Trên tập 2, nhóm thế tại vị trí N1 của mtriazolyl và dẫn chất thế trên vị trí N3 của ptriazolyl là nhóm có kết quả docking tốt nhất
(JMC_2008_10A, JMC_2008_10B và JMC_2008-
_12B). Hợp chất JMC_2008_10A có –C=O liên kết
ion với Zn2+ , hai nhóm -NH- liên kết hydro với
Gly154, Gly142 và nhóm hydroxyl liên kết hydro
với ba acid amin Gly305, Arg39, Tryp140 (hình
7A). Hợp chất JMC_2008_10B có –C=O liên kết
ion với Zn2+, nhóm -NH- liên kết hydro với
Gly154 (hình 7B). Hợp chất JMC_2008_12B có –
C=O liên kết ion với Zn2+, nhóm -NH- liên kết
hydro với Gly154, nhóm carbonyl liên kết hydro
với Arg39, hydroxyl liên kết hydro với Tyr29
(hình 7C). Đặc biệt, đưa thêm nhân phenyl và
vòng triazolyl vào cấu trúc giúp ba hợp chất tạo
được ba liên kết π-π đồng thời với Phe210,
Phe155, His183.
7 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 09/02/2022 | Lượt xem: 16 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu khả năng gắn kết giữa Enzym histon Deacetylase 2 và nhóm dẫn chất Hydroxamic và Mercaptoacetamid, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 317
NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT GIỮA ENZYM HISTON
DEACETYLASE 2 VÀ NHÓM DẪN CHẤT HYDROXAMIC
VÀ MERCAPTOACETAMID
Thái Khắc Minh*, Nguyễn Hữu Nhân Tâm*, Hứa Ngọc Minh Tuyền*, Đỗ Trọng Nhất*, Đoàn Cao Sơn**
TÓM TẮT
Mở đầu: Enzym histon deacetylase (HDAC) được xem là một trong những mục tiêu nghiên cứu phát triển
các thuốc kháng ung thư. Khả năng gắn kết giữa nhóm dẫn chất hydroxamic và mercaptoacetamid với HDAC2
được tiến hành nghiên cứu bằng phương pháp mô hình mô tả phân tử docking. Đồng thời, mô hình docking cũng
được so sánh để tìm ra vị trí gắn kết chọn lọc cho enzym HDAC2.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các dẫn chất hydroxamic và mercaptoacetamid đã xác định IC50
trên hoạt tính ức chế HDAC2 được tiến hành nghiên cứu trên khả năng gắn kết với cấu trúc kết tinh tinh thể
HDAC2 (pdb 3MAX) bằng phần mềm LeadIT.
Kết quả và bàn luận: Phân tích kết quả cho thấy các acid amin quan trọng trong gắn kết của nhóm dẫn chất
nghiên cứu trên HDAC2 là Phe210, Phe155, Gly154, His146, His183, Asp269, Asp181, His145, Arg39, Gly305,
Trp140, Ala141. Các chất có khả năng gắn kết với HDAC2 tốt hơn HDAC8. Trên HDAC2, phần dị vòng là
benzo(d)thiazol tỏ ra gắn kết hiệu quả với hệ thống liên kết π-π với các acid amin Phe155, Phe210.
Kết luận: Trong nghiên cứu này mô hình mô tả phân tử docking được tiến hành trên cấu trúc tinh thể chụp
bằng tia X của enzym HDAC2 (3MAX) và các dẫn chất hydroxamic và mercaptoacetamid. Mô hình mô tả phân
tử docking này có thể ứng dụng nhằm thiết kế ra các chất có khả năng ức chế mạnh và chuyên biệt HDAC2 nhằm
mục tiêu tìm ra các hoạt chất có khả năng ứng dụng trong điều trị ung thư.
Từ khóa: HDAC, docking, hydroxamic, mercaptoacetamid, ung thư, thiết kế thuốc
ABSTRACT
MOLECULAR INTERACTION BETWEEN HISTONE DEACETYLASE AND HYDROXAMIC,
MERCAPTOACETAMIDE DERIVATIVES
Khac Minh Thai, Nhan Tam Nguyen Huu, Huu Ngoc Minh Tuyen, Trong Nhat Do, Cao Son Doan
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 317 - 323
Introduction: Histone deacetylase (HDAC) enzyme has recently been considered as one of the target for
anticancer drug development. In this study, the molecular docking model of hydroxamic derivatives on HDAC2
was analysed to figure out the different binding regions of the enzyme. The results could give insight the
interactions of HDACs and hydroxamic derivatives at the molecular level and helpful for design new selective
HDAC inhibitors.
Material and methods: The hydroxamic and mercaptoacetamide derivatives (with HDAC2 IC50 values)
were used to dock into X-ray crystal structure of HDAC2 (pdb 3MAX) with LeadIT software.
Results and discussion: The important amino acids in the binding site of HDAC2 were indicated via
docking results including Phe210, Phe155, Gly154, His146, His183, Asp269, Asp181, His145, Arg39, Gly305,
and Trp140. Our results also indicated that these compounds could interact with HDAC2 better than HDAC8.
∗ Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW
Tác giả liên lạc: TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@gmail.com
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 318
On HDAC2, the heterocyclic benzo(d)thiazole shows the effective binding with target via π- π in interaction with
Phe155 and Phe210.
Conclusion: This study described the molecular docking on X-ray crystal structure of HDAC2 (3MAX) and
hydroxamic, mercaptoacetamide derivatives. Our results could be applied to design the active, effective and
selective inhibitors on HDAC2 which is useful in cancer treatment.
Keywords: HDAC, docking, hydroxamic, mercaptoacetamide, cancer, drug design
ĐẶT VẤN ĐỀ
Enzym histon deacetylase (HDAC) được
xem là một trong những mục tiêu nghiên cứu
phát triển các thuốc kháng ung thư. HDAC có
vai trò loại bỏ nhóm acetyl trên lysin của
histon làm tăng tương tác giữa các ion của
histon tích điện dương và ADN tích điện âm,
kết quả là cô đặc chromatin ức chế quá trình
phiên mã. Hoạt động HDAC tăng bất thường
làm bất hoạt khả năng phiên mã của gen ức
chế khối u.(1,3) Các chất ức chế HDACs đầu
tiên đã được đánh giá trong thử nghiệm lâm
sàng và hiển thị hoạt tính chống lại một vài
bệnh ung thư. Tuy nhiên, do HDAC có 11 cấu
trúc thứ cấp khác nhau nên các hợp chất này
ức chế không chọn lọc.(8) Vorinostat (SAHA)
và Istodax (Romidepsin) là hai chất ức chế
HDAC được FDA chấp thuận cho điều trị cho
bệnh u tế bào lympho T ở da lần lượt vào năm
2006, 2009.(3,5) Tuy nhiên, giai đoạn I và II
nghiên cứu chứng minh rằng các chất ức chế
HDAC không chọn lọc cũng có thể gây ra
nhiều tác dụng phụ như sụt cân, tiêu chảy, rối
loạn vị giác, thay đổi điện giải, rối loạn đông
máu, mệt mỏi, loạn nhịp tim. Vì vậy thách
thức hiện tại là xác định các tế bào ung thư
nhất định liên quan đến các loại HDAC và
thiết kế chất ức chế chọn lọc nhắm đến các tế
bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế
bào thường(1).
Việc ức chế HDAC2 có tác dụng điều trị ung
thư vú (thông quá ức chế tăng sinh tế bào, cảm
ứng sự già hóa và chết có lập trình apotosis của
tế bào), ung thư ruột kết (trì hoãn phát triển tế
bào ung thư) và u nguyên bào thần kinh (can
thiệp vào quá trình biệt hóa gen). Trong đề tài
này, mô hình mô tả phân tử docking của các dẫn
chất hydroxamic và mercaptoacetamid trên
HDAC2 được tiến hành nghiên cứu nhằm đánh
giá đánh giá về quan hệ cấu trúc và hoạt tính ức
chế trên HDAC2. Kết quả của nghiên cứu này có
thể giúp tìm hiểu rõ hơn điểm gắn kết ở mức độ
phân tử của từng HDAC và giúp ích cho việc
thiết kế ra các cấu trúc có hoạt tính ức chế
HDAC chuyên biệt.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Cấu trúc tinh thể protein HDAC2
Trên ngân hàng cơ sở dữ liệu protein
(protein data bank) chỉ có duy nhất 1 cấu trúc
HDAC2 (mã 3MAX) được công bố. Cấu trúc
3max là cấu trúc tinh thể HDAC2 chứa Zn2+ và
ligand đồng kết tinh LLX (N-(4-
aminobiphenyl-3-yl)benzamid). LLX ức chế
HDAC2 với IC50 HDAC2 (1h) = 0,9 μM và IC50
HDAC2 (24h)=0,027 μM, và EC50 trên dòng tế
bào ung thư ruột kết HCT116 là 1,1 nM.(7) Cấu
trúc 3MAX được sử dụng cho nghiên cứu
docking trên HDAC2.
Cơ sở dữ liệu
Hoạt tính ức chế HDAC2 được xác định
bằng huỳnh quang với Trichostatin A (TSA) là
chất chuẩn.(2) Hai tập hợp cơ sở dữ liệu được sử
dụng trong nghiên cứu mô hình mô tả phân tử
docking bao gồm (i) Tập dữ liệu 1: Tập hợp 21
chất dẫn xuất từ hydroxamic và
mecaptoacetamid đã được xác định giá trị IC50 về
hoạt tính ức chế HDAC8 và HDAC2.(2,4) Tập 1 có
bốn nhóm cấu trúc chính là biphenyl
hydroxamic, biphenyl mercaptoacetamid,
phenylthiazol hydroxamic thế vị trí ortho và
meta (Hình 1); (ii) Tập dữ liệu 2: Tập hợp dữ liệu
16 chất đã được xác định giá trị IC50 về hoạt tính
ức chế HDAC8.(4) Tập 2 có bốn nhóm cấu trúc
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 319
chính từ dẫn chất triazolyl hydroxamic được
trình bày ở Hình 2.
Biphenyl amidohydroxamic
IC50 HDAC2= 0,046 μM – 0,364 μM
Phenylthiazol amido hydroxamic thế vị trí ortho
IC50 HDAC2= 0,014 μM – 0,222 μM
Biphenyl amido mercaptoacetamid
IC50 HDAC2= 2,76 μM – >30 μM
Phenylthiazol amido hydroxamic thế vị trí meta
IC50 HDAC2= <0,2 μM – 0,113 μM
Hình 1. Các nhóm cấu trúc tập cơ sở dữ liệu 1
Dẫn xuất thế trên N1 của p-triazolyl phenyl amido hydroxamic
IC50 HDAC2= 0,047 μM – 0,679 μM
Dẫn xuất thế trên N1 của m-triazolyl phenyl amido hydroxamic
IC50 HDAC2= 0,0043 μM – 0,077 μM
Dẫn xuất thế trên N3 của p-triazolyl phenyl amido hydroxamic
IC50 HDAC2 = 0,057 μM – 0,222 μM
Dẫn xuất thế trên N3 của m-triazolyl hydroxamic
IC50 HDAC2= 0,112 μM – 0,167 μM
Hình 2. Các nhóm cấu trúc tập cơ sở dữ liệu 2
Mô hình mô tả phân tử docking
Phần mềm FlexX tích hợp trong LeadIT được
sử dụng trong nghiên cứu docking với thuật
toán “trùng khớp tam giác” Triangle matching
(6). Các thông số cài đặt cho quá trình docking
với số kết quả tối đa cho mỗi bước lặp là 1000, số
kết quả tối đa cho mỗi sự phân mảnh ligand là
200, giữ lại 10 cấu dạng có giá trị năng lượng
docking thấp nhất.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Cấu trúc tinh thể HDAC2
Cấu trúc HDAC2 gồm ba chuỗi đối xứng.
Trên mỗi chuỗi của HDAC2 (PDB:3MAX) có 1
ion Zn2+, 1 ion Ca2+, 1 ion Na+ và 1 ligand N-(4-
aminobiphenyl-3-yl)benzamid (LLX). Trong đó
có 1 chuỗi có thêm ligand N-cyclohexyltaurin.
Trên HDAC2, ligand LLX là ligand quan trọng
nẳm trong kênh xúc tác chứa Zn2+ (Hình 3A).
Trên mỗi chuỗi, vị trí tác động là một kênh thân
dầu dài hẹp, thành của kênh tạo thành từ các
acid amin như Tyr308, Gly154, Phe155, His183,
His146, His145, Phe210 và Leu276 (Hình 3B,C).(7)
Ngay lối vào kênh, hai acid amin His183 và
Phe155 liên kết π-π với nhân phenyl của ligand
LLX. Hai acid amin khác là His145 và Gly154 còn
tạo liên kết hydro với -NH2 và –NH- của ligand.
Một ion Zn2+ nằm gần lối vào kênh tạo liên kết
ion với Asp181, His183, Asp269 và liên kết ion
với nhóm carbonyl của ligand LLX. Đồng thời
nhóm carbonyl cũng liên kêt acid amin Tyr308.
Ở đáy kênh thân dầu là một túi chứa các acid
amin Tyr29, Met35, Phe114, và Leu144 (7).
Mô hình mô tả phân tử trên HDAC2
Kết quả docking thành công 14 trong 21 chất
tập 1, và 13 trong 16 chất tập 2. Phân tích kết quả
cho thấy các acid amin quan trọng trong gắn kết là
Phe210, Phe155, Gly154, His146, His183, Asp269,
Asp181, His145, Arg39, Gly305, Trp140, Ala141.
Đây cũng là các acid amin quan trọng tương tác
với ligand đồng kết tinh LLX (hình 4). Tuy nhiên
chỉ có 2 chất CMC_2008_16A, CMC_2008_16B ở
hình 3 là có liên kết π-π với Tyr308 như LLX, các
chất còn lại đều không liên kết Tyr308.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 320
A B C
Hình 3: Cấu trúc HDAC2. Các acid amin quan trọng của kênh xúc tác HDAC2. LLX được đánh dấu màu đỏ
Kênh xúc tác chứa Zn2+ của HDAC2 sâu hơn
kênh HDAC8, các ligand có nhóm thế lớn phức
tạp khó đi vào gắn kết bên trong kênh HDAC2.
Vị trí của ion Zn2+ trên cấu trúc HDAC 8 và
HDAC 2 khác nhau. Ion Zn2+ định vị ở phần đáy
của kênh xúc tác HDAC8 và nằm rất gần cổng
vào của kênh HDAC2 (hình 5). Vị trí Zn2+ trên
HDAC2 dễ dàng tạo liên kết ion với nhóm -C=O
trên cầu nối của ligand và đồng thời Zn2+ liên kết
hydro bộ ba acid amin His183, Asp181, Asp269
của HDAC2.
A B
Hình 4: (A) Tương tác ligand đồng kết tinh LLX trong HDAC2; (B) CMC_2008_16A liên kết với HDAC2 bằng
liên kết π-π với Tyr308, His181 và các liên kết hydro với các acid amin
A B
Hình 5: So sánh vị trí Zn2+ trong HDAC8 (A) và HDAC2 (B)
Các nhóm chức gắn với Zn2+ của các ligand
rất khác trong túi xúc tác ở HDAC8. Trong
HDAC8, nhóm –NH- và nhóm –OH lần lượt liên
kết hydro với Gly151 và His142. Ở HDAC2,
nhóm –NH- có thể liên kết hydro với các acid
amin Gly305, Gly142, Ala141, nhóm hydroxyl
thường liên kết hydro với các acid amin Arg39,
Trp140, Gly305 và nhóm carbonyl liên kết hydro
với Arg39. Nhóm –SH của các dẫn chất
mercapto-acetamid không cho thấy liên kết
hydro với các acid amin này nhưng nhóm –NH-
giữa cầu nối và dị vòng luôn tạo liên kết hydro
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 321
với Gly154. Phần dị vòng có khuynh hướng liên
kết π-π với Phe210, Phe155, His183 trên
HDAC2. Cặp acid amin Phe210, Phe155 này
tương tự Phe208, Phe152 trong HDAC8. Ở
HDAC8, các ligand không tạo liên kết π-π với
Phe208, Phe152.
Trên HDAC2 vừa có chuỗi các acid amin
Arg39, Ala141, Tryp140, Gly305, Gly142 có khả
năng tạo liên kết hydro với ligand ở đáy kênh
xúc tác vừa có bộ ba acid amin Phe210, Phe155,
His183 tạo liên kết π-π với ngay lối vào. Điều
này có lẽ góp phần ổn định hợp chất trong túi và
lý giải tại sao mô hình docking các dẫn chất
hydroxamic trên HDAC2 có điểm số docking tốt
hơn trên HDAC8. Kết quả này cho thấy phù hợp
với giá trị hoạt tính ức chế thử nghiệm in vitro
trên HDAC8 và HDAC2.(2,4)
Ba nhóm cấu trúc biphenyl mercapto-
acetamid, nhóm biphenyl hydroxamic và nhóm
phenyl-thiazol hydroxamic trong tập 1 có kết
quả docking trên HDAC2 tương tự như trên
HDAC8. Kết quả cho thấy nhóm biphenyl
mercaptoacetamid (trừ CMC_2008_10A) đều
không gắn HDAC2. Hai nhóm còn lại liên kết tốt
trên HDAC2. Hai chất có điểm số docking tốt
nhất là CMC_2008_7A (điểm số docking = -36,47
kJ.mol-1 có cấu trúc biphenyl amido hydroxamic)
và CMC_2008_10A (điểm số docking = -38,88
kJ.mol-1 có cấu trúc biphenyl mercaptoacetamid).
Chất CMC_2008_7A có nhóm carbonyl liên kết
ion với Zn2+, nhóm hydroxyl liên kết hydro với
Arg39, hai nhóm –NH- liên kết hydro với Gly305
và Gly154 (Hình 6A). Hợp chất CMC_2008_10A
có nhóm carbonyl liên kết ion với Zn2+, nhóm
thiol liên kết hydro với Arg39 và nhóm –NH-
liên kết hydro với Gly154 (Hình 6B). Nhóm thế -
(2-aminoacetylamido)biphenyl trên CMC_2008_-
7A, CMC_2008_10A giúp cho cấu trúc này gắn
kết tốt với HDAC2 bằng các liên kết π-π của
nhân phenyl với His183, Phe155 và liên kết
hydro của nhóm –NH2 với Asp104.
A B
Hình 6: Tương tác giữa HDAC2 và CMC_2008_7A (A) và CMC_2008_10A (B)
Trên tập 2, nhóm thế tại vị trí N1 của m-
triazolyl và dẫn chất thế trên vị trí N3 của p-
triazolyl là nhóm có kết quả docking tốt nhất
(JMC_2008_10A, JMC_2008_10B và JMC_2008-
_12B). Hợp chất JMC_2008_10A có –C=O liên kết
ion với Zn2+ , hai nhóm -NH- liên kết hydro với
Gly154, Gly142 và nhóm hydroxyl liên kết hydro
với ba acid amin Gly305, Arg39, Tryp140 (hình
7A). Hợp chất JMC_2008_10B có –C=O liên kết
ion với Zn2+, nhóm -NH- liên kết hydro với
Gly154 (hình 7B). Hợp chất JMC_2008_12B có –
C=O liên kết ion với Zn2+, nhóm -NH- liên kết
hydro với Gly154, nhóm carbonyl liên kết hydro
với Arg39, hydroxyl liên kết hydro với Tyr29
(hình 7C). Đặc biệt, đưa thêm nhân phenyl và
vòng triazolyl vào cấu trúc giúp ba hợp chất tạo
được ba liên kết π-π đồng thời với Phe210,
Phe155, His183.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 322
A B C
Hình 7: Tương tác giữa HDAC2 và JMC_2008_10A (A), JMC_2008_10B (B), JMC_2008_12B (C).
S
N
HN
O
Hình 8: Các hợp chất hydroxamic docking không thành công trên HDAC2
Hình 9: Liên quan giữa cấu trúc các dẫn chất hydroxamic và khả năng gắn kết HDAC2
Các nhóm thế của hợp chất docking không
thành công trên HDAC2 liệt kê ở hình 8. Phân
tích kết quả cho thấy cho thấy việc đưa nhóm
amin –NH2 vào các cầu nối giữa các vòng thơm
có thể góp phần làm giảm sự gắn kết với
HDAC2.
Kết quả hoạt tính ức chế HDAC2 kết hợp với
kết quả docking cho thấy các hướng biến đổi có
lợi cho khả năng gắn kết với HDAC2 được tóm
tắt ở hình 9.
KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu này, mô hình mô tả phân
tử docking được tiến hành trên cấu trúc tinh thể
chụp bằng tia X của enzym HDAC2 (3MAX) và
các dẫn chất hydroxamic, mercaptoacetamid.
Các acid amin quan trọng quyết định khả năng
gắn kết của ligand với kết enzym HDAC2 bao
gồm Phe210, Phe155, Gly154, Asp104, Tyr308.
Các dẫn chất này cho thấy phù hợp với xu
hướng hiện nay để nâng cao hiệu quả trị ung
thư, hạn chế tác dụng phụ là xây dựng các chất
ức chế chọn lọc từng loại HDAC. Cấu trúc của
HDAC8 và HDAC2 có các acid amin khác nhau
như Tyr100, Met274, Phe207, Tyr306 của
HDAC8 tương ứng Glu103, Leu276, Tyr209,
Tyr308 trên HDAC2. Dựa vào sự khác biệt này
có thể ứng dụng để thiết kế ra cấu trúc có các
nhóm thế phù hợp để ức chế chuyên biệt
HDAC8 hoặc HDAC2.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 323
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bertrand P (2010). Inside HDAC with HDAC inhibitors.
European Journal of Medicinal Chemistry, 45: 2095-2116.
2. Chen Y et al (2008). A Series of Potent and Selective,
Triazolylphenyl-Based Histone Deacetylases Inhibitors with
Activity against Pancreatic Cancer Cells and Plasmodium
falciparum. J. Med. Chem, 51: 3437–3448.
3. Estiu G, West N, Mazitschek R, Greenberg E, Bradner EJ,
Wiest O (2010). On the inhibition of histone deacetylase
Bioorganic Medicinal Chemistry, 18: 4103-4110.
4. Kozikowski PA et al. (2008). Chemistry, Biology, and QSAR
Studies of Substituted Biaryl Hydroxamics and
Mercaptoacetamides as HDAC inhibitors - Nanomolar
Potency Inhibitors of Pancreatic Cancer Cell Growth.
ChemMedChem, 3: 487–450.
5. Ortore G, Colo DF, Martinelli A (2009). Docking of
Hydroxamic Acids into HDAC1 and HDAC8: A
Rationalization of Activity Trends and Selectivities. J. Chem.
Inf. Model, 49: 2774–2785.
6. Rarey M, Kramer B, Lengauer T, Klebe G (1996). A Fast
Flexible Docking Method using an Incremental Construction
Algorithm. J. Mol. Biol. 261: 470–489.
7. Jerome BC et al. (2010). Exploration of the HDAC2 foot
pocket: Synthesis and SAR of substituted N-(2-aminophenyl)
benzamides. Bioorg. Med Chem. 20: 3142–3145.
8. Witt O, Deubzer EH, Milde T, Oehme I (2009), “HDAC
family: What are the cancer relevant targets?. Cancer Letters,
277: 8–21.
9. World Health Organization - WHO
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ (ngày cập
nhật 26/12/2011).
Ngày nhận bài: 11.12.2012
Ngày phản biện đánh giá báo cáo: 24.12.2012
Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- nghien_cuu_kha_nang_gan_ket_giua_enzym_histon_deacetylase_2.pdf