Nhân hai trường hợp hội chứng cận ung thư biểu hiện bệnh lý nội tiết

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011 116 NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP HỘI CHỨNG CẬN UNG THƯ BIỂU HIỆN BỆNH LÝ NỘI TIẾT Nguyễn Hữu Chí*, Nguyễn Thị Thu Hiền*, Đinh Việt Hưng* TÓM TẮT Bé gái 7 tuổi, biểu hiện dậy thì sớm với ra huyết âm đạo, phát triển tuyến vú và tử cung dạng dậy thì, estradiol tăng nhẹ, AFP, β HCG, FSH, LH bình thường. Siêu âm phát hiện khối teratoma buồng trứng trái xuất huyết và vỡ. Phẫu thuật và giải phẫu bệnh lý xác định u hạt buồng trứng thể thiếu niên. Bé trai 16.5tháng, sốt kéo dài kèm tăng Ca++ máu, Ca++niệu bình thường, PTH giảm.Vitamin D3 giảm, Hình ảnh Xquang loãng xương, thận to, lắng cặn vôi vùng tuỷ thận trên siêu âm. Tuỷ đồ xác định bạch cầu cấp dòng tân bào. Qua hai trường hợp hội chứng cận ung thư biểu hiện bệnh lý nội tiết: tăng calci máu và dậy thì sớm, giúp phát hiện và chẩn đoán sớm bệnh lý ung thư gốc giai đoạn sớm. Từ khóa: Hội chứng cận ung thư, tăng calci máu, u hạt buồng trứng thể thiếu niên. ABSTRACT CASE REPORT: PARANEOPLASTIC SYNDROME PRESENTING WITH ENDOCRINE DISEASES Nguyen Huu Chi, Nguyen Thi Thu Hien, Dinh Viet Hung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 3 - 2011: 116 - 121 A 7-year-old girl presented with precocious puberty including vaginal bleeding, breast and uterine development, slightly elevated estradiol, normal AFP, β-hCG, FSH and LH. Ultrasound revealed a hemorrhagic and ruptured left ovary teratoma. Surgical exploration and anapathology confirmed a juvenile granulosa cell tumor of the ovary. A 16,5-month-old boy presented with prolonged fever and hypercalcemia, normal calciuria, decreased PTH and vitaminD3. Radiography showed osteomalacia, sonography showed renomegaly and medullary nephrocalcinosis. Myelogram revealed an acute lymphoblastic leukemia. We report the two cases of paraneoplastic syndrome presenting with endocrine diseases - precocious puberty and hypercalcemia – which can be useful for the early detection and diagnosis of original cancer in the early stage. Key words: Paraneoplasic syndrome, hypercalcemia, juvenile granulosa tumor of the ovary (JGTO). MỞ ĐẦU Hội chứng cận ung thư có thể xuất hiện trước, cùng lúc hoặc sau khi phát hiện và điều trị ung thư. Trên 20% bệnh nhân bị ung thư, đều có hội chứng cận ung thư, nhưng thường những triệu chứng này không được phát hiện. Theo tác giả T Meyer Heim, việc hiểu biết chúng, đôi khi có tầm quan trọng to lớn trong việc phát hiện sớm ung thư(4). TỔNG QUAN Hội chứng cận ung thư (paraneoplastic syndrome) bao gồm những triệu chứng và dấu hiệu không liên quan trực tiếp đến ung thư, biểu hiện xa nơi ung thư hoặc di căn. Mặc dù bệnh sinh chưa rõ ràng, các triệu chứng này có thể thứ phát do những chất được bài tiết từ khối u, nhưng cũng có thể là những kháng thể kháng u, mà nó phản ứng chéo lên cơ quan khác. Các triệu chứng này có thể biểu hiện của một số cơ quan hoặc hệ thống sinh lý. Các cơ quan thường bị trong hội chứng cận ung thư như da, huyết học, nội tiết, thận, thần kinh Trên 20% bệnh nhân bị ung thư, đều có hội chứng cận ung thư, nhưng thường những triệu chứng này không được phát hiện. Các ung thư, thường gặp nhất * BV Nhi đồng I Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Hữu Chí, ĐT: 0989986570, Email: dr_huuchi@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011 117 đi kèm hội chứng cận ung thư bao gồm carcinoma phổi, thận, gan, leukemia, lymphoma, vú, buồng trứng, dạ dày, thần kinh tụy. Việc điều trị thành công chủ yếu là kiểm soát được ung thư gốc, nhưng một số triệu chứng có thể được giảm bởi điều trị thuốc đặc hiệu. Triệu chứng cận ung thư toàn thân: những bệnh nhân bị ung thư thường có sốt, đổ mồ hôi về đêm, chán ăn và suy kiệt. Những triệu chứng này có thể do sự phóng thích các cytokines kéo theo đáp ứng viêm hoặc đáp ứng miễn dịch, hoặc những chất từ sự chết của tế bào u, chẳng hạn yếu tố alpha hoại tử u. Sự biến đổi chức năng gan, các yếu tố sinh steroid cũng có thể góp phần gây nên những triệu chứng. Hội chứng cận ung thư da: có thể biểu hiện ngứa, đây là triệu chứng ngoài da thường gặp nhất ở bệnh nhân ung thư (vd leukemia, lymphoma), có thể do tăng eosinophilla.. Những đám sắc tố da hoặc sừng hóa, bệnh vẩy nến hay bong vảy ở bề mặt chi, herpes zoster do tái hoạt động của virus tiềm ẩn ở những bệnh nhân bị ức chế hoặc rối loạn miễn dịch. Hội chứng cận ung thư nội tiết: hệ nội tiết thường bị ảnh hưởng. Một số hội chứng cận ung thư nội tiết như: -Hội chứng Cushing cận ung thư, biểu hiện tăng huyết áp, tiểu đường, nếp rạn da, béo phì thân xảy ra nhanh. Kinh điển có thể thấy hạ kali máu, teo cơ, đốm sắc tố da. -Hội chứng phì đại đầu chi cận ung thư: do sự bài tiết quá mức hormon tăng trưởng (GH) và trong phần lớn các trường hợp do adenoma tuyến yên vùng hạ đồi. Ở người lớn, biểu hiện to bàn tay và chân, prosgnatisme, tạng to. Sự tăng bài tiết quá mức lâu dài, sẽ gây tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh cơ tim. Từ quan điểm sinh lý bệnh, to đầu chi cận ung thư, nói chung do sự tăng bài tiết hormon tự do của hormon tăng trưởng (GHRH) của ung thư carcinoides phổi hoặc dạ dày-ruột-tuỵ. Chính điều đó thường dẫn đến tăng sản tế bào somatotropes của tuyến yên (hypophyse), không có khối u rõ ràng nhìn thấy trên MRI. -Hội chứng cường giáp cận ung thư do một số teratome buồng trứng có chứa mô giáp, gây cường giáp lạc chỗ. Sự tăng hCG được tìm thấy ở bệnh nhân bị u phổi, u tinh hoàn, choriocarcinome. Ở đây cường giáp là do đồng cấu trúc của hCG với TSH, cũng như với LH (gây nhũ hoá tuyến vú ở nam giới). -Hội chứng dậy thì sớm và nhũ hoá tuyến vú cận ung thư: khối u tăng bài tiết hCG(hormone chorionique gonadotrope) gây dậy thì sớm ở trẻ em, ở phụ nữ sẽ dẫn đến rụng trứng, nhũ hoá tuyến vú ở nam giới. -Hội chứng carcinoide: những u carcinoid có thể lành hay ác, có thể tổng hợp vô số chất có hoạt tính như serotonine, calcitonin. Triệu chứng của hội chứng cận ung thư carcinoide, do tác động của serotonine như tiêu chảy, co thắt phế quản, tổn thương van tim và tăng áp phổi. -Tăng calci máu: Được Albrith mô tả vào năm 1941 ở bệnh nhân bị ung thư thận, tăng calci máu ác tính là một biểu hiện thường gặp nhất của hội chứng cận ung thư nội tiết. Nó biểu hiện ở những bệnh nhân ung thư dạng đặc như ung thư vú, ung thư phổihuyết học (đa u tuỷ), tăng calci máu cận ung thư, có thể giải thích bởi ba cơ chế sau: -Sự bài tiết PTHrp, chiếm 80% trường hợp gây tăng calci máu ác tính. Đây là một hormon đồng dạng cấu trúc với PTH trên 13 aa cuối cùng. Nó được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi như một marqueur khối u. Sự tăng nồng độ PTHrp được xem như yếu tố tiên lượng nặng. PTHrp được bài tiết từ ung thư tế bào biểu mô, ung thư đầu cổ, hormone kích thích giáp (choriocarcinoma). PTHrp gây tăng calci máu và những triệu chứng đi kèm như tiểu nhiều, mất nước, táo bón, yếu cơ. -Sự bài tiết 1,25-dihydroxyvitamineD kèm tăng calci máu, đặc trưng của lymphome Hodgkin và gần 1/3 lymphome non hodgkin. Nó được sản xuất bởi các lymphocyte ác tính và hoặc đại thực bào. -Sự bài tiết lạc chổ PTH, do các khối bài tiết tiết như carcinome buồng trứng, phổi, u ngoại Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011 118 bì thần kinh tiên phát, Rhabdomyosarcome di căn hoặc những u tuỵ. -Tăng calci máu, gặp trong 10% bệnh nhân bị ung thư phế quản và thường gặp nhất ung thư biểu mô. Tăng calci máu có thể gặp trong ung thư vú, tụy. Bệnh cảnh lâm sàng tăng calci máu bao gồm buồn nôn, ói, yếu cơ, mệt, táo bón, tiểu nhiều, có thể lú lẫn hôn mê. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng calci máu ác tính: -Tăng calci máu và tăng calci niệu, phospho máu bình thường hoặc giảm. Khuynh hướng hạ kali máu kiềm, PTH thấp, PTHRP tăng (chiếm 80% cas). 1- 25 OH D3 giảm (nếu PTHRP tăng) hoặc tăng (nếu lymphoma). -Hạ Natri máu do bài tiết ADH không thích hợp từ khối u ác tính (SIADH hay hội chứng Schwartz Bartter). Bệnh cảnh lâm sàng ngộ độc nước: nhức đầu, co giật, hôn mê, hạ natri máu, áp lực thẩm thấu huyết thanh giảm. -Hạ đường huyết do sản xuất những yếu tố tăng trưởng giống insulin hoặc insulin từ những tế bào u đảo tụy hoặc hemangiopericytomas. -Tăng huyết áp do sự bài tiết epinephrine và norepinephrine bất thường (pheochromocytoma) hoặc sản xuất cortisol quá mức (u bài tiết ACTH). Hội chứng cận ung thư tiêu hóa: tiêu chảy mất nước và rối loạn điện giải do sự bài tiết prostaglandins hoặc petit vận mạch ruột (VIP). Bệnh lý ruột mất đạm do những khối u viêm đặc biệt lymphoma. Hội chứng cận ung thư huyết học: bệnh nhân bị ung thư có thể xuất hiện bất sản dòng hồng cầu, thiếu máu mãn, tăng bạch cầu (phản ứng tăng bạch bạch cầu), tăng tiểu cầu, bạch cầu ái toan, ái kiềm và đông máu nội mạch lan tỏa. Hơn nữa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn và thiếu máu huyết tán, Coombs test (+), có thể là biến chứng của lymphoma và lymphoma Hodgkin. Tăng hồng cầu, cũng có thể xảy ra ở một số ung thư, đặc biệt ung thư thận, u gan do sản xuất erythropoietin hoặc erythropoietin-like và bệnh lý tăng gamma đơn dòng cũng có thể gặp. Hội chứng cận ung thư thần kinh: một số dạng bệnh lý thần kinh ngoại biên có thể là biểu hiện của hội chứng. Bệnh lý đa dây thần kinh vận động cảm giác với biểu hiện yếu vận động nhẹ, mất cảm giác, mất phản xạ. Hội chứng có thể khó phân biệt với một số bệnh lý mãn khác. Hội chứng Guillain Barré thường gặp ở bệnh nhân bị lymphoma Hodgkin.. Rung giật nhãn cầu (opsoclonus), hội chứng tiểu não hiếm có thể gặp ở trẻ bị neuroblastoma. Bệnh lý xương khớp phì đại, có thể gặp trong một ung thư phổi và biểu hiện sưng đau khớp (gối, cổ chân, khuỷu, khớp bàn ngón), tràn dịch khớp và đôi khi ngón tay dùi trống. CA LÂM SÀNG Trường hợp 1 Bé gái Đ.N.N. 7 tuổi, nhập viện ngày 3/5/2011. SHS: 166782/11 vì ra huyết âm đạo, đột ngột, lượng ít, không đau bụng, không sốt, không tiền căn chấn thương. Cách nhập viện 1- 2tháng, bé có ra huyết âm đạo 1 lần, tự hết, không khám và chưa điều trị gì. Thăm khám lâm sàng ghi nhận hai vú phát triển lớn so với tuổi (Hình 1). Các xét nghiệm cận lâm sàng gồm AFP, β HCG, FSH, LH bình thường, Estradiol tăng nhẹ 188,1pg/ml (BT:3-153pg/ml). Hình ảnh siêu âm ghi nhận buồng trứng trái có khối echo hổn hợp, kích thước khá to 88x117mm, một số nang có dịch hồi âm, một số cấu trúc dải sợi hồi âm echo sáng, kèm dịch ổ bụng lượng vừa, dạng dịch có hồi âm echo mịn (Hình 3, Hình 4). Tử cung dạng dậy thì dAP=23mm. Phẫu thuật xác định u quái buồng trứng rất to, dạng đặc nhiều hơn dịch, vỡ bề mặt sau u (Hình 5). Dịch ổ bụng vàng trong. Cắt u và phần phụ trái. Kết quả giải Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011 119 phẫu bệnh lý: u tế bào hạt buồng trứng thể thiếu niên (Juvenile Granulosa Tumor of the ovary). Hình 1: Siêu âm ngực có cấu trúc mô tuyến vú Trường hợp 2 Bé P.Đ.L, 18 tháng, nhập viện ngày 23/03/2011 vì sốt. SHS: 104719/11. Bé khởi bệnh khoãng 1,5 tháng vì sốt nhẹ, đừ, không chơi, ngồi yếu, được điều trị bác sĩ tư và BV tỉnh, được xét nghiệm ghi nhận Calci máu tăng (Ca++ toàn phần 5,24mmol/l, K+ 2.7mmol/l, Ca++ niệu 3.07mmol/l) còn sốt, đừ nên chuyển Nhi đồng 1 với chẩn đoán tăng calci máu. Thăm khám lúc nhập viện, ghi nhận, bé tỉnh, thở nhanh không co lỏm 48 lần/ph, ran ẩm ít, yếu hai chi dưới. Gan lách không to. Chẩn đoán lúc nhập viện bệnh lý nội tiết, theo dõi cường cận giáp. Ca++ máu 2,57mmol/l, Ca++ niệu 2,99mmol/l, PTH 9,88pg/ml, Vitamin D3 15,25ng/ml. X quang xương bàn tay: tổn thương loảng xương lan tỏa các vùng hành xương, có hình ảnh tái hấp thu xương ở các đốt xa ngón bàn tay. Siêu âm bụng ghi nhận hai thận hơi to, bên phải 37x100mm, bên trái 35x96mm, phân biệt tủy vỏ kém, lắng vôi vùng tủy (H1.H2). Công thức máu: Hct 25.8%, BC 12070 (N35.7%. L 60%, M 4.9%) Leucoblaste 20%. Tiểu cầu 168.000. Tủy đồ lymphoblaste 90% lymphocyte 9%, Neutrophil 1%. Tủy giàu tế bào, cả ba dòng tế bào tủy kém phát triển. Tủy tràn ngập tế bào non dòng tân bào. Kết luận bạch cầu cấp dòng tân bào. Hình 2: Bé gái 7 tuổi, phát triển tuyến vú dạng dậy thì Hình 3: Khối u buồng trứng, hổn hợp gồm phần mô đặc và phần nang Hình 4: Một số nang, có thành phần vách bên trong Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011 120 Hình 5: Hình đại thể khối u buồng trứng khá to, vỡ mặt sau Hình 6: Hình giải phẫu bệnh u hạt buồng trứng thể thiếu niên. Tế bào nhân tăng sắc, sắp xếp đặc, lan tỏa Hình 7 - Hình 8: Thận hai bên kích thước hơi to, lắng hơi vùng tủy thận và phân biệt tủy –vỏ kém. Hình 9: Tủy đồ: hiện diện 90% lymphoblaste BÀN LUẬN Hội chứng cận ung thư bao gồm những dấu hiệu và triệu chứng xảy ra thứ phát trên một số ung thư. Những biểu hiện đó không liên quan trực tiếp đến ung thư, thường là những biểu hiện toàn thân, do những chất được sản xuất từ khối ung thư và không thể giải thích bởi sự chèn ép hoặc di căn. Những biểu hiện toàn thân có thể là những rối loạn thần kinh, nội tiết, huyết học, da, xương và khớp. Ở bệnh nhân đầu tiên, với những biểu hiện dậy thì sớm: ra huyết âm đạo kèm phát triển mô tuyến vú và tử cung dạng dậy thì. Việc siêu âm bụng là cần thiết, qua đó ghi nhận khối u buồng trứng, dạng teratoma kèm xuất huyết và vỡ khối u. Với kết quả giải phẫu bệnh là u tế bào hạt buồng trứng thể thiếu niên. Ung thư buồng trứng, bệnh lý phụ khoa thường gặp nhất ở phụ nữ dưới 25 tuổi và thường gặp nhất dạng u tế bào mầm. Ở bé gái dưới 9 tuổi, 80% u buồng trứng là ác tính. Theo phân loại của WHO về Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng 1 - Năm 2011 121 khối u buồng trứng, u tế bào hạt buồng trứng thuộc ung thư xuất phát từ u dây sinh dục đệm (sex cord –stromal tumors), chiếm khoảng 70%. Khoảng 80% u tế bào hạt thể thiếu niên xảy ra ở trẻ em, gây dậy thì sớm, không có sự rụng trứng và không có sản xuất progesterone. Đây là những khối u có hoạt tính hormon. Các tế bào noãn hoàng trong mô đệm, sản xuất oestrogen và nếu số lượng đủ lớn bên trong u tế bào hạt, có thể làm tăng nồng độ estradiol trong máu. Trong phân loại u tế bào hạt thì u tế bào hạt buồng trứng thể thiếu niên, hiếm gặp, thường biểu hiện sớm. Về mặt lâm sàng, bệnh nhi có dấu hiệu cường oestrogen, dậy thì sớm ở trẻ nhỏ, kinh nguyệt không đều ở phụ nữ tuổi sinh đẻ và xuất huyết tử cung bất thường ở phụ nữ mãn kinh(3). Theo R Calaminus (2), biểu hiện dậy thì sớm ở bệnh nhi u tế bào hạt buồng trứng, chiếm 42,4%. Theo G Vassal, tiên lượng JGCT tốt nếu ở giai đoạn thấp và can thiệp phẫu thuật. Qua bệnh nhân này, với biểu hiện dậy thì sớm, một biểu hiện của hội chứng cận ung thư nội tiết giúp truy tìm và phát hiện sớm u tế bào hạt buồng trứng thể trẻ nhỏ, và việc phát hiện sớm, can thiệp phẫu thuật triệt để, cho phép tiên lượng tốt. Ở bệnh nhân thứ hai, với biểu hiện sốt kéo dài và tăng calci máu, qua siêu âm bụng ghi nhận thận to và có sự lắng vôi tuỷ thận, chúng tôi gợi ý hội chứng cận ung thư. Bởi vì lắng vôi tuỷ thận, thường do toan hoá ống thận hoặc cường cận giáp, nhưng vì siêu âm không thấy khối bất thường vùng cận giáp cũng như kích thước thận hơi to hơn bình thường. Hơn nữa, kết quả PTH giảm, vitamin D3 giảm, gợi ý tăng calci máu ác tính. Kết quả tuỷ đồ, xác định bạch cầu cấp dòng tân bào. Hơn nữa, tăng calci máu, biểu hiện gặp ở 10% bệnh nhân bị ung thư phế quản, thường gặp nhất dạng ung thư biểu mô, ngoài cũng có thể trong ung vú, ung thư tuỵ. Qua hai trường hợp hội chứng cận ung thư biểu hiện bởi bệnh lý nội tiết: tăng calci máu và dậy thì sớm, Bác sĩ lâm sàng nên nghĩ đến các dạng lâm sàng khác nhau của hội chứng cận ung thư để phát hiện và chẩn đoán sớm một số bệnh lý ung thư ở giai đoạn sớm, có thể giúp tiên lượng và dự hậu tốt hơn. Các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng cận ung thư, có thể thuyên giảm hoặc mất đi sau bệnh lý ung thư gốc đã được loại bỏ và ngược lại, sự tồn tại hoặc tái xuất hiện các dấu hiệu của hội chứng cận ung thư về mặt lâm sàng hoặc sinh học hoặc các marquer đánh dấu ung thư, cho phép đánh giá hiệu quả điều trị phẫu thuật hoặc sự tái phát của khối ung thư. KẾT LUẬN Hội chứng cận ung thư biểu hiện bệnh lý nội tiết, bao gồm những dấu hiệu triệu chứng liên quan đến bệnh lý nội tiết, do bệnh lý u tân sinh bài tiết các chất có hoạt tính hormon. Việc nhận biết và truy tìm, góp phần chẩn đoán sớm một số loại ung thư. Xin chân thành cám ơn Bs Trần Thanh Tùng- Khoa Giải phẫu bệnh, BS Ngô Thị Hồng Đào - Khoa Huyết Học, đã cung cấp hình ảnh, cho đề tài thêm phong phú. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bouffet E, Basset T, et al (1997) Juvenile granulosa cell tumor of the ovary in infants: A clinicopathologic study of three cases and review of the literature, Journal of Pediatric Surgery, Volume 32, Issue 5, Pages 762-765. 2. Calaminus G, Wessalowski R., and Göbel U, (1997) Juvenile Granulosa Cell Tumors of the Ovary in Children and Adolescents: Results from 33 Patients 12, Gynecologic. Oncology Volume 65, Issue 3, Pages 447-452. 3. Long JR, and Danielson D (2008) Juvenile granulosa cell tumor of the ovary, applied radiology. 4. Meyer-Heim T, Stäubli M (2002) Syndromes paranéoplasiques, Forum Med Suisse Novembre No 48 27.