Nghiên cứu xây dựng công thức và bào chế viên nén Famotidin 40 mg

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 72 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN FAMOTIDIN 40 mg Lê Thị Phương Thảo*, Lê Vĩnh Bảo*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Đề tài thực hiện nhằm tạo chế phẩm viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan cao tương đương viên đối chiếu. Phương pháp nghiên cứu: Các chế phẩm chứa famotidin 40 mg trên thị trường được thu thập và đánh giá tính chất hóa lý cũng như độ hòa tan để chọn ra chế phẩm đối chiếu. Xây dựng công thức và bào chế viên nén famotidin 40 mg bằng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt, đánh giá chế phẩm và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. Nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng. Kết quả: Công thức sử dụng các tá dược độn đa năng như Starch 1500, cellulose vi tinh thể và tỷ lệ thích hợp tá dược siêu rã và chất diện hoạt giúp cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chât. Xác định được các thông số quá trình; kết quả nâng cấp cỡ lô từ lô labo cho thấy sự lặp lại trong tính chất chế phẩm. Độ hòa tan chế phẩm tương đương với chế phẩm đối chiếu. Kết luận: Nghiên cứu được công thức và phương pháp điều chế phù hợp đối với viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan cao và tương đương chế phẩm đối chiếu trên thị trường. Từ khóa: famotidin 40 mg, độ hòa tan, viên nén ABTRACT FORMULATION OF FAMOTIDINE 40 mg TABLET Le Thi Phuong Thao, Le Vinh Bao, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 72 - 77 Objectives: The aim of this study was to develop the formula and preparation method for famotidine 40 mg tablet in which the drug release profile is similar to the marketed product’s. Methods: Marketed products were evaluated for their physico-mechanical properties as well as dissolution profiles, these data were used as reference parameters for formulation and preparation of famotidine 40 mg tablet. The famotidine 40 mg tablets were prepared by both the direct compress and wet granulation method, then tested for drug release rates. Batch scale-up and evaluation were carried out.. Results: Formulas using multifunction diluents like Starch 1500, microcrytalline cellulose and an appropriate ratio of disintegrants and surfactants helped improve drug release rate considerably. Preparation parameters were determined and scale-up results showed repetition in tablet characteristics. Dissolution profile of achieved product was equivalent to that of reference product. Conclusions: Famotidine 40 mg tablet was successfully prepared with high dissolution rate and equivalence to marketed product. Keywords: famotidine 40 mg, dissolution rate, tablet ĐẶT VẤN ĐỀ Famotidin, một thuốc kháng thụ thể H2 thế hệ mới, có nhiều ưu điểm trong trị liệu so với các thuốc cùng nhóm. Famotidin có thời gian tác * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: DS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 73 dụng dài nhất so với các thuốc kháng H2 thế hệ cũ, hoạt tính mạnh hơn so với hai thuốc cùng nhóm ranitidin và cimetidin, lần lượt gấp 7,5 và 20 lần. Famotidin không ức chế hệ enzym CYP450 nên ít ảnh hưởng tới sự chuyển hóa các thuốc khác và nó cũng ít gây tác dụng phụ trên hệ thần kinh và nội tiết so với thuốc thế hệ 1. Tuy nhiên famotidin có độ tan thấp, được hấp thu không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng không cao khoảng 40 - 45 %. Các nghiên cứu hiện nay tập trung cải thiện công thức và quy trình bào chế nhằm tạo chế phẩm có độ hòa tan cao, cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Mục tiêu của nghiên cứu nhằm xây dựng công thức và phương pháp bào chế viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan tương đương chế phẩm đối chiếu hoặc đạt tiêu chuẩn USP 34. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Famotidin (Candila Healthcare Limited, India); Pharmatose®, Natri lauryl sulfat, Poloxamer®, Aerosil® (Đức); Lactose monohydrat, Starch 1500®, PVP K30 (Mỹ); Tinh bột mì (Roquette, Pháp); Cellulose vi tinh thể (MCC PH 101, MCC PH 102), Croscarmellose® (Đài Loan); Magnesi stearat (Malaysia). Các dung môi và hóa chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất. Trang thiết bị Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 (Ấn Độ), máy thử độ hoà tan Pharmatest PTWS3C (Đức), máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật), máy đo tỷ trọng cốm Erweka SVM 102 (Đức), máy đo độ chảy cốm ERWEKA Type GT- L (Đức) và các thiết bị cần thiết khác. Phương pháp nghiên cứu - Khảo sát độ tan của famotidin Khảo sát độ tan của famotidin trong các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 bằng cách pha dung dịch famotidin bão hòa trong các môi trường pH, lọc và pha loãng phù hợp trước khi định lượng bằng quang phổ UV – Vis, bước sóng 265 nm. Xây dựng khoảng tuyến tính định lượng của famotidin trong môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. - Khảo sát đặc tính lý hóa, độ hòa tan chế phẩm đối chiếu trên thị trường Thu thập các mẫu viên nén famotidin trên thị trường, đánh giá hình thức cảm quan, các chỉ tiêu cơ lý như: độ cứng, độ rã, độ mài mòn.. Thử độ hòa tan: (theo chuyên luận Viên nén famotidin trong USP 34) sử dụng thiết bị 2 (cánh khuấy), môi trường: đệm pH 4,5; đồng thời khảo sát thêm độ hòa tan trong môi trường pH 1,2 và pH 6,8; nhiệt độ 37 ± 0,5oC, tốc độ 50 vòng/phút. 10 ml mẫu được rút tại các thời điểm 5, 15, 30, 45, 60 phút, hoàn nguyên bằng môi trường đệm tương ứng. Mẫu được lọc qua giấy lọc (kích thước lỗ lọc 11 µm), pha loãng bằng môi trường thử, đo quang phổ hấp thu UV – Vis ở bước sóng 265 nm. Xây dựng dữ liệu độ hòa tan bằng đồ thị tỉ lệ phóng thích hoạt chất theo thời gian. - Xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén famotidin 40 mg Công thức viên được thành lập trên cơ sở thăm dò loại và tỉ lệ tá dược độn, tá dược rã và tá dược dính thích hợp, thành phần 12 công thức cho trong Bảng 1. Thăm dò và đánh giá 2 phương pháp bào chế: dập thẳng và xát hạt ướt. Trong phương pháp dập thẳng: famotidin cùng với các tá dược độn, tá dược dính được rây qua lưới 0,5 mm sau đó trộn khô trong 15 phút, hỗn hợp sau đó được trộn với tá dược rã (Crosscarmellose, nếu có) trong 10 phút. Aerosil và magnesi stearat được rây qua lưới rây 0,3 mm và trộn trong 5 phút. Trong phương pháp xát hạt ướt: hỗn hợp famotidin và tá dược độn được làm ướt với dung dịch tá dược dính trong lượng cồn 96 % vừa đủ, khối ẩm được xát qua rây 1,2 mm và sấy ở 55 oC trong 2 giờ. Cốm khô được sửa qua lưới rây 0,8 mm trước khi trộn với tá dược rã (nếu có) trong 15 phút, sau đó trộn với aerosil và magnesi stearat (đã rây qua lưới rây 0,3 mm) trong 5 phút trước khi dập viên. Viên được dập với khối lượng 210 mg, độ cứng 40 – 60 N, viên nén có màu trắng, tròn, hai mặt lồi, đường kính 8 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 74 mm. Chế phẩm được định lượng bằng phương pháp quang phổ hấp thu UV – Vis, ở bước sóng 265 nm, môi trường dung dịch HCl 0,1 N, qui trình định lượng được thẩm định đầy đủ qua các thử nghiệm tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác, độ đúng, độ lặp lại. Bảng 1: Thành phần các công thức nghiên cứu Thành phần công thức cho một viên (mg) A(*) A1 A2 B B1 B2 C D D1 D2 E F Famotidin 40 40 40 4 0 40 40 40 40 40 40 40 40 Pharmatose 118,1 - - - - - - - - - - - Lactose - 113,3 110,2 121,2 116,5 113,3 - - - - - - Tinh bột mì - - - - - - 121,2 - - - - - Starch 1500 - - - - - - - 121,2 123,6 79,63 77,61 77,61 MCC 39,3 37,8 36,7 40,4 38,8 37,8 40,4 40,4 41,2 85,12 82,94 82,94 PVP K30 10,5 10,5 10,5 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 3,15 3,15 3,15 3,15 Croscarmellose - 6,3 6,3 - 6,3 6,3 - - - - - - Natri lauryl sulfat - - 4,2 - - 4,2 - - - - 4,2 - Poloxamer - - - - - - - - - - - 4,2 Aerosil 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 Magnesi stearat 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 (*) được thực hiện theo phương pháp dập thẳng - Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm và nâng cấp cỡ lô Tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm bao gồm: hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng, định tính, định lượng, độ giải phóng hoạt chất. Nâng cấp cỡ lô 5000 viên, khảo sát thời gian trộn khô thông qua sự phân tán hàm lượng hoạt chất theo thời gian trộn, đánh giá tính chất hạt, cỡ hạt, kết quả GPHC. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Độ tan của famotidin Famotidin trong môi trường pH 1,2 và 4,5 có đỉnh hấp thu ở bước sóng 265nm, trong môi trường pH 6,8 đỉnh hấp thu bị chuyển dịch đến bước sóng 271nm. Có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu của famotidin tại bước sóng 265 nm ở môi trường pH 1,2; 4,5 và tại bước sóng 271nm ở môi trường pH 6,8 trong khoảng nồng độ 1-30 µg/ml. Do có tính base, famotidin tan tốt trong môi trường acid so với môi trường trung tính hay kiềm, kết quả độ tan (mg/ml) của famotidin trong các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 lần lượt là 33,46; 12,69 và 5,80. Đặc tính các chế phẩm thu được trên thị trường 3 mẫu chế phẩm famotidin 40 mg trên thị trường được thu thập, đánh giá và trình bày trong bảng 2 Bảng 2: Kết quả khảo sát đặc điểm cơ lý của chế phẩm Chế phẩm Khối lượng TB (mg) ( n = 20) Độ cứng (N) (n = 6) Độ rã (giây) ( n = 6) Cảm quan F1 255,27 ± 1,49 104,67 ± 21,7 240 ± 5,97 Viên nén bao phim, hình chữ nhật, có màu tím, một mặt có khắc hình, 1,0 x 0,7 cm F2 192,04 ± 1,47 91,75 ± 21 480 ± 3,54 Viên nén bao phim, viên tròn, một mặt có logo FAO, viên màu đỏ, d = 0,8 cm. F3 270,35 ± 1,08 174,2 ± 10,68 240 ± 2,13 Viên màu cam nhạt, hình hơi vuông, mặt viên không khắc vạch, d = 0,9 cm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 75 Kết quả khảo sát cho thấy: Khối lượng trung bình viên dao động từ 190 – 270 mg, các chế phẩm khảo sát có độ cứng cao, thời gian rã viên của chế phẩm F2 chậm nhất. Các chế phẩm khảo sát có tốc độ GPHC nhanh (Hình 1), sau 15 phút đã phóng thích trên 90% hoạt chất trong hai môi trường pH 1,2 và pH 4,5. Chế phẩm F3 có độ hòa tan tốt trong cả 3 môi trường pH, được chọn làm chế phẩm đối chiếu cho viên nghiên cứu. Môi trường giải phóng hoạt chất ở pH 4,5 được lựa chọn để khảo sát sàng lọc. Hình 1: Đồ thị biễu diễn % GPHC của chế phẩm F1, F2, F3 theo thời gian trong môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 Xây dựng công thức và phương pháp bào chế Công thức khảo sát được trình bày trong Bảng 1. Lactose, MCC PH 102 và PVP K30 được chọn dùng vì là tá dược thân nước góp phần cải thiện độ rã cũng như độ hòa tan. Trong công thức dập thẳng A, Pharmatose:MCC PH 102 (3:1) là tỉ lệ sử dụng phổ biến. Công thức B, xát hạt ướt, có thành phần như trong bảng 1 được khảo sát song song. Bảng 3: Một số tính chất viên của các công thức khảo sát Công thức A A1 A2 B B1 B2 C D D1 D2 E F Độ cứng TB viên (N) (n = 10) 50 40 43 58 56 54 50 43 40 56 45 58 Thời gian rã viên (s) ( n = 6) 449 55 102 648 56 49 104 80 64 46 90 100 Kết quả thử nghiệm độ hòa tan CT A và CT B sau 30 phút đều đạt tốc độ GPHC trên 75%, nhưng chưa đạt được độ hòa tan như viên đối chiếu F3. Nguyên nhân có thể do tốc độ rã chậm của viên (CTA và CTB lần lượt rã trong 449 giây và 648 giây) làm ảnh hưởng tốc độ phóng thích hoạt chất. Hai quy trình điều chế dập thẳng và xát hạt ướt đều dập viên dễ, viên đồng đều khối lượng, đạt các chỉ tiêu cơ lý, phương pháp xát hạt ướt tạo ra các hạt có độ xốp cao giúp cải thiện tốc độ rã và độ hòa tan nên được lựa chọn xây dựng. Để cải thiện tốc độ hòa tan, nghiên cứu đi theo 2 hướng. Hướng thứ nhất, tá dược siêu rã croscarmellose 3% được lựa chọn sử dụng, đồng thời để tăng khả tăng tan còn sử dụng thêm chất diện hoạt natri lauryl sulfat với tỉ lệ 2% trong các công thức A1, B1, A2, B2. Hướng thứ hai, sử dụng các tá dược độn khác như Starch 1500, tinh bột mì trong các công thức C, D. Kết quả về giải phóng hoạt chất được trình bày trong Hình 2. % G P H C Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 76 Hình 2: Đồ thị biễu diễn % GPHC của CT A1, A2, B1, B2, B, C, D, D1, D2 Hình 3: Đồ thị biễu diễn % GPHC của CT D2, CT E, CT F, viên đối chiếu F3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén famotidin 40 mg được trình bày trong bảng 4. Bảng 4: Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén famotidin 40 mg Chỉ tiêu Yêu cầu Hình thức cảm quan Viên nén, hình tròn, đường kính 8 mm, mặt viên nhẵn. Độ đồng đều khối lượng Giới hạn: GTTB ± 7,5%. Không được quá 2 viên nằm ngoài giới hạn và không viên nào lệch gấp đôi giới hạn đó. Độ rã Viên rã không quá 15 phút ở cả 6 viên thử. Độ mài mòn < 1% Độ GPHC Môi trường pH 4,5; thể tích V = 900 ml, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, % GPHC sau 30 phút đạt trên 85%. Định tính Quang phổ hấp thu hồng ngoại Định lượng (UV) Hàm lượng viên trong khoảng 90 - 110% GTTB: giá trị trung bình. GPHC: giải phóng hoạt chất Nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng Công thức F được chọn để nầng cấp cỡ lô 5000 viên. Bào chế theo phương pháp xát hạt ướt: famotidin, Starch 1500, MCC PH 101 được rây qua rây 0,5 mm và trộn sơ bộ trước khi cho vào trộn khô trên máy trộn trục khuỷu, thời gian trộn được khảo sát. Trộn ướt với dung dịch PVP K30 trong cồn 96 % trong 10 phút. Cốm ướt được xát lưới rây 1,2 mm, sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ 55 oC trong 2 giờ. Cốm khô được sửa qua rây 0,8 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 77 mm, trộn với tá dược rã ngoại (MCC PH 102 và Starch 1500) bằng máy trộn lập phương trong thời gian 10 phút. Aerosil, magnesi stearat được rây qua rây 0,3 mm rồi cho cốm trộn trong 5 phút. Cốm sau đó được đem đi dập viên. Thời gian trộn khô tối ưu: tiến hành lấy mẫu và định lượng 5 mẫu ở 5 vị trí khác nhau, thời gian khảo sát 5, 10, 15, 20 phút. Kết quả phân tán hàm lượng như trong hình 4 cho thấy thời gian trộn 12 phút là thích hợp. Hình 4: Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng famotidin theo thời gian trộn. Kết quả thử nghiệm độ hòa cho thấy độ hòa tan của lô nâng cấp sau 15 phút đều đạt trên 85% trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. Độ hòa tan của viên đối chiếu F3 cũng đạt trên 85% trong 3 môi trường pH trên. Viên điều chế tương đương hòa tan với viên đối chiếu F3. Bảng 5: Kết quả thử nghiệm độ hòa tan lô nâng cấp ở môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 Thời gian (phút) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 % GPHC ± SD 5 96,15 ± 1,78 92,27 ± 1,98 81,35 ± 5,48 15 96,78 ± 1,14 98,94 ± 3,65 89,60 ± 3,33 30 97,25 ± 1,48 100,33 ± 2,82 95,22 ± 0,30 45 96,16 ± 0,72 98,72 ± 1,13 97,88 ± 0,24 60 96,86 ± 0,78 98,88 ± 1,24 98,48 ± 0,20 KẾT LUẬN Xây dựng được công thức viên nén famotidin 40 mg, bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và nâng cấp cỡ lô 5000 viên với các thông số qui trình, tính chất viên được xác định phù hợp với tiêu chuẩn cơ sở chế phẩm. Viên nghiên cứu đạt các chỉ tiêu cơ lý và có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu trên thị trường. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Islam MS, Narurkar MM (1993). Solubility, stability and ionization behaviour of famotidine. Journal of Pharmacy and Pharmacoogy. 45(8): 682-686. 2. Mahaveer PK, Gupta MK, Bhandari A, Sharma N, Agarwal D (2011). Design and development of orally disintegrating tablets of famotidine prepared by direct compression method using diffirent super disintegrants. Journal of applied pharmaceutical science. 2011: 50-58. 3. Lin SY (2007). Grinding and compression processes of famotidine polymorphs. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2(5): 211-219. 4. Someshwar K, Rama G, Harikiran L, Krishma K (2011). Dissolution enhancement of poorly water soluble drug using water soluble carriers. Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences 1 (1): 42-45. 5. Umesh VB (1992). Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker, pp.65, 71, 142-157, 413. Ngày nhận bài báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25.12.2013 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014