Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân bệnh thận mạn

42 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Hữu Vũ Quang, email: huuquangtw2tn@gmail.com DOI: 10.34071/jmp.2020.3.6 Ngày nhận bài: 7/2/2020; Ngày đồng ý đăng: 28/6/2020 Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân bệnh thận mạn Nguyễn Hữu Vũ Quang1, Võ Tam2 (1) Nghiên cứu sinh Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế (2) Bộ môn Nội, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế Tóm tắt Mục tiêu: Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh và các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang, mô tả và phân tích mối liên quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh, các thông số sinh hóa, đặc điểm lâm sàng của 149 bệnh nhân bệnh thận mạn chưa lọc máu và đang lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Trung ương Huế. Kết quả: Đối với nhóm bệnh thận mạn chưa lọc máu thì nồng độ FGF-23 huyết thanh tương quan thuận với nồng độ ure, creatinine và tương quan nghịch với mức lọc cầu thận (MLCT); nồng độ ure, creatinine và mức lọc cầu thận là 3 yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất trên nồng độ FGF-23 huyết thanh, sự thay đổi nồng độ ure, creatinine và mức lọc cầu thận giải thích được lần lượt 30,6% và 29,5% và 11,2% sự thay đổi nồng độ FGF-23 với mức ý nghĩa p < 0,05. Đối với nhóm bệnh thận mạn đang lọc máu chu kỳ có sự tương quan thuận giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với nồng độ Canxi toàn phần, Phospho và tích số canxi- phospho; nồng độ Canxi toàn phần, Ca x P là 2 yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất trên nồng độ FGF-23, sự thay đổi nồng Canxi toàn phần, Ca x P giải thích được lần lượt 29,7%, 18,8% sự thay đổi nồng độ FGF-23 với mức ý nghĩa p < 0,05. Kết luận: Có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với các yếu tố ảnh hưởng tới sự rối loạn khoáng xương ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn Từ khoá: nồng độ FGF-23, bệnh thận mạn Abstract The relationship between serum FGF-23 concentration and clinical and subclinical factors in patients with chronic kidney disease Nguyen Huu Vu Quang1, Vo Tam2 (1) PhD student of Hue University of Medicine and Pharmacy, Hue University (2) Dept. Internal Medicine, Hue University of Medicine and Pharmacy, Hue University Objective: To evaluate the relationship between serum FGF-23 levels and other factors affecting bone mineral disorders in chronic kidney disease. Method: Cross-sectional study, describe and analyze of the relationship between FGF-23 and biochemical parameters, clinical characteristics of 149 patients with chronic kidney disease. Results:For conservative group, FGF-23 level correlated positively with level of urea, creatinine and inversely correlated with glomerular filtration rate (GFR); the level of urea, creatinine and GFR are the three most influential factors on FGF-23 level, the changes in level of urea, creatinine and GFR explain 30.6% and 29.5% and 11.2% respectively of change in FGF-23 level with p < 0.05. For hemodialysisgroup, there is a positive correlation between the level of FGF-23 and the level of total calcium, Phosphorus and calcium-phosphorus accumulation; Total calcium, Ca x P level are the twoo most influential factors on the level of FGF-23, total calcium changes, Ca x P explain 29.7% and 18.8% respectively of change in FGF-23 level with p < 0.05. Conclusion: There is a strong correlation between FGF-23 levels and factors affecting bone mineral disorders in patients with chronic kidney disease. Key words: chronic kidney disease, fibroblast growth factor 23. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (Fibroblast Growth Factor - FGF 23), vitamin D và hormon tuyến cận giáp PTH tương tác lẫn nhau trong việc kiểm soát nồng độ Canxi Phosphate và chuyển hóa xương trong cơ thể. Tất cả các yếu tố này đều bị ảnh hưởng bởi sự suy giảm mức lọc cầu thận (MLCT) trong bệnh thận mạn (BTM). Các nghiên cứucho thấy sự 43 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 gia tăng nồng độ FGF-23 huyết thanh liên quan với tăng tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân bệnh thận mạn chưa lọc máu và đang lọc máu chu kỳ, do vậy các nghiên cứu mới gần đây xem FGF-23 như là một yếu tố nguy cơ trong bệnh thận mạn[6]. FGF-23 liên quan tới sự phì đại tâm thất trái, tỷ lệ tử vong, các biến cố tim mạch và tiến triển của bệnh thận mạn [5],[8],[10],[11],[13]. Các nghiên cứu cắt ngang cho thấy sự gia tăng nồng độ FGF-23 huyết thanh là sự thay đổi sớm nhất trong chuyển hóa ở bệnh nhân bệnh thận mạn [7], và kêu gọi tiến hành các nghiên cứu về lợi ích của việc tiến hành can thiệp sớm ngăn chặn sự gia tăng nồng độ FGF-23 trong giai đoạn sớm của bệnh thận mạn, bao gồm cả các can thiệp cộng đồng nhằm làm giảm lượng phosphate trong chế độ ăn [13]. Tuy nhiên sự tương tác giữa FGF-23, PTH và Vitamin D trong mối liên quan với các biến cố bất lợi trong bệnh thận mạnvẫn chưa được hiểu biết rõ. Giống như FGF-23, PTH là một hormon điều hòa phosphate thường gia tăng nồng độ ở bệnh nhân bị BTM. Một vài nghiên cứu trước đây cho thấy FGF- 23 huyết thanh gia tăng sớm cùng với sự suy giảm nồng độ vitamin D mặc dù mức lọc cầu thận chưa suy giảm[4],[19]. Nồng độ vitamin D dường như là yếu tố quyết định sự khác biệt này. Trong nghiên cứu của Taal năm 2014 cho thấy nồng độ vitamin D ảnh hưởng tới sự gia tăng tương đối của nồng độ FGF-23 và PTH ở bệnh nhân bệnh thận mạngiai đoạn 3[16]. Sự thiếu hụt vitamin D cũng liên quan tới sự gia tăng nói chung của tỷ lệ tử vong do tất các các nguyên nhân[12]. Do vậy, cần thiết phải có các nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ hơn nữa mối liên quan giữa các hormon liên quan tới chuyển hóa khoáng xương trong bệnh thận mạn. Nghiên cứu nhằm mục tiêu góp phần làm sáng tỏ mối liên quan nếu có giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh và các yếu tố gây rối loạn khoáng xương khác ở bệnh nhân bệnh thận mạn là điều rất cần thiết. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu của chúng tôi tiến hành từ tháng 09/2016 đến tháng 12/2017 tại khoa Nội Thận - Cơ Xương Khớp và khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện Trung ương Huế. Chúng tôi tiến hành khảo sát hai nhóm bệnh nhân: nhóm bệnh thận mạn chưa lọc máu (giai đoạn 3,4,5) với mức lọc cầu thận < 60 ml/phút/1,73m2 da gồm 88 bệnh nhân, nhóm bệnh thận mạn giai đoạn cuối đang lọc máu chu kỳ gồm 61 bệnh nhân. Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, với các biến số nghiên cứu: Tuổi, BMI, huyết áp tâm thu (HATT), huyết áp tâm trương (HATTr), nồng độ ure, creatinine, canxi, phospho, FGF-23 huyết thanh, PTH, vitamin D, mức lọc cầu thận. Phương pháp định lượng FGF-23 huyết thanh: Dùng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch gắn enzym (ELISA:Enzyme-Liked-ImmunoSorbent-Assay) trên máy miễn dịch tự động ELISA Evolis Twin Plus do Đức sản xuất, hóa chất của hãng Aviscera Bioscience, inc. 2348 walsh ave, suite c Santa clara, CA 95051 USA. Xét nghiệm được thực hiện tại khoa Sinh Hóa - Bệnh viện Trung ương Huế. 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng Bảng 1. Một số các đặc điểm đối tượng nghiên cứu Nhóm n Tuổi Giới (%nam/nữ) BMI MLCT HATT (mmHg) HATTr (mmHg) CLM 88 54,8±14,62 47,7/52,3 20,51±2,772 16,70±11,308 145,8±26,59 84,7±13,65 LMCK 61 49,23±14,31 55,7/44,3 20,59±1,953 10,72±4,529 140,4±7,31 80,2±4,96 P > 0,05 > 0,05 > 0,05 0,05 > 0,05 Chỉ có MLCT là có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị bảo tồn và LMCK 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu Bảng 2. Nồng độ FGF-23 huyết thanh, PTH, Vitamin D và các chỉ số sinh hóa Nhóm n FGF-23 (pg/ml) PTH (pg/ml) VitaminD (ng/ml) Ca2+(mmol/l) Canxi TP (mmol/l) Phospho (mmol/l) Ca_P (mmol/l) CLM 88 333,01 ±243,02 121,39 ±119,035 22,53 ±11,222 1,080 ± 0,234 2,01 ±0,364 1,89 ±0,699 3,72 ±1,313 44 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 LMCK 61 717,661 ±357,359 171,73 ±205,290 21,61 ±5,873 1,18 ±0,140 2,45 ±0,244 2,03 ±0,543 5,11 ±1,999 P 0,05 0,05 < 0,05 Nồng độ Phospho và Vitamin D không có sự khác biệt giữa hai nhóm, các chất chỉ điểm sinh hóa khác đều có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. 3.2. Kết quả về mối liên quan quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân bệnh thận mạn 3.2.1. Kết quả về mối liên quan quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với các yếu tố lâm sàng Bảng 3. Tương quan giữa FGF-23, PTH và Vitamin D với các yếu tố lâm sàng trong nhóm BTM chưa lọc máu FGF-23 Tuổi BMI HATT HATTr r -0,047 -0,094 0,080 0,091 p 0,663 0,384 0,461 0,400 PTH r -0,166 -0,135 0,110 0,230 p 0,123 0,209 0,306 0,031 Vitamin D r 0,181 0,022 -0,137 -0,071 p 0,091 0,839 0,204 0,513 Chưa tìm thấy mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ FGF-23 với các yếu tố lâm sàng trong nhóm bệnh thận mạn điều trị bảo tồn. Bảng 4. Tương quan giữa FGF-23, PTH và Vitamin D với các yếu tố lâm sàng trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ FGF-23 Tuổi BMI HATT HATTr r -0,295 0,091 0,140 -0,108 p 0,021 0,484 0,283 0,409 PTH r -0,170 -0,243 0,028 -0,041 p 0,189 0,060 0,828 0,756 Vitamin D r 0,122 -0,091 0,025 -0,014 p 0,349 0,485 0,846 0,912 Có mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ FGF- 23 và tuổi trong nhóm bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ với hệ số tương quan r= - 0,295 và p < 0,05. 3.2.2. Kết quả về mối liên quan quan giữa nồng độ FGF-23 huyết thanh với các yếu tố cận lâm sàng Bảng 5. Tương quan giữa FGF-23, PTH và Vitamin D với các yếu tố cận lâm sàng trong nhóm BTM chưa lọc máu PTH Vit D Ca TP P Ca x P Ure Cre MLCT FGF-23 r 0,106 0,102 0,062 0,087 0,142 0,335 0,543 -0,553 p 0,324 0,345 0,563 0,420 0,186 0,001 0,000 0,000 PTH r 0,030 -0,376 0,433 0,231 0,351 0,380 -0,245 p 0,781 0,000 0,000 0,030 0,001 0,000 0,021 Vit D r 0,286 -0,267 -0,10 -0,055 -0,080 0,096 p 0,007 0,012 0,356 0,610 0,456 0,373 Nồng độ FGF-23 tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với nồng độ ure, creatinine và tương quan nghịch với MLCT. Nồng độ PTH tương quan thuận với nồng độ Phospho, tích số Canxi- phospho, ure, creatinine và tương quan nghịch với nồng độ canxi ion, canxi toàn phần, MLCT. Nồng độ Vitamin D tương quan thuận với nồng độ canxi toàn phần và tương quan nghịch với nồng độ phospho, tích số Canxi-phospho. 45 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 Bảng 6. Hồi quy tuyến tính đơn biến các yếu tố liên quan với FGF-23 trong nhóm BTM chưa lọc máu Chỉ số Hằng số Hệ số B R R2 p Tuổi 375,838 -0,782 0,047 0,002 0,663 BMI 499,164 -8,081 0,094 0,009 0,384 HATT 224,392 0,744 0,080 0,006 0,461 HATTr 195,788 1,618 0,091 0,008 0,40 Canxi TP 248,99 41,713 0,062 0,004 0,563 Phospho 275,968 30,249 0,087 0,008 0,42 Ca xP 235,119 26,34 0,142 0,002 0,186 PTH 306,634 0,217 0,106 0,011 0,324 Vitamin D 283,345 2,204 0,102 0,001 0,345 Ure 169,228 7,429 0,335 0,112 0,001 Creatinin 128,336 0,456 0,543 0,295 0,000 MLCT 531,77 -11,575 0,553 0,306 0,000 Nồng độ ure, creatinine và MLCT là 3 yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất trên nồng độ FGF-23, sự thay đổi nồng độ ure, creatinine và MLCT giải thích được lần lượt 30,6% và 29,5% và 11,2% sự thay đổi nồng độ FGF-23 với mức ý nghĩa p< 0,05. Bảng 7. Hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố liên quan với Logarit 10 nồng độ FGF-23 trong nhóm BTM chưa lọc máu Chỉ số Hằng số B t p Hằng số 2,374 4,516 0,000 Tuổi 0,001 0,329 0,743 BMI -0,003 -0,320 0,750 HATT 0,0001 -0,186 0,853 HATTr 0,003 0,864 0,390 Canxi TP 0,119 0,530 0,598 Phospho -0,031 -0,157 0,876 Ca xP 0,004 0,038 0,970 PTH 5,832. 10-5 0,237 0,814 Vitamin D 0,001 0,564 0,574 Ure -0,008 -2.,102 0,039 Creatinin 0,0001 1,488 0,141 MLCT -0,02 -4,767 0,000 Với hệ số tương quan chung R= 0,773 và R2=0,597 tất cả 12 yếu trên giải thích được 59,7% sự thay đổi của Logarit 10 nồng độ FGF-23, trong đó chỉ có ure, MLCT là có ý nghĩa thống kê. Phương trình hồi quy tuyến tính đa biến: Log10(FGF-23) = 2,374 + 0,001 (Tuổi) - 0,003 (BMI) + 0,0001 (HATT) + 0,003 (HATTr) + 0,119 (CaTP) - 0,031 (Phospho) + 0,004 (Ca x P) + 5,832. 10-5 (PTH) + 0,001 (Vitamin D) - 0,008 (Ure) + 0,0001 (Creatinin) - 0,02(MLCT). 46 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 Bảng 8. Tương quan giữa FGF-23, PTH và Vitamin D với các yếu tố cận lâm sàng trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ PTH Vit D Ca TP P Ca x P Ure Cre MLCT FGF-23 r 0,251 -0,211 0,545 0,302 0,433 0,080 0,050 -0,009 p 0,051 0,103 0,000 0,018 0,000 0,539 0,702 0,942 PTH r -0,019 0,194 0,169 0,127 -0,058 -0,092 0,069 p 0,881 0,133 0,192 0,328 0,659 0,482 0,596 Vit D r 0,112 -0,201 -0,208 0,031 0,099 -0,116 p 0,392 0,121 0,107 0,814 0,446 0,375 Có sự tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ FGF-23 với nồng độ Canxi toàn phần, Phospho và tích số canxi- phospho trong nhóm bệnh thận mạn LMCK. Bảng 9. Hồi quy tuyến tính đơn biến các yếu tố liên quan với FGF-23 trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ Chỉ số Hằng số Hệ số B R R2 p Tuổi 1080,027 -7,361 0,295 0,087 0,021 BMI 374,988 16,665 0,091 0,008 0,484 HATT -232427 6.768 0,14 0,019 0,283 HATTr 1334.114 -7.690 0,108 0,012 0,409 Canxi TP -1241,545 798,074 0,545 0,297 0,000 Phospho 314,87 198,724 0,302 0,091 0,018 Ca xP 321,414 77,481 0,433 0,188 0,000 PTH 642,718 0,436 0,251 0,063 0,051 Vitamin D 994,535 -12,811 0,211 0,028 0,103 Ure 580,941 6,464 0,08 0,006 0,539 Creatinin 680,779 0,066 0,05 0,003 0,702 MLCT 725,5 -0,748 0,009 0,000 0,942 Nồng độ Canxi toàn phần, Ca x P, P là 3 yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất trên nồng độ FGF-23, sự thay đổi nồng Canxi toàn phần, Ca x P, P giải thích được lần lượt 29,7%, 18,8% và 9,1% sự thay đổi nồng độ FGF-23 với mức ý nghĩa p < 0,05. Bảng 10. Hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố liên quan với FGF-23 trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ Chỉ số Hằng số B t p Hằng số -4241,48 -3,755 0,001 Tuổi 1,01 0,347 0,73 BMI 37,145 1,857 0,069 HATT 14,127 2,638 0,011 HATTr -4,042 -0,496 0,622 Canxi TP 954,984 5,424 0,000 Phospho 194,845 1,769 0,083 Ca xP 11,353 0,392 0,697 PTH 0,159 0,889 0,379 Vitamin D -11,222 -0,843 0,072 Ure -1,702 -0,107 0,916 Creatinin -0,175 -0,512 0,611 MLCT 3,563 0,231 0,818 47 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 Với hệ số tương quan chung R= 0,761 và R2=0,579 tất cả 12 yếu trên giải thích được 57,9% sự thay đổi của nồng độ FGF-23, trong đó chỉ có Canxi toàn phần và HATT là có ý nghĩa thống kê. Phương trình hồi quy tuyến tính đa biến: Nồng độ FGF-23 = -4241,48+ 1,01 (Tuổi) + 37,145 (BMI) + 14,127 (HATT) -4,042 (HATTr) + 954,984 (CaTP) + 194,845 (Phospho) + 11,353 (Ca x P) + 0,159 (PTH) -11,222 (Vitamin D) -1,702 (Ure) -0,175 (Creatinin) + 3,563 (MLCT) 4. BÀN LUẬN Theo kết quả bảng 1, có thể nhận thấy giữa hai nhóm BTM được điều trị bảo tồn và LMCK không có sự khác biệt nhau về các thông số tuổi, giới, huyết áp, BMI, chỉ có MLCT thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm LMCK. Các yếu tố lâm sàng trên đây cũng không có mối tương quan có ý nghĩa với nồng độ các chất FGF 23, PTH hay Vitamin D trong các phân tích, ngoại trừ yếu tố tuổi có mối tương quan nghịch với nồng độ FGF 23 trong nhóm LMCK. - Canxi và Phospho: Nồng độ FGF-23 trong nhóm BTM chưa lọc máu không có mối liên quan tuyến tính với nồng độ canxi toàn phần, phospho và tích số Ca x P, tuy nhiên trong nhóm BTM lọc máu chu kỳ thì nồng độ FGF-23 có tương quan thuận với nồng độ canxi toàn phần, phospho và tích số Ca x P rất có ý nghĩa thống kê p < 0,001, trong đó canxi toàn phần và tích số Ca x P có hệ số tương quan mạnh nhất (r= 0,545 và 0, 433).Tác giả Westerberg năm 2007 nghiên cứu trên 72 bệnh nhân BTM giai đoạn 1-5 cho thấy nồng độ FGF-23 có tương quan thuận với phospho máu (r=0,69, p<0,001) nhưng không có tương quan với nồng độ canxi máu [19]. Trong nghiên cứu Yan năm 2017 về mối liên hệ giữa FGF-23 với rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch cảnh ở bệnh nhân suy thận mạn bệnh nhân BTM giai đoạn 3 - 5 cho thấy logFGF-23 có tương quan thuận với canxi máu (r = 0,37), phospho máu (r = 0,57) và tích số canxi x phospho (r = 0,64) với p < 0,001[9]. Như vậy, kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng với các tác giả khác trên thế giới. - PTH: Khi chức năng thận giảm từ từ kích thích tăng cường tiết PTH hiện tượng này xuất hiện ngay ở BTM giai đoạn 2, kết hợp với tình trạng thiếu hụt 1,25(OH) 2 D3 và ứ đọng phosphate do suy giảm chức năng thận tác động trực tiếp đến chức năng của tuyến cận giáp. Qua nghiên cứu, FGF-23 không có mối liên quan tuyến tính với nồng độ PTH có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm BTM chưa lọc máu và lọc máu chu kỳ. Nhưng PTH có tương quan thuận với nồng độ Phospho, tích số Canxi- phospho, ure, creatinine và tương quan nghịch với nồng độ canxi toàn phần, MLCT có ý nghĩa thống kê ở nhóm BTM chưa lọc máu. Theo nghiên cứu của Yan năm 2017 thì Log FGF-23 có tương quan thuận với logPTH với r= 0,35, p < 0,001[9]. Nghiên cứu của Sliem Hamdy năm 2011 trên 46 bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ, nồng độ FGF-23 có tương quan thuận với PTH (r = 0,6; p= 0,001), PTH có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với phospho máu (r= 0,7; p=0,001) và tương quan nghịch với canxi máu (r=-0,6; p=0,001) [15]. Nhưng trong nghiên cứu Yaghoubi năm 2016 trên 80 bệnh nhân BTM chưa lọc máu tại Iran cho thấy nồng độ FGF-23 không có tương quan có ý nghĩa thống kê với PTH (r = -0,12 với p= 0,28) [21]. Theo nghiên cứu của Westerberg trên 72 bệnh nhân BTM giai đoạn 1-5 thì thì logFGF-23 có tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với PTH (r=0,56 ; p<0,001) nhưng phân tích trong nhóm BTM giai đoạn 4-5 thì mối tương quan này không có ý nghĩa thống kê (r=0,17 : p=0,35)[18]. Như vậy, phân tích từ kết quả của các nghiên cứu khác nhau trên thế giới cho thấy kết quả về PTH còn khá khác biệt giữa các nghiên cứu. - Vitamin D: Qua nghiên cứu trên 2 nhóm đối tượng bệnh nhân, chúng tôi nhận thấy nồng đọ FGF-23 không có liên quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ vitamin D. Trong nhóm BTM chưa lọc máu nồng độ Vitamin D tương quan thuận với nồng độ canxi toàn phần và tương quan nghịch với nồng độ phospho, tích số Canxi- phospho có ý nghĩa thống kê. Trong nghiên cứu của Yaghoubi 2017 trên 80 bệnh nhân bệnh thận mạn chưa lọc máu, FGF 23 cũng không có mối liên quan và tương quan có ý nghĩa thống kê với Vitamin D (r=-0,19; p=0,33) [21]. Tương tự như vậy, nghiên cứu của Westerberg trên 72 bệnh nhân BTM chưa lọc máu cho thấy FGF-23 không có liên quan tuyến tính với nồng độ vitamin D có ý nghĩa thống kê [18]. Nghiên cứu của Yasin ở 81 bệnh nhân từ 2 đên 25 tuổi bệnh thận mạn, nồng độ FGF-23 không có tương quan với vitamin D có ý nghĩa thống kê (r = 0,0554; p= 0,6253) [1]. Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Qua khảo sát hồi quy tuyến tính đơn biến của các yếu tố trong nhóm BTM chưa lọc máu gồm tuổi, BMI, Huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương canxi toàn phần, phospho, canxi x phospho, PTH, Vitamin D, creatinin, MLCT lên sự thay đổi của nồng độ FGF- 23 cho thấy ure, creatinine, MLCT là 3 yếu tố ảnh hưởng lên LogFGF-23 nhiều nhất, có ý nghĩa thống kê, trong đó MLCT có ảnh hưởng nhiều nhất với hệ số tương quan R2= 0,306. Khi khảo sát hồi quy đa biến bằng, Phương trình hồi quy đa biến dự báo nồng độ FGF-23 là: 48 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 Log10(FGF-23) = 2,374+ 0,001 (Tuổi) - 0,003 (BMI) + 0,0001 (HATT) + 0,003 (HATTr) + 0,119 (CaTP) - 0,031 (Phospho) + 0,004 (Ca x P) + 5,832. 10-5 (PTH) + 0,001 (Vitamin D) - 0,008 (Ure) + 0,0001 (Creatinin) - 0,02(MLCT) Với hệ số tương quan R2=0,597 mô hình hồi quy đa biến này giải thích được 59,7% sự thay đổi của LogFGF-23 với p<0,0001. Tương tự như vậy ở nhóm BTM lọc máu chu kỳ, khi xét hồi quy tuyến tính đơn biến cho thấy chỉ có nồng độ canxi toàn phần, phosphor, canxi x phospho và tuổi ảnh hưởng lên nồng độ FGF-23 có ý nghĩa thống kê. Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến cho thấy phương trình hồi quy tuyến tính đa biến dự báo nồng độ FGF-23 là: Nồng độ FGF-23 = -4241,48 + 1,01 (Tuổi) + 37,145 (BMI) + 14,127 (HATT) - 4,042 (HATTr) + 954,984 (CaTP) + 194,845 (Phospho) + 11,353 (Ca x P) + 0,159 (PTH) - 11,222 (Vitamin D) - 1,702 (Ure) -0,175 (Creatinin) + 3,563 (MLCT) Với hệ số tương quan R2 = 0,579 mô hình hồi quy đa biến này được 57,9% sự thay đổi nồng độ FGF-23. Qua nghiên cứu của tác giả Vervloet và cộng sự năm 2012 trên 604 bệnh nhân BTMtừ trung bình đến nặng cho thấy MLCT, phosphate máu, logarit nêpe nồng độ PTH (lnPTH), mắc bệnh đái tháo đường, hút thuốc lá, protein niệu là các yếu tố ảnh hưởng lên logarit nồng độ FGF-23 (logFGF-23) có ý nghĩa thống kê. Khi phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với các biến độc lập là phospho máu, canxi máu, vitamin D, chức năng thận tồn lưu, tuổi, giới thì mô hình hồi quy đa biến này có hệ số tương quan R2= 0,69, có nghĩa là giải thích được 69% sự thay đổi của lnFGF-23 [17]. Theo kết quả khi nghiên cứu về FGF-23 của Yasuo Imanishi tại Osaka - Nhật Bản năm 2004 trên 158 bệnh nhân nam giới bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ, khi phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với FGF-23 là biến phụ thuộc còn biến độc lập là các yếu tố tuổi, thời gian lọc máu, phosphate máu, PTH, canxi ,Kt/V cho thấy mô hình hồi quy tuyến tính có hệ số tương quan R2= 0,532, có nghĩa là giải thích được 53,2% sự thay đổi của nồng độ FGF-23 [20].Trong một nghiên cứu khác của Maarten W Taal công bô năm 2014 trên 1664 bệnh nhân bệnh thận mạn với mức lọc cầu thận trung bình là 53 ml/ph/1,73m2 sự biến đổi LogFGF-23 bị ảnh hưởng nhiều nhất của các biến độc lập là LogPTH, LogVitD, Canxi, phospho, MLCT và BMI với hệ số tương quan R2=0,23. Theo tác giả Weber năm 2003 cho thấy trên bệnh nhânBTM giai đoạn cuối, khi phân tích hồi quy tuyến tính đa biến cho thấy nồng độ FGF-23 được lý giải tốt nhất bởi tích số Ca x P với hệ số tương quan R2 = 0,51 và p=0,004 [16]. Tác giả Chathoth năm 2015 nghiên cứu trên 89 bệnh nhân BTM giai đoạn 3-5 cho thấy MLCT, creatinine và phospho máu là các yếu tố độc lập dự đoán sự biến đổi nồng độ FGF-23 có ý nghĩa thống kê trong mô hình hồi quy tuyến tính [2]. Như vậy theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới đã công bố, mặc dù đối tượng nghiên cứu có khác nhau về mức độ BTM, lọc máu chu kỳ hay chưa lọc máu, cỡ mẫu nhưng nhìn chung đều có kết quả khá giống nhau về FGF-23 đó là các yếu tố khoáng xương gồm phospho máu, canxi máu, tích số Ca x P là những yếu tố có ảnh hưởng lớn nhất trên sự biến đổi nồng độ FGF-23. Điều này khá tương đồng với kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi. 5. KẾT LUẬN Có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ FGF- 23 với các yếu tố ảnh hưởng tới sự rối loạn khoáng xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ trong đó nồng độ canxi toàn phần, tích số Ca x P có hệ số tương quan lớn nhất. Ở nhóm bệnh thận mạn chưa lọc máu thì nồng độ ure, creatinin và MLCT ảnh hưởng mạnh nhất lên nồng độ FGF-23. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abeer Y, Daisy L,Luan Ch, Joaquín M, Guio F (2013), “Fibroblast growth factor-23 and calcium phosphate product in young chronic kidney disease patients: a cross- sectional study “, BMC Nephrol ; 14: 39. 2. Chathoth S, Al-Mueilo S, Cyrus C, Vatte C, Al-Nafaie A, Al-Ali R, Keating BJ, Al-Muhanna F, Al Ali A.(2015), “El- evated Fibroblast Growth Factor 23 Concentration: Predic- tion of Mortality among Chronic Kidney Disease Patients”, Cardiorenal Med;6(1):73-82. 3. Deo R, Katz R, Shlipak MG, et al(2011), “Vitamin D, parathyroid hormone, and sudden cardiac death: results from the Cardiovascular Health Study”, Hypertension ;58:1021–1028. 4. Dhayat NA, Ackermann D, Pruijm M, et al (2016),” Fibroblast growth factor 23 and markers of mineral metabolism in individuals with preservedrenal function”, Kidney Int ;90:648–57. 5. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, et al (2011),” FGF23 induces left ventricular hypertrophy”, J Clin Invest ;121:4393–408. 6. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T, et al (2008),”Fibroblast growth factor23 and mortality among patients undergoing hemodialysis”, N Engl J Med; 359:584–92. 49 Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế - Số 3, tập 10/2020 7. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, et al (2011)“Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease”. Kidney Int ;79:1370–8. 8. Isakova T, Xie H, Yang W, et al (2011),” Fibroblast growth factor 23 and risksof mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease” JAMA;305:2432–9. 9. Jiayi Y, Minfang Zh, Zhaohui N, Shi J, Mingli Zh, Huihua P (2017), “Associations of serum fibroblast growth factor 23 with dyslipidemia and carotid atherosclerosis in chronic kidney disease stages 3-5D”, Int J Clin Exp Med ;10(9):13588-13597 10. Kendrick J, Cheung AK, Kaufman JS, et al (2011),”FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic Dialysis”, J Amsoc Nephrol ;22:1913–22. 11. Lutsey PL, Alonso A, Selvin E, et al (2014), “Fibroblast growth factor-23 andincident coronary heart disease, heart failure, and cardiovascular mortality: the Atherosclerosis risk in communities study”, J Am HeartAssoc ;3:e000936. 12. Schottker B, Jorde R, Peasey A, et al (2014), ”Vitamin D and mortality: meta-analysis of individual participant data from a large consortiumof cohort studies from Europe and the United States”, BMJ ;348:g3656. 13. Scialla JJ, Wolf M (2014), “Roles of phosphate and fibroblast growth factor 23 in cardiovascular disease”, Nat Rev Nephrol ;10:268–78. 14. Scialla JJ, Xie H, Rahman M, et al (2014)“Fibroblast growth factor-23 and cardiovascular events in CKD”, J Am soc Nephrol ;25:349–60. 15. Sliem H, Tawfik G, Moustafa F, Zaki H (2011), “Re- lationship of associated secondary hyperparathyroid- ism to serum fibroblast growth factor-23 in end stage renal disease: a case-control study”, Indian J Endocrinol Metab;15(2):105-9. 16. Taal MW, Thurston V, McIntyre NJ, et al (2014),” The impact of vitamin D status on the relative increase in fibroblast growth factor 23and parathyroid hormone in chronic kidney disease”. Kidney Int ;86:407–13. 17.Vervloet MG, van Zuilen AD, Heijboer AC, ter Wee PM, Bots ML, Blankestijn PJ, Wetzels JF; MASTERPLAN group study(2012), “Fibroblast growth factor 23 is associated with proteinuria and smoking in chronic kidney disease: an anal- ysis of the MASTERPLAN cohort”, BMC Nephrol;13:20. 18. Westerberg PA, Tivesten A, Karlsson MK, et al (2013), “Fibroblast growthfactor 23, mineral metabolism and mortality among elderly men(Swedish MrOs)”, BMC Nephrol;14:85. 19. Westerberg PA, Linde T, Wikstrom B, et al (2007), “Regulation of fibroblast growth factor-23 in chronic kidney disease”, Nephrol Dial Transplant ;22:3202–7. 20. Yasuo I (2004), “FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis”, Kidney int, 65(5):1943–1946 21. Yaghoubi F, Ahmadi F, Lesanpezeshki M, Mahdavi Mazde M (2016), “A study on the association of serum fi- broblast growth factor-23 with various indices of chronic kidney disease patients not yet on dialysis”,J Renal Inj Prev. 22;5(2):104-7.