Nghiên cứu tổng quan hệ thống về phân tích chi phí - Hiệu quả của liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib so với các liệu pháp nội tiết khác trong điều trị ung thư vú

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 63 NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP NỘI TIẾT CÓ CHỨA PALBOCICLIB SO VỚI CÁC LIỆU PHÁP NỘI TIẾT KHÁC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Trần Thị Điền Linh*, Hoàng Thy Nhạc Vũ* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Palbociclib là thuốc đầu tiên thuộc nhóm ức chế CDK4/6 được sử dụng trong lâm sàng để kết hợp với các liệu pháp nội tiết trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa. Phân tích chi phí - hiệu quả liên quan đến việc lựa chọn palbociclib kết hợp với các liệu pháp nội tiết đã được thực hiện ở nhiều quốc gia trên thế giới. Mục tiêu: Nghiên cứu tổng quan kết quả các phân tích chi phí - hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết khác trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa nhằm tạo căn cứ cho nhà hoạch định chính sách cũng như người bệnh đưa ra quyết định phù hợp trong lựa chọn điều trị. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Quá trình tổng quan được tiến hành thông qua việc tìm kiếm và tổng hợp thông tin về quần thể mục tiêu, quan điểm chi trả, đối tượng nghiên cứu, đơn vị hiệu quả được lựa chọn, đặc điểm của mô hình nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) và chỉ số gia tăng chi phí - hiệu quả (ICER) của các công bố liên quan đến chi phí - hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết khác trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa trong giai đoạn 2016-2019. Kết quả: Trong 12 kết quả được chọn để tổng hợp, có 9 nghiên cứu (75,0%) về palbociclib + letrozole, 1 nghiên cứu về palbociclib + fulvestrant, 1 nghiên cứu về palbociclib + letrozole/fulvestrant, và 1 nghiên cứu kết hợp Palbociclib với hóa trị liệu; 41,7% nghiên cứu dựa trên quan điểm của bên cung cấp dịch vụ. Khi đánh giá hiệu quả điều trị, 75,0% nghiên cứu dựa trên QALYs; 8,3% nghiên cứu đánh giá bằng QALMs và 16,6% nghiên cứu trên PFSs. Kết luận: Sử dụng palbociclib cho thấy hiệu quả lâm sàng trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, nhưng chi phí điều trị khá cao. Việc kết hợp palbociclib với các liệu pháp nội tiết chỉ thật sự đạt chi phí - hiệu quả nếu có các chính sách tài chính hỗ trợ. Từ khóa: palbociclib, chi phí - hiệu quả, liệu pháp nội tiết, ung thư vú di căn/tiến xa, tổng quan hệ thống ABSTRACT SYSTEMATIC REVIEW OF THE COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF PALBOCICLIB IN COMBINATION WITH LETROZOLE/ FULVESTRANT COMPARING TO OTHER ENDOCRINE THERAPIES FOR BREAST CANCER Tran Thi Dien Linh, Hoang Thy Nhac Vu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 63 - 72 Background: Palbociclib is the first available oral CDK4/6 inhibitor which was clinically indicated for advanced/metastatic breast cancer in combination with endocrine therapies. Cost-effectiveness analysis involving the selection of palbociclib associating with endocrine therapies, has been conducted in many countries around the world. Objective: Systematic review highlights the crucial findings of cost-effectiveness studies relating to palbociclib plus letrozole/fulvestrant in comparison to other endocrine therapies for advanced/metastatic breast *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS. Hoàng Thy Nhạc Vũ ĐT: 0913110200 Email: hoangthynhacvu@ump.edu.vn Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 64 cancer’s treatment. These findings provide not only patients but also policymakers with a premise for making appropriate decisions in treatment’s selection. Method: The process of this review is implemented searching and aggregating data on target population, different perspectives, specific objects, unit of study outcome, model characteristics, methodology of design, the Willingness to pay and Incremental cost-effectiveness ratio ; which were included in specific publications related to palbociclib plus letrozole/fulvestrant, comparing to other endocrine regimens for advanced/metastatic breast cancer during the period 2016-2019. Results: Of the 12 identified articles in analyzing cost-effectiveness, there are 9 articles using palbociclib + letrozole, accounting for 75.0%; 1 article indicating palbociclib + fulvestrant, 1 article having letrozole/fulvestrant with palbociclib and the last article using palbociclib simultaneously with chemotherapy. The perspective of service providers in this review constitutes 41.7%. The effectiveness was evaluated by QALYs, QALMs and PFSs, which represents 75.0%; 8.3% and 16.6%; respectively. Conclusion: Although palbociclib increased health benefits significantly, this drug generally had higher treatment costs relative to its clinical benefits. Adding palbociclib to the regimens including endocrine therapies will be cost-effective only if there are potential financial-support policies. Keywords: palbociclib, cost-effectiveness, endocrine therapy, advanced/metastatic breast cancer, systematic review ĐẶT VẤN ĐỀ Theo báo cáo thống kê của Viện nghiên cứu ung thư quốc tế thuộc Tổ chức y tế thế giới (IARC), ung thư vú là loại ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất thế giới, là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong do ung thư ở phụ nữ(1). Năm 2018, ước tính có thêm 2,1 triệu trường hợp ung thư vú và 627.000 ca tử vong do ung thư vú trên toàn thế giới(1). Ung thư vú có bốn giai đoạn, trong đó ung thư vú thứ phát giai đoạn IV hay di căn/tiến xa là khi các tế bào ung thư ở vú đã lan đến các phần khác của cơ thể như gan, phổi, xương hay não. Các phác đồ điều trị ung thư vú di căn/tiến xa được xây dựng phụ thuộc vào nhiều yếu tố quan trọng như trạng thái của thụ thể nội tiết (HR - hormone receptor) và thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2 (HER2 - human epidermal growth factor receptor 2); đáp ứng lâm sàng của người bệnh; chức năng các cơ quan cùng các yếu tố khác. Ngày nay, nhiều giải pháp trị liệu toàn thân được ưu tiên sử dụng khi điều trị ung thư vú như hóa trị liệu, liệu pháp nhắm đích, liệu pháp miễn dịch, liệu pháp nội tiết (đơn trị liệu hay liệu pháp kết hợp). Theo thống kê, khoảng 83% trường hợp ung thư vú có HR+, và tỉ lệ ung thư vú di căn/tiến xa có HR+/HER2− chiếm 73% các phân nhóm ung thư vú ở phụ nữ(2). Do đó, liệu pháp nội tiết được khuyến khích khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa có HR+ nói chung và có HR+/HER2− nói riêng. Những liệu pháp nội tiết kết hợp với palbociclib có thể kéo dài thời gian sống, trì hoãn sự tiến triển của bệnh cũng như nhu cầu hóa trị, các triệu chứng được kiểm soát, đồng thời giúp cải thiện chất lượng cuộc sống. Cụ thể, các thử nghiệm lâm sàng trên các liệu pháp nội tiết có liên quan như thuốc ức chế nonsteroidal- aromatase PALOMA-1, PALOMA-2 (palbociclib + letrozole), và thuốc đối kháng thụ thể estrogen PALOMA-3 (palbociclib + fulvestrant) đã cho thấy kết quả khả quan trong tiên lượng (kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển - PFSs và cải thiện tỉ lệ lợi ích đáp ứng trên lâm sàng - CBRs) khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa so với các liệu pháp nội tiết khác không chứa palbociclib đã từng sử dụng trước đó. Palbociclib là thuốc ức chế cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK 4/6), chỉ định trong điều trị ung thư vú khi kết hợp với liệu pháp nội tiết được FDA chấp thuận những năm gần đây, trong đó việc kết hợp với letrozole được chấp nhận năm 2015, và việc kết hợp với fulvestrant được chấp nhận năm 2016. Vì vậy, nhiều nghiên cứu đánh giá tính hiệu quả cả về mặt kinh tế lẫn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 65 lợi ích lâm sàng của liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib đã được thực hiện kể từ sau mốc thời gian đó. Để có những thông tin tổng hợp về chi phí - hiệu quả (CP-HQ) của palbociclib khi kết hợp với letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp điều trị nội tiết khác trong điều trị ung thư vú ở giai đoạn di căn/tiến xa, cần có một nghiên cứu tổng quan kết quả các phân tích liên quan đã được công bố. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tổng quan hệ thống, tiến hành tìm kiếm và tổng hợp kết quả các nghiên cứu về CP-HQ liên quan đến các liệu pháp nội tiết chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú, được công bố trong giai đoạn từ tháng 06/2016 đến tháng 06/2019. Phương pháp thực hiện Trên cơ sở dữ liệu HINARI, Medline/Pubmed có kết hợp MeSH, và Springerlink, sử dụng các từ khóa kết hợp với thuật ngữ BOOLEAN để tìm kiếm ở phạm vi tiêu đề/tóm tắt, với công thức ((“cost effectiveness” OR “cost-effectiveness” OR “cost utility” OR “cost– utility” OR “economic evaluation”) AND “palbociclib” AND (“metastatic breast cancer” OR “advanced breast cancer”)). Chọn các nghiên cứu có thời gian công bố trong giai đoạn 2016-2019, và có bài toàn văn. Sau đó, xem xét nội dung các nghiên cứu được đề xuất bởi cơ sở dữ liệu để đánh giá chất lượng theo 24 tiêu chí của bảng kiểm CHEERS(3) (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards), được đề xuất sử dụng để đánh giá độ tin cậy, chính xác của các nghiên cứu Kinh tế Dược theo quyết định 2701/QĐ-BYT của Bộ Y tế năm 2017. Quy trình tìm kiếm 12 nghiên cứu được mô tả trong Hình 1. Các nghiên cứu đạt yêu cầu sẽ được chọn cho quá trình tổng hợp và đánh giá các thông tin về quần thể mục tiêu, quan điểm chi trả, đối tượng nghiên cứu, đơn vị hiệu quả được lựa chọn, đặc điểm của mô hình nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) và chỉ số gia tăng chi phí - hiệu quả (ICER). Dữ liệu được tổng hợp vào Microsoft Excel 365. Sự phân bố đặc điểm các nghiên cứu được mô tả thông qua tần số và tỉ lệ phần trăm. Chi phí của các nghiên cứu sẽ được quy đổi thống nhất sang Đô la Mỹ (USD) và năm 2019 bằng chỉ số giá tiêu dùng (CPI)(4). Hình 1. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu đưa vào phân tích tổng quan Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 66 KẾT QUẢ Đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CHEERS Có 14 nghiên cứu CP-HQ các liệu pháp nội tiết chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú đã công bố trong giai đoạn 2016-2019 và có bài toàn văn. Sau khi xem xét nội dung của 14 nghiên cứu này, có 2 nghiên cứu không được đưa vào để chấm điểm theo bảng kiểm CHEERS. Trong đó, nghiên cứu của tổ chức Pan-Canadian Oncology Drug (2019) là nghiên cứu đánh giá công nghệ y tế được chuẩn bị bởi cơ quan đánh giá công nghệ y tế quốc gia chứ không phải một phân tích kinh tế độc lập; nghiên cứu của Matter-Walstra K (2017) là nghiên cứu cập nhật các thông tin liên quan đến dữ liệu về CP-HQ cho nghiên cứu của tác giả trước đó vào năm 2016. Kết quả chấm điểm theo bảng kiểm CHEERS của 12 nghiên cứu còn lại(5-16) cho thấy các nghiên cứu đều đáp ứng các tiêu chí có trong bảng kiểm, trong đó nhiều tiêu chí được thỏa mãn đầy đủ trong cả 12 nghiên cứu. Những tiêu chí được ghi nhận còn chưa rõ ràng trong một số nghiên cứu như nội dung của tiêu đề(5), quan điểm nghiên cứu(6,7), tỉ lệ khấu trừ(7-9); đơn vị tiền tệ theo năm và cách quy đổi(7), lựa chọn mô hình và giả định(7,9), nguồn tài trợ và xung đột lợi ích(2). Chỉ có 1 nghiên cứu(10) đạt tiêu chí mô tả sự không đồng nhất giữa CP-HQ do sự khác biệt giữa các nhóm quần thể lựa chọn. Đặc điểm các nghiên cứu phân tích CP-HQ của các liệu pháp nội tiết chứa palbociclib đạt chất lượng theo bảng kiểm CHEERS Trong 12 nghiên cứu CP-HQ được phân tích chi tiết, quần thể mục tiêu chủ yếu là phụ nữ ở giai đoạn hậu mãn kinh, bị ung thư vú di căn/ tiến xa thể HR+/HER2− và chưa từng sử dụng liệu pháp nội tiết trong điều trị. Quan điểm chi trả được nhiều nghiên cứu lựa chọn nhất là quan điểm của bên cung cấp dịch vụ(5,9,11,13,15), chiếm 41,7% trong tổng số 12 nghiên cứu. Liên quan đến đối tượng nghiên cứu, có 9 nghiên cứu(5,6,2,9,11-15) về palbociclib + letrozole, chiếm tỉ lệ 75,0%; 1 nghiên cứu(16) về palbociclib + fulvestrant, 1 nghiên cứu(10) về palbociclib + letrozole/fulvestrant , và 1 nghiên cứu(7) kết hợp palbociclib với hóa trị liệu. Khi đánh giá hiệu quả điều trị, 9 nghiên cứu (75,0%) dựa trên số năm sống được điều chỉnh chất lượng (quality-adjusted life years – QALYs)(2,5,6,10-13,15-16); 1 nghiên cứu (8,3%) đánh giá bằng số tháng sống được điều chỉnh chất lượng (quality-adjusted life months – QALMs)(14) và 2 nghiên cứu (16,6%) đánh giá trên thời gian sống bệnh không tiến triển (progression-free survivals– PFSs)(7,9). Các nghiên cứu phân tích CP-HQ đều sử dụng mô hình ra quyết định với các hình thức khác nhau, trong đó có 5 nghiên cứu (41,7%) sử dụng mô hình ngăn(2,5,11-13), một mô hình cho phép nội tương tác và thêm vào các khoảng chậm thời gian ảnh hưởng đến toàn bộ hệ thống và quần thể nghiên cứu. Các mô hình khác cũng được sử dụng như mô hình Markov(6,15-16), mô hình mô phỏng sự kiện rời rạc(10,14). Phương pháp phân tích độ nhạy xác suất (PSA) kết hợp với phương pháp phân tích độ nhạy quyết định (DSA) được đề cập trong 41,7% nghiên cứu(2,5,11-13). Phương pháp phân tích kịch bản (scenario analysis) được áp dụng trong 91,7% nghiên cứu, và 8 trong tổng số 12 nghiên cứu có thời gian giả định (time-horizon) trên 15 năm(5,6,2-12,15) (Bảng 1). Các kết quả chính trong điều trị ung thư vú giai đoạn di căn hoặc tiến xa Kết quả về CP-HQ tương đối khác nhau giữa các quốc gia. Trong 10 nghiên cứu sử dụng phác đồ palbociclib kết hợp với letrozole cho phụ nữ ung thư vú giai đoạn di căn/tiến xa, có 9 nghiên cứu đã chứng minh rằng phác đồ này không thật sự CP-HQ so với giải pháp so sánh khi xem xét đến ngưỡng sẵn sàng chi trả tại quốc gia tương ứng, bao gồm các nghiên cứu tại Mỹ(6,10,12), Tây Ban Nha(13), Canada(14), Thụy Điển(15), Anh(2,5,11). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 67 Bảng 1. Tổng hợp đặc điểm chung của 12 nghiên cứu giai đoạn 2016-2019 phân tích chi phí - hiệu quả của liệu pháp nội tiết chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Đối tượng nghiên cứu (Các nghiên cứu liên quan) Đặc điểm nghiên cứu Liệu pháp nội tiết Nội tiết (PAL) + hóa trị liệu Tổng cộng n=12(%) PAL+LET (n=9) PAL+FUL PAL+LET và PAL+FUL (2,5,6,9,11-15) (16) (10) (7) Đặc điểm của phụ nữ ung thư vú trong quần thể mục tiêu Di căn/tiến xa HR+/HER2− 2(9, 15) 1(16) 0 0 3(25,0) Tiến xa HR+ 1(14) 0 0 0 1(8,3) Di căn/tiến xa HR+/HER2− hậu mãn kinh 7(2,5,6,11-13,15) 0 1(10) 0 8(66,7) Tiến xa và tái phát 0 0 0 1(7) 1(8,3) Quan điểm chi trả Người chi trả 3(2,12,14) 1(16) 0 0 4(33,3) Bên cung cấp dịch vụ 6(5,7,9,11,13,15) 0 0 0 6(50,0) Xã hội 0 0 1(10) 0 1(8,3) Khác/ Không đề cập 1(6) 0 0 1(7) 2(16,6) Đơn vị hiệu quả Số năm sống được điều chỉnh chất lượng - QALY 7(2,5,6,11-13,15) 1(16) 1(10) 0 9(75,0) Số tháng sống được điều chỉnh chất lượng - QALM 1(14) 0 0 0 1(8,3) Thời gian sống bệnh không tiến triển - PFS 1(9) 0 0 1(7) 2(16,6) Loại mô hình Markov 2(6,15) 1(16) 0 0 3(25,0) Mô hình ngăn PSM 5(2,5,11-13) 0 0 0 5(41,7) Mô phỏng sự kiện rời rạc 1(14) 0 1(10) 0 2(16,6) Khác 1(9) 0 0 1(7) 2(16,6) Phân tích độ nhạy (Sensitivity analysis) Độ nhạy xác suất PSA 1(14) 0 0 0 1(8,3) Độ nhạy xác suất - một chiều 2(6,15) 1(16) 1(10) 0 4(33,3) Độ nhạy xác suất - quyết định (PSA – DSA) 5(2,5,11-13) 0 0 0 5(41,7) Khác/ Không đề cập 1(9) 0 0 1(7) 2(16,6) Phân tích kịch bản (Scenario analysis) Có 8(2,5,9,11-15) 1(16) 1(10) 0 10(83,3) Không 0 0 0 1(7) 1(8,3) Thời gian giả định điều trị trong nghiên cứu (Time-horizon) <10 năm 0 0 0 1(7) 1(8,3) 10 - 15 năm 2(13,14) 1(16) 0 0 3(25,0) >15 năm 7(2,5,6,9, 11,12,15) 0 1 (10) 0 8(66,7) PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; QALY = quality-adjusted life years; QALM = quality-adjusted life-months; PFS = progression-free survivals; PSM= partitioned survival model; PSA = probabilistic sensitivity analysis; DSA = deterministic sensitivity analysis Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 68 Bảng 2. Mô tả kết quả chính của 12 nghiên cứu giai đoạn 2016-2019 phân tích chi phí - hiệu quả của liệu pháp nội tiết chứa Palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Nghiên cứu Ngưỡng sẵn sàng chi trả WTP (USD/2019) Kết quả Tác giả (năm) Quốc gia Tỉ lệ khấu trừ Đặc điểm của phụ nữ bị Ung thư vú trong quần thể mục tiêu Chỉ số gia tăng chi phí hiệu quả ICER (USD/ QALY) Chọn lựa tối ưu Di căn Tiến xa HR+ HER2− Hậu mãn kinh Chưa điều trị nội tiết Zhang Y (2019)(16) Mỹ 3% * * * 101.812 (PAL+FUL) vs (PCB+FUL): 497.712 Nên có chính sách hỗ trợ chi phí điều trị khi chọn PAL+FUL Trung Quốc 5% Vùng giàu vs khác 59.540 vs (PAL+FUL) vs (PCB+FUL): 186.091 27.326 Zhang B (2019)(6) Mỹ 3% * * * * * 106.521 (PAL+LET) vs LET: 675.763 LET (RIB+LET) vs LET: 468.610 LET Telford C (2019)(11) Anh 3,5% * * * * * * 36.307 (PAL+LET) vs FUL: -1.102.433 FUL Suri G (2019)(8) Anh Không đề cập * * * * * 36.307 (PAL+LET) vs (RIB+LET): 44.592 RIB+LET Kimura M (2019)(7) Nhật Bản Không đề cập * tái phát PAL và EVE Không đề cập PAL vs EVE: 921 USD/PFS/tháng PAL kết hợp hóa trị liệu Giuliani J (2019)(9) Ý Không đề cập * * * * Không đề cập (PAL+LET) vs LET: 4.514 USD/PFS/tháng Chưa thể kết luận (RIB+LET) vs LET: 4.676 USD/PFS/tháng Mistry R (2018)(12) Mỹ 3% * * * * * * 53.260 (PAL+LET) vs LET: 328.209 LET 213.041£ (PAL+LET) vs (RIB+LET): - 531.547 RIB+LET Galve- Calvo E (2018)(13) Tây Ban Nha 3% * * * * * * 22.915- 34.373 (RIB+LET) vs (PAL+LET): 1.769 RIB+LET Raphael J (2017)(14) Canada 5% * * 3.186 / QALM (PAL+LET) vs LET: 10.999/ QALM LET Mamiya H (2017)(10) Mỹ 3% * * * * 107.864 (PAL+FUL) vs FUL: 990.374 FUL (PAL+LET) vs LET: 828.936 LET Fleeman N (2017)(5) Anh 3,5% * * * * * 36.937 (PAL+LET) vs LET: 165.870 LET Matter- Walstra K (2016)(15) Thụy Điển 3%; 6% * * * * 51.313- 102.625 (PAL+LET) vs LET: 140.660 LET WTP = willingness to pay; ICER = incremental cost-effectiveness ratio; PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; EVE = everolimus; RIB = ribociclib; QALY = quality-adjusted life years; QALM = quality-adjusted life-months; PFS = progression-free survivals; £ Ngưỡng sẵn sàng chi trả ở Mỹ cho thuốc ung thư; * dùng để đánh dấu vào những đặc điểm hiện diện ở quần thể mục tiêu của mỗi nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 69 Tại Mỹ, phác đồ palbociclib kết hợp letrozole chỉ được xem là CP-HQ khi chi phí mua palbociclib giảm 71% (~4.063 USD/ tháng)(6), hoặc nâng ngưỡng sẵn sàng chi trả trên 250.000 USD cho một năm sống chất lượng tăng thêm(10). Nghiên cứu tại Canada(14) cũng thống nhất cùng nhận định rằng phác đồ trên chỉ CP- HQ khi ngưỡng sẵn sàng chi trả tại quốc gia này từ 8.410 USD trở lên cho một tháng sống chất lượng tăng thêm. Ở Anh, phác đồ này có CP-HQ với ICER bằng 30.233 USD/ QALY, nhỏ hơn ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP= 36.937 USD/ QALY)(5). Kết quả này được thực hiện với phân tích kịch bản giả định rằng chi phí mua Letrozole tương đương với Palbociclib, đồng thời không có chi phí phát sinh trong thời gian bệnh sau tiến triển. Tại Ý, khi so sánh với liệu pháp đơn trị liệu letrozole, cả hai phác đồ (palbociclib + letrozole) và (ribociclib + letrozole) đều được xem là CP- HQ khi nghiên cứu không đề cập đến ngưỡng sẵn sàng chi trả cụ thể(9). Tuy nhiên, kết luận này vẫn chưa thỏa đáng vì chênh lệch chi phí ước tính áp dụng tính chỉ số gia tăng chi phí hiệu quả chỉ là chênh lệch giá thuốc bán ra thị trường vào thời điểm nghiên cứu, với hiệu quả đo lường bằng thời gian sống bệnh không tiến triển PFSs và thời gian điều trị giả định (time-horizon) là toàn thời gian sống của người bệnh. Với phác đồ palbociclib kết hợp với fulvestrant, có 2 nghiên cứu(10,16) cho rằng việc sử dụng liệu pháp này là ít CP-HQ hơn khi so sánh với đơn trị liệu fulvestrant tại các quốc gia như là Mỹ và Trung Quốc nếu không có sự giả định giảm chi phí liên quan đến thuốc (chủ yếu là giá thuốc) hoặc không nâng ngưỡng chấp nhận. Cụ thể, tại Mỹ(10), theo quan điểm của người chi trả và quan điểm xã hội, phác đồ chứa palbociclib được xem là CP-HQ so với đơn trị liệu bằng fulvestrant khi giá thành của palbociclib giảm 90% so với giá tại thời điểm nghiên cứu. Lúc đó tỉ lệ gia tăng CP-HQ của phác đồ palbociclib + fulvestrant lần lượt là 100.651 USD và 96.236 USD cho một năm sống chất lượng tăng thêm (QALY). Tương tự, tại Trung Quốc(16), khi giá thành palbociclib giảm 90% thì ICER bằng 50.912 USD/ QALY trên quan điểm của người chi trả. Trong khi đó, khi điều trị cho phụ nữ ung thư vú tái phát và tiến xa đã điều trị palbociclib và everolimus trước đó, nghiên cứu tại Nhật Bản(7) lại cho thấy rằng việc kết hợp palbociclib có CP-HQ tương đương với everolimus trong quá trình hóa trị liệu cho người bệnh, thậm chí còn được ưu tiên hơn do những biến cố bất lợi (AEs) của everolimus có thể xảy ra trong quá trình điều trị, bao gồm viêm miệng, phát ban, giảm bạch cầu và tăng men gan (AST, ALT). Tóm lại, đa số kết quả nghiên cứu trên nhiều quan điểm khác nhau, đều đánh giá rằng việc sử dụng phác đồ liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib sẽ có tỉ lệ gia tăng CP-HQ vượt ngưỡng sẵn sàng chi trả của người dân tại đa số các quốc gia được tiến hành nghiên cứu (Bảng 2). BÀN LUẬN Kết quả tổng quan 12 phân tích trong giai đoạn 2016-2019 cho thấy sự đa dạng về phương pháp phân tích CP-HQ của các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú. Phương pháp mô hình hóa được ưu tiên lựa chọn do có nhiều ưu điểm, việc ứng dụng mô hình hóa kèm theo phân tích độ nhạy, phân tích kịch bản trong nghiên cứu nhằm xây dựng các tình huống có thể xảy ra trong điều trị thực tế, để tăng tính xác thực của kết quả thu được từ mô hình, giúp mô hình có độ chính xác và độ tin cậy cao hơn. Đa số các nghiên cứu đều sử dụng phương pháp phân tích độ nhạy xác suất, một phương pháp phân tích độ nhạy được xem như một phần của tiêu chuẩn thực hành trong mô hình hóa đánh giá kinh tế y tế, vì phương pháp này cho phép tất cả các tham số đầu vào sẽ có giá trị biến đổi đồng thời theo phân phối xác suất của nó. Trong thực tế, phương pháp mô hình hóa ngày càng được sử dụng nhiều trong đánh giá kinh tế y tế thời gian gần đây. Các nghiên cứu được Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 70 lựa chọn và phân tích tổng quan đều thỏa mãn các tiêu chí trong bảng kiểm CHEERS, do đó kết quả thu được có độ tin cậy. Đây không chỉ là bản kiểm được Bộ Y tế đề xuất sử dụng tại Việt Nam, mà còn là bản kiểm được đồng thuận bởi Hiệp hội quốc tế về kinh tế dược và hiệu quả đầu ra (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research), nhằm tối ưu hóa các nghiên cứu đánh giá kinh tế y tế và giúp nâng cao chất lượng của các nghiên cứu CP-HQ. Các kết quả phân tích CP-HQ các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib nhìn chung đặt ra một thách thức trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa trong giai đoạn 2016-2019, vì chính sách bảo hiểm tư nhân và hệ thống chăm sóc sức khỏe quốc gia trên quan điểm người cung cấp dịch vụ có thể không chấp nhận giá trị chỉ số gia tăng chi phí hiệu quả cao gấp nhiều lần so với ngưỡng sẵn sàng chi trả. Do đó, việc có đưa palbociclib vào danh mục thuốc được bảo hiểm y tế chi trả hay không vẫn còn được nhiều nhà hoạch định chính sách xem xét kỹ lưỡng trước khi ra quyết định, vì nếu palbociclib được bảo hiểm chi trả sẽ tạo nên sự khác biệt lớn trong các mô hình chăm sóc sức khỏe cho người bị ung thư vú so với các bệnh khác. Các nghiên cứu lâm sàng không phủ nhận hiệu quả mà palbociclib đem lại cho người bệnh, tuy nhiên khi chi phí thuốc khá cao so với khả năng chi trả của họ thì việc đưa thuốc vào các phác đồ trong tương lai sẽ gặp nhiều khó khăn, nhất là khi mà người bệnh phải theo một phác đồ điều trị kéo dài. Nghiên cứu ở Ý(7) và Nhật Bản(9) sử dụng đơn vị hiệu quả là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs) cùng với chi phí liên quan trực tiếp đến giá thuốc, cho phép đánh giá nhanh tính CP-HQ trong thực hành lâm sàng. Cách tiếp cận này khá hợp lý để giải thích và phân tích nhanh dữ liệu, giúp các bác sĩ lâm sàng cân nhắc giữa các lựa chọn trị liệu có liên quan, trong các tình huống không có dữ liệu so sánh trực tiếp các lựa chọn điều trị sẵn có. Nghiên cứu tại Nhật Bản(9) là nghiên cứu đầu tiên phân tích CP-HQ và đánh giá độ an toàn giữa palbociclib và everolimus trong điều trị ung thư vú tái phát và tiến xa. Nhược điểm của nghiên cứu này là không đề cập đến ngưỡng sẵn sàng chi trả cụ thể, chỉ số gia tăng chi phí hiệu quả (ICER) được tính toán một cách tương đối, với đơn vị hiệu quả là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs). Do đó, cần khắc phục bằng cách tiếp tục nghiên cứu sâu hơn để có thể áp dụng đơn vị hiệu quả thông dụng là số năm sống chất lượng trong tương lai (QALYs). Mặc khác, đây là nghiên cứu hồi cứu được thực hiện trong một bệnh viện nên kết quả của nghiên cứu này không mang tính tổng quát, cần được thực hiện trong quy mô rộng hơn để tăng tính đại diện trong quần thể mục tiêu. Nghiên cứu tại Anh(2) và Tây Ban Nha(13) cũng đề cập đến vấn đề lãng phí thuốc khi phân tích CP-HQ liệu pháp nội tiết chứa palbociclib. Khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa có sử dụng palbociclib, người bệnh có thể được chỉ định theo liệu trình điều trị cần phải giảm liều thuốc sau một thời gian nhất định, hoặc do gặp các tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, với dạng bào chế viên nang và đơn vị đóng gói cố định hiện tại của palbociclib, việc tái sử dụng thuốc còn dư khi giảm liều rất bất tiện, dẫn đến việc phải bỏ đi phần thuốc còn lại, nên dù người bệnh giảm liều nhưng vẫn không tiết kiệm được chi phí thuốc. Đây là vấn đề nhóm nghiên cứu tổng quan đề xuất cần được xem xét, với mục đích đa dạng hóa trong sản xuất về hàm lượng và số lượng đóng gói, của các thuốc có giá thành cao, đặc biệt là thuốc điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, vì người bệnh sẽ phải điều trị với lộ trình lâu dài. Do đó giúp tiết kiệm chi phí cho người bệnh và tạo điều kiện thuận lợi hơn cho các chương trình hỗ trợ do bảo hiểm chi trả, góp phần thúc đẩy đáng kể các nghiên cứu CP-HQ mới, không những về các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib mà còn về các liệu pháp điều trị ung thư vú nói chung trong thời gian tới. Tiềm năng của palbociclib khi tối ưu hóa các liệu pháp nội tiết trong điều trị giúp trì hoãn hóa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu B - Khoa học Dược 71 trị liệu (chemotherapy) là rất quan trọng, vì hóa trị có thể làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống của người bệnh. Chính vì vậy mà nhiều quốc gia đã đề ra một số chính sách để người bệnh có thể sử dụng palbociclib trong điều trị ung thư vú với chi phí tối thiểu. Ở Mỹ, các nhà sản xuất áp dụng mô hình định giá thuốc dựa trên đáp ứng của người bệnh, nếu sau tháng đầu tiên sử dụng, người bệnh đáp ứng lâm sàng tốt, chi phí thuốc sẽ được hoàn trả toàn bộ(6). Ở Anh, phác đồ palbociclib + fulvestrant có CP-HQ so với phác đồ Everolimus + Exemestane trong một vài đánh giá phân tích CP-HQ của NICE, kèm theo đó là các đề xuất thỏa thuận thương mại từ nhà sản xuất, nên phác đồ này đáp ứng các tiêu chí để được xem xét đưa vào danh mục Quỹ thuốc chống ung thư (Cancer Drugs Fund). NICE cũng khuyến cáo phác đồ palbociclib + fulvestrant có thể được lựa chọn trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa thể HR+/HER2− chỉ khi phác đồ everolimus + exemestane là phác đồ thay thế thích hợp nhất cho phác đồ chứa thuốc ức chế CDK 4/6, và tuân thủ các điều kiện thỏa thuận về quản lý(17). Palbociclib lần đầu tiên được chấp thuận vào năm 2015 khi kết hợp với letrozole để điều trị ung thư vú di căn/tiến xa có HR+/HER2− như là liệu pháp nội tiết đầu tay (1st – line) ở phụ nữ hậu mãn kinh. Sau đó vào năm 2016 FDA phê duyệt palbociclib kết hợp với fulvestrant là liệu pháp nội tiết 2nd – line khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa có HR+/HER2− ở phụ nữ hậu mãn kinh đã điều trị bằng các liệu pháp nội tiết trước đó. Mới đây, ngày 04/04/2019, để mở rộng các chỉ định được chấp thuận trước đó, FDA đã phê duyệt palbociclib kết hợp với thuốc ức chế aromatase hoặc fulvestrant có thể sử dụng trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa có HR+/HER2− ở nam giới(18). Chính vì vậy mà trong tương lai, nhóm nghiên cứu tổng quan dự đoán sẽ có nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng mới để phân tích CP-HQ các liệu pháp nội tiết có kết hợp palbociclib với các chỉ định mới được chấp thuận, bao gồm chỉ định điều trị ung thư vú di căn/tiến xa thể HR+/HER2− ở nam. Nhìn chung, việc đưa ra quyết định dựa trên các nghiên cứu CP-HQ trong điều trị ung thư vú sẽ vẫn còn khó khăn nếu không có sự phân tích toàn diện từ phòng ngừa đến sàng lọc và điều trị, bao gồm cả việc xem xét chi phí và hiệu quả liên quan. Tùy vào đặc điểm quần thể và dịch tễ học mà CP-HQ khác nhau, đòi hỏi các nhà hoạch định chính sách phải cân nhắc cụ thể tình hình sử dụng nguồn lực phù hợp, để có thể đưa ra quyết định đúng đắn trong việc sử dụng palbociclib kết hợp với các liệu pháp nội tiết điều trị ung thư vú di căn/tiến xa có HR+/HER2− trong thời gian tới. KẾT LUẬN Kết quả nghiên cứu tổng quan đã ghi nhận những thông tin quan trọng về đặc điểm chính trong quá trình điều trị ung thư vú di căn/tiến xa theo các quan điểm khác nhau, mà đại đa số các nghiên cứu cho kết quả phác đồ sử dụng liệu pháp nội tiết kết hợp palbociclib sẽ thật sự đạt chi phí hiệu quả nếu có các kế hoạch hỗ trợ tài chính khi điều trị, giảm giá thành thuốc hoặc nâng ngưỡng sẵn sàng chi trả tùy theo chính sách mỗi quốc gia. Kết quả này cung cấp thông tin giúp cơ quan quản lý y tế có thể đưa ra những quyết định phù hợp, đồng thời dự đoán và đề xuất hướng nghiên cứu mới để khai thác tối đa tiềm năng của các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib, nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị ung thư vú giai đoạn di căn/tiến xa với chi phí tối thiểu, góp phần giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW (2020). World cancer report: cancer research for cancer prevention. International Agency for Research on Cancer, pp.1-596. Lyon, France. 2. American Cancer Society (2019). Breast cancer facts & figures 2019-2020. American Cancer Society Journal. URL: https://bit.ly/3eBpXBE (access on 17/4/2020). 3. Husereau D, Drummond M, Petrou S (2013). Consolidated health economic evaluation reporting standards (CHEERS); Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 72 explanation and elaboration: a report of the ispor health economic evaluation publication guidelines good reporting practices task force. Value in Health, 16(2):231-250. 4. The World Bank Group: Consumer Price Index. URL: https://data.worldbank.org/indicator/fp.cpi.totl (access on 9/4/2020. 5. Fleeman N, Stainthorpe A, Bagust A (2017). Palbociclib in combination with an aromatase inhibitor for previously untreated metastatic, hormone receptor-positive, HER2- negative breast cancer. Liverpool Reviews & Implementation Group, pp.1-146. University of Liverpool, England. 6. Zhang B, Long EF (2019). Cost-effectiveness analysis of palbociclib or ribociclib in the treatment of advanced hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 175(3):775-779. 7. Kimura M, Usami E, Yoshimura T (2019). Cost-effectiveness and safety of palbociclib and everolimus for treating advanced and recurrent breast cancer. Pharmazie, 74(12):763-766. 8. Suri G, Chandiwana D, Lee A (2019). Cost-effectiveness analysis of ribociclib plus letrozole versus palbociclib plus letrozole in the United Kingdom. JHEOR, 6(2):20-31. 9. Giuliani J, Bonetti A (2019). Palbociclib or ribociclib in first-line treatment in patients with hormone receptor-positive/human epidermal receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer? A perspective based on pharmacologic costs. Clin Breast Cancer, 19(4):e519-e521. 10. Mamiya H, Tahara RK, Tolaney SM (2017). Cost-effectiveness of palbociclib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. Ann Oncol, 28(8):1825-1831. 11. Telford C, Bertranou E, Large S (2019). Cost-effectiveness analysis of fulvestrant 500 mg in endocrine therapy-naive postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced breast cancer in the UK. Pharmacoecon Open, 3(4):559-570. 12. Mistry R, May JR, Suri G (2018). Cost-effectiveness of ribociclib plus letrozole versus palbociclib plus letrozole and letrozole monotherapy in the first-line treatment of postmenopausal women with HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer: a U.S. payer perspective. J Manag Care Spec Pharm, 24(6):514-523. 13. Galve-Calvo E, Gonzalez-Haba E, Gostkorzewicz J (2018). Cost-effectiveness analysis of ribociclib versus palbociclib in the first-line treatment of HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer in Spain. Clinicoecon Outcomes Res, 10:773-790. 14. Raphael J, Helou J, Pritchard KI (2017). Palbociclib in hormone receptor positive advanced breast cancer: A cost-utility analysis. Eur J Cancer, 85:146-154. 15. Matter-Walstra K, Ruhstaller T, Klingbiel D (2016). Palbociclib as a first-line treatment in oestrogen receptor-positive, HER2- negative, advanced breast cancer not cost-effective with current pricing: a health economic analysis of the Swiss group for clinical cancer research (SAKK). Breast Cancer Res Treat, 158(1):51-57. 16. Zhang Y, Zeng X, Deng H (2019). Cost-effectiveness analysis of adding palbociclib as a second-line endocrine therapy for HR(+)/HER2(-) Metastatic breast cancer from the US and Chinese perspectives. Clin Ther, 41(6):1175-1185. 17. National Institute for Health and Care Excellence (2020). Palbociclib with fulvestrant for treating hormone receptor- positive, HER2-negative, advanced breast cancer. NICE. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ta619 (access on 9/4/2020). 18. Wedam S, Fashoyin-Aje L, Bloomquist E (2020). FDA approval summary: palbociclib for male patients with metastatic breast cancer. Clinical Cancer Research, 26(6):1208. Ngày nhận bài báo: 23/04/2020 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 04/05/2020 Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020