Nhân một trường hợp Lymphôm xâm nhập tủy, có biểu hiện tăng bạch cầu phản ứng với đầy đủ các giai đoạn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 203 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP LYMPHÔM XÂM NHẬP TỦY, CÓ BIỂU HIỆN TĂNG BẠCH CẦU PHẢN ỨNG VỚI ĐẦY ĐỦ CÁC GIAI ĐOẠN Chu Lê Ngọc Hiếu*, Lê Văn Hùng*, Lê Thanh Tú*, Huỳnh Thị Bích Huyền*, Trần Văn Bình* TÓM TẮT Lymphôm không Hodgkin lan tỏa tế bào to dòng T xâm nhập tủy có biểu hiện tăng bạch cầu phản ứng với đầy đủ các giai đoạn rất hiếm gặp. Trong thời gian qua, Bệnh viện chúng tôi có tiếp nhận một trường hợp bệnh nhân nam 28 tuổi vào viện với tình trạng bạch cầu 93 k/µl (Myelo: 16%, Meta: 05%, S.Neu: 74%, Lym: 05%), tiểu cầu: 51K/µL, hạch cổ trái d # 0,5-01cm. Bằng sinh thiết (hạch, tủy xương), tủy đồ và các cận lâm sàng khác, bệnh nhân được chẩn đoán lymphôm lan tỏa tế bào to dòng T xâm nhập tủy có biểu hiện tăng bạch cầu phản ứng với đầy đủ các giai đoạn. Bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ Hyper CVAD, bệnh cải thiện rõ sau chu kỳ đầu. Từ khóa: Lymphôm lan tỏa tế bào to dòng T. Tăng bạch cầu phản ứng. ABSTRACT DIFFUSE LARGE T CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA WITH BONE MARROW INFILTRATION AND LEUKEMOID REACTION WITH DIFFERENT IMMATURE STAGE – A CASE REPORT Chu Le Ngoc Hieu, Le Van Hung, Le Thanh Tu, Huynh Thi Bich Huyền, Tran Van Binh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 202 - 208 Diffuse large T cell non hodgkin lymphoma with bone marrow infiltration and leukemoid reaction with different immature stage is rare. We describe a case of diffuse large T-cell non-Hodgkin lymphoma with such feature. A 28-year-old man was admitted to our hospital presenting with WBC: 93K/UL (Myelo: 16%, Meta: 05%, S.Neu: 74%, Lym: 05%), a platelet count: 51K/uL, cervical node d# 0,5-01 cm. Lymph node and bone marrow biopsy, bone marrow aspiration and other laboratories are evident for a diagnosis of diffuse large T cell non hodgkin lymphoma bone marrow infiltration with leukemoid reaction. He was treated with Hyper CVAD. He is in good response after the first cycle. Key word: Diffuse Large T-cell non-Hodgkin Lymphoma. Leukemoid Reaction. BỆNH ÁN LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, T.H.P, 28 tuổi. Nghề nghiệp: nhân viên văn phòng. Địa chỉ: Thủ Thừa, Long An. Nhập viện: 12/06/2011. Lý do vào viện: bạch cầu tăng cao. Bệnh sử Bệnh khoảng 6 ngày, bệnh nhân sốt nhẹ, nuốt đau họng kèm nổi hạch cổ, đi khám BV Ung Bướu, được xét nghiệm máu: HC: 4,91M/µL; TC 51K/µL, BC 93,2 K/µL (Myelo: 16%, Meta: 05%, S.Neu: 74%, Lym: 05%), bệnh nhân tự đến BVTMHH. Tiền căn Bản thân và gia đình không bệnh lý gì trước đây. Tình trạng lúc nhập viện (12/06/11) LÂM SÀNG: Thể trạng khá, tiếp xúc tốt, Sinh hiệu: M: 82 l/p, HA: 110/60 mmHg, NT: 20 l/p, Nhiệt độ: 36,5oC, CN: 64kg Da niêm hồng vừa, không xuất huyết. Một vài hạch cổ d = 0,5- 1cm. Gan, lách: không sờ chạm Chẩn đoán lúc nhập viện 01/ Bạch cầu mãn dòng tủy theo dõi biến cấp. 02/ Tăng bạch cầu phản ứng chưa rõ nguyên nhân. *Bệnh viện Truyền máu Huyết học Tp. Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: BS Lê Thanh Tú ĐT: 0918.101.472 Email: tu.lethanhdr@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 204 Cận lâm sàng Sinh hóa: Creatinin: 104 µmol/l, ALT: 17U/L, AST: 48U/L, Bil T/D: 10,3/2,29 µmol/l. Acid uric: 430 µmol/l, LDH: >1009 U/L, β2M: 3,45 mg/L, CRP: 48,7 mg/L. Đông máu toàn bộ: bình thường. Miễn dịch: Coombs TT (1+), GT (-), LE cell (-), ANA (-), AntidsDNA (- ). Siêu vi: HBsAg(-); AntiHCV(-); HIV(-); CMV: IgM(-), IgG(+); EBV: IgM(-), IgG(-), KST SR (-), HTLV1 (-). TPTNT: nấm (+), Cấy nước tiểu (-). Cấy máu(-) Soi cấy đàm, phân:(-). Siêu âm bụng: gan không to, lách to nhẹ: 14,3cm, hạch dọc động mạch chủ d # 2cm. Siêu âm tim, X-Quang phổi: bình thường. CT scan cổ - ngực - bụng: chỉ ghi nhận gan to, lách to, nhiều hạch trong và sau phúc mạc d # 02cm. Tủy đồ: Hạt tủy giàu. Mẫu tiểu cầu (MTC) # 30 tế bào trên lame, đầy đủ các giai đoạn. Dòng hồng cầu giới hạn thấp. Dòng bạch cầu hạt tăng sinh mạnh, đầy đủ các giai đọan, ưu thế Metamyelocyte, S.neutrophile. Tỉ lệ blast 3%. Lame máu: Hồng cầu aniso. poli (++), tiểu cầu rải rác, Bạch cầu đầy đủ các giai đọan. Kết luận: Hình ảnh tủy tăng bạch cầu hạt phản ứng, chẩn đoán phân biệt bạch cầu mạn dòng tủy. Đề nghị: làm nhiễm sắc thể Philadenphia, LAP. . Hình 1: (lam máu, q trường 100x) Hình 2: (lam tủy, q trường 100x) Hình 1, 2: Hiện diện đầy đủ các giai đoạn bạch cầu từ Myelocyte, Metamyelocyte, Stab, Segment neutrophile trên lam tủy và lam máu. Giải phẫu bệnh (GPB) tủy xương: Sinh thiết tủy xương gai chậu sau 02 bên. Đại thể: Một đoạn mô sinh thiết bằng kim d # 02 cm, màu nâu xám, 1(1) H, không decal. H&E (Hematoxyline and Eosine): Sụn, bè xương bình thường, tế bào mỡ giảm, tủy rất giàu tế bào, mật độ 80%, M/E: 5/1, dòng hồng cầu bình thường, dòng bạch cầu hạt đủ các giai đoạn, blast # 03%. Dòng MTC: 03 MTC/ quang trường 40x, đa số có hình thái kích thước bình thường, một số có kích thước nhỏ, hình thái kém phát triển. Bên cạnh đó, nhiều vùng ở cạnh bè xương có hiện diện từng đám tế bào, các tế bào có kích thước # 25-35 µm, nhân tròn hoặc bầu dục, một số có 1 hạt nhân ở giữa nhân, một số có 2 hoặc 3 hạt nhân nằm ở rìa nhân, nhiều hình ảnh phân bào, không thấy hoại tử. Hóa mô miễn dịch (HMMD): CD 03: dương tính mạnh vùng tế bào u xâm nhập, dương tính rải rác ở các vùng còn lại, CD 20: âm tính, Reticuline (+). Lam lăn: Bạch cầu hạt hiện diện đủ các giai đoạn, mẫu tiểu cầu rải rác, một số có nhân kém phát triển. Lam máu: Bạch cầu hiện diện đầy đủ các giai đoạn. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 205 Kết luận: Lymphôm Không Hodgkin lan tỏa bào lớn xâm nhập tủy CD 03 dương tính - tăng Bạch cầu hạt phản ứng. Hình 3: (H&E, Quang trường 10x) Hình 4: (H&E, Quang trường 100x) . Hình 5: (H&E, quang trường 100x) Hình 6: (CD 03, q trường 100x) . Hình 7: (CD20, quang trường 100x) Hình 8: (lam lăn, quang trường 100x) Hình 3: mật độ tế bào rất cao, không còn khoảng trống giữa bè xương và xoang tủy, không thấy tế bào mỡ. Hình 4: dòng bạch cầu hạt hiện diện đầy đủ các giai đoạn, và một mẫu tiểu cầu trưởng thành. Hình 5: đám tế bào cạnh bè xương có kích thước # 25-35 µm, nhân tròn, bầu dục, một số có 1 hạt nhân ở giữa nhân, một số có 2 hoặc 3 hạt nhân nằm ở rìa nhân. Hình 06: CD 03 dương tính mạnh, tế bào u bắt màu ở tế bào chất. Hình 07: CD 20 âm tính, tế bào u không bắt màu ở tế bào chất. Hình 08: Bạch cầu hạt hiện diện đủ các giai đoạn từ Myelocyte đến Segmen neutrophile. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 206 GPB hạch: Sinh thiết hạch cổ. Đại thể: Mẫu mô kích thước 01x 0,5 x 0,5cm, màu trắng ngà, không thấy xuất huyết. H&E: hạch mất cấu trúc, tăng sinh 1 quần thể tế bào nhân thô hình bầu dục, kích thước lớn, một số có 1 hạt nhân ở giữa nhân, một số có 2 hoặc 3 hạt nhân nằm ở rìa nhân, nhiều hình ảnh phân bào(10 tế bào/quang trường 40x), không có hình ảnh hoại tử. HMMD: LCA (+), CD43 (+), CD03(+), CD 20(-), CD79a(-), ALK1(-), CD15(-), CD30 (-), TdT (-), Myeloperoxydase (-), Kết luận: Lymphôm Không Hodgkin lan tỏa tế bào to, dòng T, ác tính cao. . Hình 09: (H&E, quang trường 10x) Hình 10 (H&E, quang trường 100x) . Hình 11: (Myeloperoxydase, qt 100x) Hình 12(CD 03, quang trường 100x). Hình 09: Hình ảnh hạch mất cấu trúc, lan tỏa. Hình 10: hiện diện hầu hết một loại tế bào nhân thô hình bầu dục, kích thước lớn, một số có 1 hạt nhân ở giữa nhân, một số có 2 hoặc 3 hạt nhân nằm ở rìa nhân. Hình 11: Myeloperoxydase âm tính, tế bào u không bắt màu ở tế bào chất. Hình 12: CD 03 dương tính mạnh, tế bào u bắt màu ở tế bào chất. FISH: t(9;22) (q34;q11) (-), Gen: tổ hợp gen BCR/ABL (-). DIỄN TIẾN BỆNH: Bệnh nhân không điều trị, tái khám ngoại trú và theo dõi bệnh. (12/07/11) Lâm Sàng: hạch ngoại vi: cổ hai bên, góc hàm hai bên, nách hai bên, bẹn hai bên d # 1- 5cm, tạo thành chùm, chắc, kém di động, không đau. Huyết đồ: Thực hiện 03 lần (12/06, 22/06, 01/07), kết quả bạch cầu hạt vẫn hiện diện đầy đủ các giai đoạn. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 207 Bảng 01: Diễn biến các trị số huyết học theo thời gian DIỄN BIẾN CÁC TRỊ SỐ HUYẾT HỌC 148 124 89 5148 64 27 51 81 138 70 55 5861 31 11 1720 42 93 9 141513 33 46 44 46 69 54 0 20 40 60 80 100 120 140 160 .12/6 .14/6 .18/6 .22/6 .25/6 .27/6 .1/7 .5/7 .7/7 .12/7NGÀY Tiểu cầu (k/ul)) Bạch cầu (k/ul) S.Neutrophil (k/ul) Siêu âm bụng: lách to nhẹ, d # 14,3cm hạch dọc động mạch chủ, đầu tụy d # 2,7 x 2,8cm. CT scan cổ - ngực: Nhiều hạch cổ hai bên, hạch góc hàm hai bên d# 02 x 03cm, phì đại hạch rốn phổi 2 bên, hạch carina và hạch cung động mạch chủ 01x02 cm, phì đại hạch trung thất và TDMP 2 bên lượng ít, nghi ngờ Lymphôm. CT scan bụng: Gan to, lách to, nhiều hạch trong và sau phúc mạc d # 01x 03cm, phù hợp lymphôm, dịch ổ bụng. Tủy đồ lần 2 (15/7/2011): Hạt tủy giàu. Mẫu tiểu cầu # 30 tế bào trên lame. Dòng hồng cầu giới hạn thấp, chủ yếu E.poly - acidophile. Dòng bạch cầu hạt tăng, trưởng thành S.neutrophile. Không gặp tế bào lạ. Lame máu: Tiểu cầu rải rác, chủ yếu S.neutrophile và Lymphocyte. Kết luận: Hình ảnh tủy hiện tại: Dòng hồng cầu giới hạn thấp. Hình 13: hiện diện Segment neutrophil. (lam máu, quang trường 100x) Hình 14: hiện diện chủ yếu Metamyelocyte, Segment neutrophile: (lam tủy, quang trường 100x Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 208 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH: Lymphôm Không Hodgkin lan tỏa tế bào to, dòng T, độ ác tính cao, xâm nhập tủy, giai đoạn IVa, có biểu hiện tủy phản ứng với đầy đủ các giai đoạn. IPI: 03 điểm. TIÊN LƯỢNG: Xấu ĐIỀU TRỊ: Hyper CVAD DIỄN TIẾN BỆNH SAU ĐIỀU TRỊ HYPER- CVAD ĐỢT I: Lâm sàng: hạch cổ, nách, bẹn không sờ chạm. Huyết đồ:Hb: 10,9g/dl, TC: 240k/µl, BC: 6,5k/µl, (Neu:65%, Lym: 23%, Mono: 9%, Baso:3%). X quang ngực: bình thường. Siêu âm bụng: gan, lách không to, hạch ổ bụng giảm (d # 0,5 cm). BÀN LUẬN Chẩn đoán lúc nhập viện Bệnh nhân nhập viện với triệu chứng nổi bật là bạch cầu tăng cao chủ yếu là dòng hạt và đầy đủ các giai đoạn ở máu ngoại vi làm cho ta nghĩ đến bạch cầu mãn dòng tủy, tuy nhiên lách bệnh nhân không to, tiểu cầu giảm, không phù hợp với bạch cầu mãn dòng tủy giai đoạn mãn mà có thể là giai đoạn biến cấp hoặc tăng bạch cầu phản ứng. Theo định nghĩa, tăng bạch cầu phản ứng là một tình trạng bạch cầu tăng vượt quá 50k/µl, với sự gia tăng đáng kể về tiền thân của bạch cầu trung tính. Lam máu ngoại vi có thể có hiển thị Myelocyte, Metamyelocytes, Promyelocytes, và rất ít Myeloblast. Hình ảnh trên lam máu rất giống với bạch cầu mãn dòng tủy. Nguyên nhân của tăng bạch cầu phản ứng có thể là lành tính hay ác tính. Nguyên nhân Lành tính có thể là xuất huyết, thuốc: (Sulfa, Dapsone, Glucocorticoide, G- CSF hoặc các yếu tố tăng trưởng liên quan, All- Trans Retinoic Acid (ATRA)), Nhiễn khuẩn: (Clostridium difficile, lao, ho gà, nhiễm khuẩn đơn nhân (Lymphocyte chiếm ưu thế), thâm nhiễm kén ký sinh trùng ở tạng (Eosinophil chiếm ưu thế)), đã cắt lách, Bệnh tiểu đường nhiễm cetone, Hoại tử cơ quan: (Hoại tử gan, viêm đại tràng thiếu máu cục bộ), As a tam bội NST 21 ở trẻ nhỏ (tỷ lệ #10%). Nguyên nhân ác tính: Một ung thư xâm nhập tủy.(01). Khi có kết quả giải phẫu bệnh (GPB) Tủy đồ: Hình ảnh tủy đồ với hạt tủy giàu. Mẫu tiểu cầu (MTC) # 30 tế bào trên lame, đầy đủ các giai đoạn, bạch cầu hạt đầy đủ các giai đoạn, blast <5%, hình ảnh khá điển hình của CML, nhưng khi kết hợp huyết đồ, tiểu cầu máu ngoại vi giảm, ta nghĩ nhiều đến tăng bạch cầu phản ứng hơn bạch cầu mãn dòng tủy giai đoạn mãn. Tuy nhiên, để chắc chắn hơn ta cần kết hợp với nhiễm sắc thể Philadenphia và LAP. GPB tủy xương: Trên lam H&E, ta thấy rõ hai thành phần lớn: Một là hình ảnh bạch cầu hạt đầy đủ các giai đoạn, blast <5%, số lượng mẫu tiểu cầu bình thường, nhưng một số có hình dạng kém phát triển nghĩ đến hội chứng tủy tăng sinh (bạch cầu mãn dòng tủy, tăng tiểu cầu vô căn, tăng hồng cầu, xơ hóa tủy xương), tuy nhiên hồng cầu, tiểu cầu ngoại vi giảm, Reticuline (+), lách bệnh nhân không to làm ta nghĩ nhiều tăng bạch cầu phản ứng hơn. Hai là hiện diện nhiều đám tế bào cạnh bè xương, kích thước tế bào # 25 - 35 µm, nhân tròn, bầu dục, một số có 1 hạt nhân ở giữa nhân, một số có 2 hoặc 3 hạt nhân nằm ở rìa nhân, nhiều hình ảnh phân bào, lại chỉ dương tính với một dòng (CD 03) trên HMMD làm ta nghĩ nhiều đến ung thư (Lymphôm lan tỏa tế bào to) xâm nhập tủy. Phần nào đã giải thích được nguyên nhân và cũng cố thêm chẩn đoán tăng bạch cầu phản ứng. GPB hạch: Hình ảnh H&E cho thấy hạch mất cấu trúc, hiện diện lan tỏa đồng nhất một loại tế bào lớn với hình ảnh nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch. Hình ảnh trên kết hợp với hóa mô miễn dịch như LCA (+) loại được ung thư di căn hạch như carcinoma, sarcone: CD 03, CD43(+), CD20, CD79a (âm)  nghĩ nhiều đến lymphôm lan tỏa tế bào lớn dòng T, ít nghĩ đến lymphôm khác (anaplastic lymphoma, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 209 lymphôm T ngoại biên. TdT (âm) ít nghĩ đến lympholastic lymphôm, Myeloperoxydase (âm) rất ít nghĩ đến bệnh lý tế bào dòng tủy xâm nhập hạch. ALK1, CD30 (âm) rất ít nghĩ anaplastic lymphôm. CD 15, CD30 (âm) rất ít nghĩ lymphôm T ngoại biên, như vậy ta có thể kết luận giải phẫu bệnh hạch là lymphôm lan tỏa tế bào to, dòng T. Kết hợp cận lâm sàng khác và diễn tiến bệnh: Bạch cầu giảm dần và mất hình ảnh đầy đủ các giai đoạn trong khi đó triệu chứng của lymphôm biểu hiện rõ (hạch ngoại vi và trong ổ bụng to nhanh chóng). Trên bệnh nhân này nhiễm sắc thể Philadenphia, PCR/ABL (âm) càng củng cố chẩn đoán tăng bạch cầu phản ứng vì trong tăng bạch cầu phản ứng: nhiễm sắc thể Philadenphia âm tính, LAP điểm số tăng cao và ngược lại trong CML. Lymphôm lan tỏa tế bào to dòng T: Lymphôm Không Hodgkin dòng T chiếm khoảng 10-20% Lymphôm Non Hodgkin, trong đó lymphôm lan tỏa tế bào to chiếm 30-40%, đa số bệnh biểu hiện ở hạch, tỷ lệ xâm nhập tủy khoảng 50%, gây giảm 1-3 dòng tế bào máu(2,4,6). Tăng bạch cầu phản ứng với đầy đủ các giai đoạn trên bệnh nhân lymphôm: tăng bạch cầu phản ứng trong lymphôm thường tăng Neutrophile là chủ yếu, rất ít trường hợp tăng bạch cầu phản ứng với đầy đủ các giai đoạn. Trên thế giới có báo cáo lẻ tẻ từng trường hợp, Tác giả Hazem E El-Osta có bài báo cáo đăng trên Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 26 (September 10), 2008: pp. 4356-4358. Một trường hợp bệnh nhân 64 tuổi nhập viện vì mệt mỏi, bạch cầu: 54- 130 k/µl, đầy đủ các giai đoạn, Tiểu cầu: 47k/µl, Hb: 6g/dl, LDH tăng cao, Nhiễm sắc thể philadenphia (âm tính), chẩn đoán cuối cùng: Anaplastic large cell lymphoma(3). KẾT LUẬN Bệnh lymphôm lan tỏa tế bào to dòng T có biểu hiện tăng bạch cầu phản ứng với đầy đủ các giai đoạn rất hiếm, triệu chứng của tăng bạch cầu phản ứng xuất hiện trước trong khi các triệu chứng của bệnh lymphôm, làm cho bác sỹ lâm sàng gặp nhiều khó khăn trong chẩn đoán và xử lý. Cần kết hợp các cận lâm sàng quan trọng như giải phẫu bệnh (sinh thiết nhiều nơi, tủy đồ) - hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử (FISH, PCR/ABL) giúp ích rất nhiều trong chẩn đoán và tầm soát nguyên nhân. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Brown D, Gatter K, Yasodha Natkunam Dand Rager Warnke - Bone marrow diagnosis an illustrated guide second edition 2006 - Myeloprolifeative disease, 48-69 2. Harry L.Ioachim, M.D. T cell lymphoma - Lymph node pathology, Second edition, 439-460 3. Hazem E El-Osta, William J Salyers, Jr, William Palko, Margaret E Hagan, Boutros El-Haddad Thomas K Schulz -Department of Internal Medicine, University of Kansas School of Medicine, Wichita, Wichita, KS Anaplastic large – cell lymphoma with leukemoid reaction -case report Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 26 (September 10), 2008: 4356-4358 4. Hứa Thị Ngọc Hà. Bệnh hạch lymphô - Bệnh học tạng và hệ thống, nhà xuất bản y học, trang 177-193 5. Possible Causes For Leukemoid reaction – Causes- © 2011 MedTech USA, Inc 6. Trần văn Bé và cộng sự. - Lâm sàng huyết học, nhà xuất bản y học1998, 143-148; 172-176