h Số pic Trung n (nm) PDI Dải phân bố (nm) LL1 25:55:20 88,9 - - - ++ LL2 25:50:25 87,2 - - - ++ LL3 25:45:30 90,3 - - - - 1 53,7 0,280 25 - 100 LL4 25:40:35 86,6 - - - - LL5 30:55:20 87,3 - - - ++ LL6 30:50:25 91,4 - - - ++ LL7 30:45:25 90,2 - - - - 1 86,93 0,420 15 - 200 LL8 30:40:30 84,3 - - - - LL9 35:55:10 86,8 - - - ++ LL10 25:50:15 87,2 - - - ++ LL11 35:45:20 92,3 - - - - 1 97,26 0,337 15 - 200 LL12 35:40:25 85,4 + + ++ ++ (-): Trong, trong mờ; (+): Đục; (++): Tủa ảng Kết quả đ{nh gi{ độ bền của c{c CT SMEDDS của c{c hệ có tỷ lệ tải CP cao nhất CT Khả năng tải (%) Độ bền nhiệt động ảo quản t 0 p ng s u 7 ngày Nóng lạnh Ly tâm Đ ng - rã đ ng L11, L12 (a) 12,0 Đ t Đ t Đ t Đổi màu LL3 (b) 12,5 Đ t Đ t Đ t ng ổi màu (a): Hệ Capmul MCM: Transcutol HP (3:1)/ Cremophor RH40/ Labrafil L1944 CS (b): Hệ Capmul MCM: Transcutol HP (3:1)/ Cremophor RH40/ Labrafil L2125 CS Xây dựng qu tr nh điều chế SMEDDS-CP quy mô 50g Khảo sát lặp lại CT LL3. N}ng quy mô LL3 l n khoảng 50 lần, khảo s{t độ lặp lại v| độ bền. Thành phần cho 56,25g SMEDDS-CP LL3 như sau: 6,25g CP; 8,00 g Capmul MCM; 4,50g Transcutol HP; 22,50 g Cremophor RH40 v| 15,00 g Labrafil 2125CS. Vì SMEDDS l| 1 hệ đồng nhất n n thứ tự điều chế không ảnh hưởng nhiều đến tính chất của hệ. Để thời gian điều chế nhanh, tránh tác dụng của nhiệt và ánh sáng ảnh hưởng đến hoạt chất n n hòa tan CP v|o Capmul MCM v| Transcutol HP trước. Sau đó, th m Cremophor RH 40 v| Labrafil 2125CS, khuấy bằng m{y khuấy từ trong 30 phút, thu hệ SMEDDS-CP. Sơ đồ quy trình điều chế SMEDDS chứa CP được trình b|y trong hình 4. Kết quả khảo s{t độ bền của CT LL3 qui mô 50 g thể hiện trong bảng 8 cho thấy khi n}ng quy mô điều chế sản phẩm vẫn ổn định qua các thử nghiệm pha loãng trong các pH khác nhau và thử nghiệm độ bền nhiệt động. CT này cho kích thước giọt trung bình 60,99 nm, PDI 0,307 đạt ti u chuẩn SMEDDS, cho thấy có triển vọng ứng dụng v|o thực tiễn. ảng Kết quả khảo s{t độ bền của CT LL3 ở qui mô điều chế 50 g. Đặc điểm Tính chất, thông số Độ bền của vi n ũ tương trong á m i trường pH (pha loãng 100 lần) sau 12 giờ pH 1,2 Trong, không tủa pH 3,0 Trong mờ, không tủa pH 4,5 Trong xanh, không tủa pH 6,8 Trong xanh,không tủa pH 7,4 Trong xanh,không tủa Độ bền n iệt ộng của SMEDDS-CP Nóng-l nh Đ t Đ ng-r ng Đ t Ly tâm Đ t í t ư c h t (nm) 60,99 PDI 0,307 Thế zeta (mV) - 8,5 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 554 Hình 4: Sơ đồ qui trình điều chế SMEDDS chứa cefpodoxim proxetil qui mô 50 g Sơ bộ đánh giá hả năng thấm của SMEDDS- CP qua tá tràng chuột nhắt c lập và đánh giá hả năng h t n so với thuốc đối chiếu Sơ bộ đánh giá khả năng thấm của SMEDDS- CP qua tá tràng chuột nhắt c lập Kết quả nghiên cứu thử nghiệm ex – vivo của hệ SMEDDS được thể hiện trong bảng 9. Dữ liệu được thu thập và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 22.0. Phân tích kiểm chuẩn Kolomogorow – Smirnow, các số liệu thuộc phân phối chuẩn, kết quả được biểu diễn dưới dạng M±SEM. So sánh giá trị TB giữa các lô bằng One- way ANOVA với phép kiểm LDS hoặc Dunnett´s T3 để so sánh sự khác biệt giữa lô. Với các số liệu không phân phối chuẩn, phân tích thống kê bằng test Kruskal Wallis và Mann – Whitney U test để so sánh kết quả giữa các lô. Sự khác biệt giữa c{c lô có ý nghĩa khi p < 0,05. Kết quả cho thấy p (trắng - đối chiếu) = 0,035464 < 0,05 nên kh{c nhau có ý nghĩa thống kê. p (trắng - thử) = 0,000006 < 0,05 nên khác nhau có ý nghĩa thống kê. p (thử - đối chiếu) = 0,000046 < 0,05 nên khác nhau có ý nghĩa thống kê. Bảng 9: Kết quả nghiên cứu thử nghiệm tính thấm ex – vivo của SMEDDS-CP từ CT LL3 STT Lô th L đối chiếu Lô trắng Diện tích ruột (cm 2 ) Thể tích ruột (ml) Độ hấp thu A Diện tích ruột (cm 2 ) Thể tích ruột (ml) Độ hấp thu A Diện tích ruột (cm 2 ) Thể tích ruột (ml) Độ hấp thu A 1 12,246 0,62 11,1940 13,188 1,12 8,823 17,584 1,21 5,242 2 13,031 0,97 12,5560 13,345 1,10 6,465 17,584 1,50 6,304 3 12,090 0,51 12,2488 16,391 1,25 6,975 14,318 1,16 8,402 4 9,240 1,15 11,480 16,391 1,25 9,278 16,485 1,54 5,256 5 23,864 1,43 13,820 18,023 1,24 9,110 19,782 1,57 5,710 6 12,460 1,30 11,275 16,014 1,05 7,990 18,683 1,31 5,536 7 17,280 1,48 11,740 19,342 1,29 6,365 8 25,120 1,46 13,475 25,74 1,45 10,075 TB 15,666 1,115 12,137 ± 0,325 17,321 1,219 8,135 ± 0,496 17,406 1,38 6,075 ± 0,492 Độ thấm tương đối thuốc thử = 9,141 µg/cm2 Độ thấm tương đối thuốc chứng = 3,071 µg/cm2. Như vậy, lô thử có độ hấp thu tăng rõ rệt so với lô trắng và lô chứng, cao hơn 2,97 lần so với lô chứng. Kết quả sơ bộ đ{nh gi{ khả năng thấm của SMEDDS-CP qua ruột chuột cô lập cho thấy khả năng thấm của hệ tự nhũ cao hơn gần 3 lần so với thuốc đối chiếu. Cần có thử nghiệm đ{nh gi{ sinh khả dụng để khẳng định điều n|y v| nếu kết quả thu được l| tương tự thì Capmul MCM Transcutol HP Cepodoxim Proxetil (CP) Cân Cân H n ợp CP - Capmul MCM - Transcutol HP uấ t 15 p t, 60 v p t i u âm 15 p t Cremophor RH 40 Labrafil 2125 CS Dung ịc CP - Capmul MCM - Transcutol HP Cân uấ t 30 p t, 60 v p t SMEDDS - CP Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 555 vấn đề giảm liều l| cần thiết. Việc giảm liều sẽ l|m giảm độc tính, giảm lượng t{ dược cũng như khối lượng của chế phẩm. Thử nghi m độ hòa tan in vitro h SMEDDS- CP từ CT LL Kết quả thử độ hòa tan của viên nang chứa SMEDDS-CP so sánh với viên đối chiếu Orelox trong hai môi trường pH 1,2 và 6,8 được thể hiện trong hình 5 cho thấy vi n nang chứa hệ SMEDDS-CP cho khả năng giải phóng hoạt chất nhanh, tối thiểu 90% hoạt chất hòa tan trong môi trường pH 1,2 và tối thiểu 80% trong pH 6,8 trong 15 phút đầu của thử nghiệm. Khả năng giải phóng hoạt chất của hệ SMEDDS ở cả hai pH đều rất cao so với viên đối chiếu, giải phóng 30% v| 59% CP tại pH 1,2 và 6,8. Điều n|y phù hợp với các công bố liên quan hệ tự nhũ về khả năng cải thiện độ hòa tan của hoạt chất. Ngoài ra, có thể do hệ vi tự nhũ ph}n t{n tốt hơn so với viên đối chiếu Hình 4: Đồ thị biễu diễn khả năng giải phóng hoạt chất của SMEDDS-CP v| viên đối chiếu Orelox trong môi trường pH 1,2 (A) v| môi trường pH 6,8 (B). BÀN LUẬN Kết quả thử độ hòa tan của viên nang chứa SMEDDS-CP so sánh với vi n đối chiếu Orelox trong hai môi trường pH 1,2 và 6,8 được thể hiện trong hình 5. Viên nang chứa hệ SMEDDS-CP cho khả năng giải phóng hoạt chất nhanh, tối thiểu 90% hoạt chất hòa tan trong môi trường pH 1,2 và tối thiểu 80% trong pH 6,8 trong 15 phút đầu của thử nghiệm. Khả năng giải phóng hoạt chất của hệ SMEDDS ở cả hai pH đều rất cao so với vi n đối chiếu, giải phóng 30% v| 59% CP tại pH 1,2 v| 6,8. Điều n|y phù hợp với các công bố liên quan hệ tự nhũ về khả năng cải thiện độ hòa tan của hoạt chất. Ngoài ra, có thể do hệ vi tự nhũ ph}n t{n tốt hơn so với vi n đối chiếu. Hệ vi tự nhũ đã được ứng dụng kh{ nhiều trong cải thiện độ tan v| sinh khả dụng c{c hoạt chất thuộc nhóm II v| nhóm IV theo hệ thống ph}n loại sinh dược học. C{c kết quả nghi n cứu đã công bố đa số chỉ tập trung v|o c{c dạng thuốc tim mạch, rối loạn mỡ m{u, tiểu đường với liều lượng dược chất nhỏ thường dưới 20 mg với tỷ lệ tải chủ yếu l| dưới 10%. Trong nghi n cứu n|y, với hoạt chất l| kh{ng sinh cefpodoxim proxetil với cỡ liều cao 50, 100 v| 200 mg, qua khảo s{t với một số t{ dược tiềm năng s n có, đã tìm được công thức SMEDDS gồm pha dầu l| hỗn hợp Capmul MCM - Transcutol HP (3:1), chất diện hoạt Cremophor RH 40 chất đồng diện hoạt Labrafil 2125 CS với tỷ lệ giữa c{c pha l| 25% - 45% - 30%, cho thấy khả năng tải đến 12,5% hoạt chất. Đ}y l| một tỷ lệ tải kh{ cao đối với hệ tự nhũ. Hệ cho vi nhũ tương có kích thước trung bình trong khoảng 60 nm, với dải phân bố hẹp, thế zeta -8,5 mV. Kết quả này tốt hơn hệ si u vi nhũ tương chứa CP được nghiên 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 15 30 45 60L Ư Ợ N G C P P H Ó N G T H Í C H T Í C H L Ũ Y ( % ) THỜI GIAN (PHÚT) SMEDDS Viên đối chiếu 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 15 30 45 60 L Ư Ợ N G C P P H Ó N G T H Í C H T Í C H L Ũ Y ( % ) THỜI GIAN (PHÚT) SMEDDS Viên đối chiếu B A Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 556 cứu bởi Date và cộng sự năm 2007 (160 nm)(6) v| tương đương với kết quả thu được bởi nhóm nghiên cứu ajaj v| cộng sự năm 2013 (60 nm, thế zeta -4 -12mV)(2). Quy trình b|o chế chỉ l| hòa tan đơn giản, có độ lặp lại v| dễ d|ng n}ng cỡ lô. KẾT UẬN Nghiên cứu đã xây dựng được công thức và qui trình bào chế SMEDDS- CP có thành phần gồm 25% Capmul MCM - Transcutol HP (3:1), 45% chất diện hoạt Cremophor RH 40 v| 30% chất đồng diện hoạt Labrafil 2125 CS tải được 12,5% hoạt chất đạt yêu cầu về độ ổn định trong c{c môi trường pH khác nhau, bền về nhiệt động, phân bố kích thước giọt đạt yêu cầu và có độ hòa tan cao hơn vi n đối chiếu. Qui trình cho thấy có độ ổn định, lặp lại với cỡ lô 50 g v| có triển vọng ứng dụng v|o thực tiễn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arora SC, Sharma PK, Irchhaiya R, Khatkar A, Singh N, Gagoria J (2010). Development, characterization and solubility study of solid dispersion of cefpodoxime proxetil by solvent evaporation method. International Journal of ChemTech Research, 2 (2), pp.1156-1162. 2. Bajaj A, Rao MR, Khole I, Munjapara G (2013). Self- nanoemulsifying drug delivery system of cefpodoxime proxetil containing tocopherol polyethylene glycol succinate. Drug Development and Industrial Pharmacy, 39(5), pp.. 635-645. 3. Borin MT (1991). A review of the pharmacokinetic of cefpodoxim proxetil. Drugs, 42 (3), pp.13-21. 4. Bộ Y tế (08 - 2006), Chuyên luận riêng Cefpodoxim - Dược thư quốc gia Việt Nam, Bộ Y Tế, Hà Nội, CD – ROM. 5. Crauste-Manciet S, Brossard D, Decroix MO, Farinotti R, Chaumeila JC (1998). Cefpodoxim proxetil protection from intestinal lumen hydrolysis by oil-in-water submicron emulsion. International Journal of Pharmaceutics, 165, pp.97-106. 6. Date AA, Nagarsenker MS (2007). Design and evaluation of self nano emulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for cefpodoxime proxetil. International Journal of Pharmaceutics, 329 (1-2), pp.166-172. 7. Gupta S, Chandel P, Bagga K (2014). Formulation and Evaluation of Cefpodoxime Proxetil Dispersible Tablet. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 27(2), pp. 250-255. 8. Preethi S, Nishanth K, Satish P, Uma SMS, Thakur RS (2012). Approaches to development of solid - self micron emulsifying drug delivery system: Formulation techniques and dosage forms: a review. Asian Journal of Pharmacy and Life Science, 2 (2), pp. 214, 225. 9. Rahman A, Hussain A, Hussain S, Mirza MA, Iqal Z (2013). Role of excipients in successful development of self- emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS). Drug Development and Industrial Pharmacy, 39 (1), pp.1-19. 10. Singh C, Tiwari V, Mishra CP, Shanka R, Sharma D, Jaiswal S (2015). Fabrication of cefpodoxime proxetil nano particles by solvent anti-solvent precipitation method for enhanced dissolution. International Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences, 4(4), pp.217–235. 11. Vijaya C, Nilesh M.K (2014). Formulation Studies on Novel Self – Solidifying Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems of Nebivolol Hydroclorid. Phamaceutical Nanotechnology, 2 (2), pp.87-100. Ngày nhận bài báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o được đăng: 15/03/2018