Nhân một trường hợp u tuyến vỏ thượng thận có đặc điểm mô học không điển hình

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 600 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP U TUYẾN VỎ THƯỢNG THẬN   CÓ ĐẶC ĐIỂM MÔ HỌC KHÔNG ĐIỂN HÌNH  Trần Minh Thông*, Vương Gia Huy*  TÓM TẮT  U thượng thận là loại u thường gặp. Cùng với sự phát triển của chụp cắt lớp điện toán (CT scanner) và  chụp cộng hưởng từ (MRI) các khối u ở tuyến thượng thận phát hiện một cách tình cờ ngày càng cao. Hiện  nay, vấn đề bệnh lý được quan tâm nhất là xác định tính chất của khối u thượng thận là lành tính hay ác  tính.Một số tác giả đã đề nghị các tiêu chuẩn mô học để phân biệt u tuyến vỏ thượng thận và carcinom vỏ  thượng thận. Tuy nhiên, việc phân biệt biên giới lành ác vẫn là một thử thách rất lớn cho các nhà giải phẫu  bệnh đặc biệt trong các trường hợp khối u có kích thước lớn và đặc tính nhân không điển hình. Nhân một  trường hợp u tuyến vỏ thượng thận có hình ảnh mô học không điển hình; chúng tôi muốn nêu trường hợp  này lên để bàn luận và rút kinh nghiệm nhằm tránh ngưỡng chẩn đoán carcinom vỏ thượng thận và hệ quả  dẫn đến những chỉ định điều trị bất lợi cho người bệnh.  Từ khóa: u tuyến vỏ thượng thận, carcinom vỏ thượng thận, u thượng thận  SUMMARY  CASE REPORT: ADRENOCORTICAL ADENOMA WITH ATYPICAL HISTOLOGICAL FEATURES  Tran Minh Thong, Vuong Gia Huy   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 600 ‐ 605  Adrenal tumors were common neoplasms. The development of imaging studies such as CT scanner and MRI  has resulted in raising the detection of adrenal masses incidentally. The most important target was to determine  those tumors malignancies or benignancies. Currently, there were several recommended criterion to distinguish  adrenocortical adenoma from carcinoma. However, differentiated diagnosis between adenoma and carcinoma was  still a major challenge for pathologists, especially in huge tumors with atypical tumor cells. We reported a case of  adrenocortical adenoma with atypical histological features to discuss and  learn  for experience  in order to avoid  carcinoma overdiagnosing which would lead to disadvantageous treatments for patient.  Keywords: adrenocortical adenoma, adrenocortical carcinoma, adrenocortical tumor  TỔNG QUAN  Carcinôm vỏ tuyến thượng thận là loại khối  u nội tiết hiếm gặp, có độ ác cao. Trong khi đó, u  tuyến  thượng  thận  lành  tính  là  loại  u  thường  gặp,  ít  gây  triệu  chứng  và  thường  được  phát  hiện  bởi  các  phương  tiện  chẩn  đoán  hình  ảnh  một cách tình cờ. Các khối u thượng thận được  phát hiện  tình cờ chiếm 2‐4% dân số chung(8,12).  Cả  u  tuyến  vỏ  thượng  thận  và  carcinom  vỏ  thượng thận chiếm ưu thế ở giới nữ với tỉ lệ từ  1,4: 1  đến 2,5:1(1,8,19). Tuổi phát hiện u  tuyến vỏ  thượng thận trung bình là 62 tuổi. Trong khi đó,  carcinom vỏ  thượng  thận do phần  lớn  có biểu  hiện triệu chứng nên tuổi phát hiện bệnh trung  bình là 47 tuổi(16) .  Phần lớn các khối u thượng thận được phát  hiện  tình  cờ  là  các  loại u  không  có  chức năng  sinh học và  lành tính. Tuy nhiên, trong khoảng  10% số trường hợp các khối u thượng thận tăng  tiết hormone và có biểu hiện triệu chứng(9). Triệu  chứng  thường gặp nhất  là hội  chứng Cushing.  * Khoa Giải phẫu bệnh, BV Chợ Rẫy  Tác giả liên lạc: BSCKII. Trần Minh Thông, ĐT: 0918202941, Email: tranmthong2003@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 601 Bên cạnh đó, nhiều phụ nữ có u vỏ thượng thận  sẽ  biểu  hiện  triệu  chứng  nam  hóa  do  cường  androgen  (nổi  mụn,  rậm  lông,  kinh  nguyệt  thưa). Nếu khối u  tăng  tiết cortisol quá mức có  thể dẫn đến hạ kali máu. Ở nhóm các u không  chức năng thì người bệnh thường đi khám vì các  triệu  chứng  khó  chịu  ở  đường  tiêu  hóa  (buồn  nôn, nôn, đầy bụng) hoặc đau lưng.  Các khối u thượng thận bao gồm u vỏ tuyến  thượng thận lành và ác tính, u tủy thượng thận  và  các  loại  tổn  thương  lành  tính  khác.  Một  nghiên cứu về các khối u thượng thận phát hiện  tình  cờ  cho  thấy  tỉ  lệ u  tuyến  vỏ  thượng  thận  lành nhiều  gấp  60  lần  carcinom  tuyến  nguyên  phát ở vỏ thượng thận, do đó hầu hết các khối u  ác tính ở vỏ thượng thận thường là di căn từ các  nơi khác đến(15).  Chẩn  đoán phân biệt  các  loại u vỏ  thượng  thận chủ yếu dựa trên các đặc điểm mô học. Tuy  nhiên, các nhà giải phẫu bệnh còn đối mặt với  nhiều hình ảnh mô học đa dạng vốn có của mô  u  nên  gặp  khó  khăn  trong  chẩn  đoán.Tác  giả  Weiss đã theo dõi 43 bệnh nhân có u vỏ thượng  thận trong khoảng thời gian theo dõi trung bình  là 11 năm(20). Tác giả đã đề nghị 9 tiêu chuẩn mô  học và hình thái học đặc trưng để tiên đoán khả  năng ác tính của khối u. Hình ảnh mô học có giá  trị  tiên  lượng cao nhất  là  trên 5 nhân chia  trên  quang  trường x500, nhân chia không điển hình  và  xâm  lấn  tĩnh mạch.  Sau  đó, Weiss  và  cộng  sự(21)  đã  điều  chỉnh  các  tiêu  chuẩn  chẩn  đoán  nhằm  phân  biệt  u  vỏ  thượng  thận  lành  và  ác  tính: các khối u có nhiều hơn 3 đặc tính mô học  gợi ý ác tính được xem như ác tính. Một nghiên  cứu gần đây đã xác định 6 yếu tố hình thái học  giúp  tiên  lượng  khả  năng  sống  còn  của  bệnh  nhân  carcinom  vỏ  thượng  thận:  xâm  lấn  tĩnh  mạch, vỏ bao và các cơ quan xung quanh; hoại  tử trong u; tỉ lệ gián phân bào và gián phân bào  không điển hình(17).  Về mặt hóa mô miễn dịch, một số kháng thể  đã được sử dụng để xác định chắc chắn nguồn  gốc các u  tuyến  thượng  thận  là  từ  lớp vỏ. Vào  năm 1995, Sasano và cộng sự đã đề nghị SF1 là  một dấu ấn để phân biệt u có nguồn gốc từ vỏ  thượng  thận  và  không  từ  vỏ  thượng  thận  và  trong một nghiên cứu  lớn sử dụng SF1 đã cho  thấy kết quả dương tính trong hơn 95% trường  hợp u vỏ thượng thận và âm tính đối với tất cả  các  trường  hợp  u  không  nguồn  gốc  từ  vỏ  thượng thận(13,14). Một loại dấu ấn khác được sử  dụng  để  phân  biệt  u  tuyến  và  carcinôm  vỏ  thượng thận là Ki67. Trong một nghiên cứu trên  320  bệnh  nhân  kết  hợp  cùng  với  kết  quả  của  nhiều  nghiên  cứu  khác  đã  cho  thấy  chỉ  số  nhuộm  Ki67  cao  có  liên  quan  đến  tiên  lượng  bệnh xấu(3,10,18) Tác giả Nakano đã đề nghị dùng  vimentin để phân biệt u  tuyến vỏ  thượng  thận  và carcinôm vỏ thượng thận. Trong nghiên cứu  của  Nakano  và  cộng  sự  đã  cho  thấy  73,2%  carcinôm  vỏ  thượng  thận  dương  tính  với  vimentin; trong khi đó, chỉ 14,0% số trường hợp  u  tuyến  vỏ  thượng  thận  dương  rải  rảc  với  vimentin  và  86%  u  tuyến  vỏ  thượng  thận  âm  tính khi nhuộm vimentin(11).  Sau  đây  là một  số hình  ảnh mô học  của u  tuyến và carcinôm vỏ thượng thận  Hình 1: U tuyến vỏ thượng thận H&E x200: hình  ảnh các tế bào u xếp các dây và ổ san sát nhau.  Nguồn: Webpathology.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 602 Hình 2: U tuyến vỏ thượng thận H&E x 400: Các  tế bào u có bào tương rộng, bắt màu eosin, nhân tròn  đều. Có một vài tế bào 2 nhân hoặc nhiều nhân.  Không có hình ảnh hoại tử hoặc gián phân bào không  điển hình.  Hình 3: Carcinôm vỏ thượng thận H&E x 200:  Một trường hợp một bệnh nhân được chụp CT phát  hiện khối u 12,5cm ở tuyến thượng thận trái. U  tuyến vỏ thượng thận hiếm khi có kích thước lớn hơn  5cm hoặc nặng hơn 50g. Trên vi thể, có hình ảnh  gián phân bào không điển hình – một hình ảnh hiếm  gặp trong u lành. (Nguồn: webpathology.com)  Hình 4: Carcinôm vỏ thượng thận H&E x 400:  Các tế bào u có bào tương rộng, bắt màu eosin, nhân  tăng sắc kiềm và nhiều tế bào có hạt nhân rõ. Có  nhiều hình ảnh nhân chia không điển hình. (Nguồn:  webpathology.com)  TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG  Bệnh nhân nữ, 37 tuổi, khám sức khỏe định  kỳ, không tiền căn bệnh lý, không ghi nhận cao  huyết  áp  hay  các  triệu  chứng,  dấu  chứng  đặc  biệt.  Thầy  thuốc  đã  phát  hiện  một  khối  u  ở  tuyến thượng thận phải trong khi siêu âm tổng  quát.   Các xét nghiệm đo nồng độ hormone, công  thức máu và sinh hóa máu  trong giới hạn bình  thường. Hình  ảnh  chụp  cắt  lớp  cho  thấy một  khối choán chỗ vị trí ở hố thượng thận phải, kích  thước 3x3x3,5 cm, đường bờ rõ, đậm độ không  đồng nhất. Bắt quang không đồng nhất sau tiêm  thuốc cản quang.  Hình 5:  Bệnh nhân  đã  được phẫu  thuật nội  soi  sau  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 603 phúc mạc cắt u  tuyến  thượng  thận phải và gửi  giải  phẫu  bệnh. Mô  u  lấy  được  cố  định  trong  formol 10%. Đường kính u sau cố định 6 giờ  là  3,0 cm, mặt cắt có màu vàng nghệ, không hoại  tử, chảy máu.   Hình 6: Các mẫu cắt được xử lí theo kỹ thuật thường qui giải phẫu bệnh Hematoxylin & Eosin.  Hình 7: Hình vi thể H&E x200: Tế bào u có nhân lớn, có thể vùi trong nhân, nhiều tế bào có nhiều nhân; không  nhân chia bất thường. Tế bào xếp theo cấu trúc bè, ổ và một số vùng mất cấu trúc. Không hoại tử, chảy máu.  BÀN LUẬN  Báo cáo truờng hợp lâm sàng của chúng tôi  là một bệnh nhân nữ 37 tuổi tình cờ phát hiện u  tuyến  thượng  thận bằng  siêu  âm. U phát hiện  tình  cờ  ở  tuyến  thượng  thận  có  tần  suất  phát  hiện cao nhất ở nhóm 50 – 70  tuổi. Tuổi người  bệnh lúc phát hiện bệnh trung bình là 55 tuổi và  không có sự phát biệt ở tuổi phát hiện bệnh giữa  nam và nữ(4,6,8). Như vậy ở trường hợp chúng tôi  người bệnh  tình  cờ  được phát hiện bệnh  ở  độ  tuổi sớm hơn so với các báo cáo trong y văn. Cả  u tuyến vỏ thượng thận và carcinôm vỏ thượng  thận đều được ghi nhận chiếm ưu thế ở giới nữ  so với nam với tỉ lệ từ 1,4:1 đến 2,5:1 theo nhiều  nghiên cứu(1,8,19).  Theo y văn, hầu hết các  trường hợp khối u  tuyến thượng thận không biểu hiện triệu chứng  lâm sàng, chỉ khoảng 10% số trường hợp có biểu  hiện  triệu chứng do  rối  loạn  tăng  tiết hormone  từ mô u và thường có liên quan đến ác tính (50 ‐  80%  số  trường  hợp  carcinôm  vỏ  thượng  thận  biểu hiện triệu chứng do tăng tiết hormone)(5,7,22)  .  Chụp CT là phương pháp lựa chọn đầu tay  để phát hiện khối u  tuyến  thượng  thận có kích  thuớc nhỏ từ 1.0cm trở lên với độ nhạy lên đến  100%. U tuyến thượng thận lành tính thường có  kích thước nhỏ, giới hạn rõ, mật độ đồng nhất,  bờ  tròn  đều,  ít  bắt  thuốc  khi  tiêm  thuốc  cản  quang. Hiện tuợng lắng đọng vôi, chảy máu và  hoại  tử hiếm  thấy.Trong khi đó, hình  ảnh điển  hình của carcinôm vỏ thượng thận  là khối u có  mật độ không đồng nhất, hoại tử hoặc chảy máu  trong u, bờ khối u không đều và một số truờng  hợp xâm lấn mô xung quanh. Kích thước khối u  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 604 trên  10cm  là một  dấu  hiện  có  giá  trị  gợi  ý  ác  tính(2)  Hình  ảnh  CT‐  scan  của  bệnh  nhân  có  nhiều đặc điểm gợi ý u tuyến thượng thận lành  tính: kích thước nhỏ, bờ đều, mật độ tương đối  đồng nhất; không vôi hóa, hoại tử và chảy máu  trong u.  Sự phát triển của hình ảnh học đã giúp phát  hiện  sớm  các  khối  u  ác  tính  vỏ  thượng  thận,  nhưng  để điều  trị  thì  cần phải khẳng  định bởi  giải  phẫu  bệnh.  Trong  trường  hợp  bệnh  nhân  của  chúng  tôi,  về mặt  đại  thể  u  hình  cầu  có  đường  kính  khoảng  3cm;  mặt  cắt màu  vàng,  không hoại tử và chảy máu trong u. Tuy nhiên  khi quan sát vi thể, u có biểu hiện nhiều vùng tế  bào không điển hình, nhiều tế bào có nhân lớn,  tăng sắc kiềm, dị dạng, có hạt nhân rõ và có thể  vùi trong nhân. Một số vùng tế bào có hai hoặc  nhiều nhân. Không nhân chia không điển hình.  Những hình  ảnh này  rất dễ  làm  ta  chẩn  đoán  lầm với carcinôm vỏ thượng thận.   Hình 8: Hình ảnh nhuộm H&E x 400: nhân tế bào không điển hình: tế bào nhiều nhân  Hình 9: Hình ảnh nhuộm hóa mô miễn dịch tế bào u âm tính với vimentin  Từ  trước  đến  nay  đã  có  nhiều  tác  giả  đề  nghị  các  tiêu  chuẩn  để phân  biệt u  tuyến  vỏ  thượng  thận  và  carcinôm  vỏ  thượng  thận.  Trong số đó, bảng hệ thống của Weiss được sử  dụng  rộng  rãi nhất. Năm  1984, Weiss  đưa  ra  tiêu  chuẩn  tăng  số  lượng  nhân  chia  đặc  biệt  khi có kèm với dạng mô học không điển hình  và xâm  lấn  tĩnh mạch  là  tiêu chuẩn có giá  trị  nhất  để  chẩn  đoán  ác  tính(20).  Đến  năm  1989,  Weiss và cộng sự đã cải biên bảng  tiêu chuẩn  thành 9  tiêu chuẩn như  sau: nhân độ mô học  III  –  IV,  nhân  chia  trên  5  trên  quang  trường  500, nhân chia không điển hình, thành phần tế  bào  sáng  dưới  25%,  cấu  trúc  tế  bào  lan  tỏa,  hoại  tử, xâm  lấn  tĩnh mạch, xoang và vỏ bao.  Tác giả cho rằng khi có từ 4 trong 9 tiêu chuẩn  vi thể vừa mô tả trở lên được xếp vào nhóm u  ác  tính(21). Như vậy  truờng hợp của chúng  tôi  không  đủ 4  trong 9  tiêu  chuẩn kể  trên. Chẩn  đoán  phù  hợp  với  u  tuyến  vỏ  thuợng  thận  lành tính. Tuy nhiên hiện nay vẫn chưa có tiêu  chuẩn nào khẳng định lành tính hoàn toàn do  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 605 đó  chúng  tôi  đề  nghị  chẩn  đoán  là  u  tuyến  thuợng thận với đặc điểm mô học không điển  hình  để  thầy  thuốc  lâm  sàng  theo  dõi  bệnh  nhân. Về mặt  giải  phẫu  bệnh  chúng  tôi  thấy  cần  thiết  phải  làm  thêm  xét  nghiệm  hóa mô  miễn dịch đặc biệt là Ki67 để xác định đặc tính  ác của nhân như một số tác giả bệnh học hiện  đại đã khuyến cáo. Ở trường hợp này, Ki67  tỉ  lệ nhân dương tính thấp. Nó cũng phù hợp với  sự  nhân  chia  trong mô  bướu,  nhân  chia  rất  hiếm  gặp.  Bên  cạnh  đó  chúng  tôi  cũng  tiến  hàng nhuộm hóa mô miễn dịch với vimentin  để  củng  cố  chẩn  đoán  và  kết  quả  là  âm  tính  phù hợp với các nghiên cứu trên thế giới.  KẾT LUẬN  Hiện nay nhờ sự phát triển của các công cụ  chẩn đoán hình ảnh đã giúp làm tăng khả năng  chẩn đoán sớm và phát hiện các khối u ở tuyến  thượng thận. Tuy nhiên điều này cũng mang lại  nhiều  thử  thách  trong  chẩn  đoán  phân  biệt  u  tuyến  vỏ  thượng  thận  và  carcinôm  vỏ  thượng  thận  đặc  biệt  trong  trường  hợp  u  tuyến  vỏ  thượng  thận  có  hình  ảnh  tế  bào  không  điển  hình. Vai  trò của hóa mô miễn dịch hỗ  trợ cho  chẩn đoán  thuờng qui H & E đã giúp cho nhà  giải phẫu bệnh đương đầu  thử  thách phân biệt  giữa u  lành và u ác  ở những u có  đường kính  nhỏ dưới 10cm và mối  tương quan  tuổi người  mắc bệnh trên 50 liên quan với u ác tính.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Ambrosi B, Peverelli S, Passini E, Re T, Ferrario R, Colombo P  (1995),  ʺAbnormalities of endocrine  function  in patients with  clinically  ʹsilentʹ  adrenal  massesʺ.  European  Journal  of  Endocrinology, 132, 422‐428.  2. Fassnacht  M,  Allolio  B  (2009),  ʺClinical  management  of  adrenocortical carcinomaʺ. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,  23, 273‐289.  3. Fassnacht  M,  Libe  R,  Kroiss  M,  Allolio  B  (2011),  ʺAdrenocortical carcinoma: a clinicianʹs updateʺ. Endocrinol 7,  323‐335.  4. Herrera MF, Grant CS, Van Heerden  JA, Sheedy PF,  Ilstrup  DM  (1991),  ʺIncidentally  discovered  adrenal  tumors:  an  institutional perspectiveʺ. Surgery, 110, 1014‐1021.  5. Kendrick  ML,  Lloyd  R,  Erickson  L  (2001),  ʺAdrenocortical  carcinoma: surgical progress or status quo?  ʺ. Arch Surg, 136,  543‐549.  6. Kloos  RT,  Gross  MD,  Francis  IR,  Korobkin  M,  Shapiro  B  (1995),  ʺIncidentally  discovered  adrenal  massesʺ.  Endocrine  Reviews 16, 460‐484.  7. Koschker AC, Fassnacht M, Hahner S, Weisman D, Allolio B  (2006), ʺAdrenocortical carcinoma ‐ improving patient care by  establishing new structuresʺ. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 114,  45‐51.  8. Mantero  F,  Arnaldi  G  (2000),  ʺManagement  approaches  to  adrenal incidentalomas: a view from Ancona, Italyʺ. Endocrinol  Metab Clin North Am, 29, 107‐125.  9. Mantero  F,  Masini  AM,  Opocher  G  (1997),  ʺAdrenal  Incidentaloma:  an  overview  of  hormonal  data  from  the  National Italian Study Groupʺ. Horm Res, 47(284‐289).  10. Morimoto R (2008), ʺImmunohistochemistry of a proliferation  marker  Ki67/MIB1  in  adrenocortical  carcinomas:  Ki67/MIB1  labeling  index  is a predictor  for  recurrence of adrenocortical  carcinomasʺ. Endocr J, 55, 49‐55.  11. Nakano  M  (1988),  ʺAdrenal  cortical  carcinoma:  a  clinicopathological  and  Immunohistochemical  Study  of  91  autopsy casesʺ. Pathology International, 38(2), 163‐180.  12. Reincke M, Beuschlein F, Slawik M, Borm K (2000), ʺMolecular  adrenocortical tumorigenesisʺ. Eur J Clin Invest, 30, 63‐68.  13. Sasano  H  (1995),  ʺTranscription  factor  adrenal  4  binding  protein as a marker of adrenocortical malignancyʺ. Hum Pathol,  26, 1154 ‐ 1156.  14. Sbiera  S  (2010),  ʺHigh  diagnostic  and  prognostic  value  of  steroidogenic  factor‐1  expression  in  adrenal  tumorsʺ.  J  Clin  Endocrinol Metab, 95, 161‐171.  15. Schteingart DE  (2000),  ʺManagement  approaches  to  adrenal  incidentalomas. A  view  from Ann Arbor, Michʺ.  Endocrinol  Metab Clin North Am, 29, 127‐139.  16. Stojadinovic A, Brennan MF, Hoos A, Omeroglu A, Leung HY,  Dudas  ME,  et  al.  (2003),  ʺAdrenocortical  Adenoma  and  Carcinoma:  Histopathological  and  Molecular  Comparative  Analysisʺ. Mod Pathol, 16 (8), 742‐751.  17. Stojadinovic A, Ghossein RA, Hoos A, Nissan A, Brennan MF,  Jacques  DP  (2002),  ʺAdrenocortical  carcinoma:  clinical,  morphologic and molecular characterizationʺ. J Clin Oncol, 20,  941 ‐ 950.  18. Terzolo M  (2001),  ʺImmunohistochemical assessment of Ki67  in the differential diagnosis of adrenocortical tumorsʺ. Urology,  57, 176‐182.  19. Terzolo M, Ali A, Osella G, Mazza E  (1997),  ʺPrevalance  of  adrenal  carcinoma  among  incidentally  discovered  adrenal  masses. A retrospective study  from 1989  to 1994ʺ. Archives of  Surgery, 132, 914‐919.  20. Weiss  LM  (1984),  ʺComparative  histologic  study  of  43  metastasizing  and  nonmetastasizing  adrenocortical  tumorsʺ.  Am J Surg Pathol, 8, 163 ‐ 169.  21. Weiss  LM,  Medeiros  LJ,  Vickery  AL  (1989),  ʺPathologic  features  of  prognostic  significance  in  adrenocortical  carcinomaʺ. Am J Surg Pathol, 13, 202‐206.  22. Wooten MD,  King  DK  (1993),  ʺAdrenal  cortical  carcinoma.  Epidermiology and  treatment with mitotane and a review of  the literatureʺ. Cancer, 72, 3145‐3155.