Tài liệu Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị sốt rét

t rét ở trẻ em Ở trẻ em, có sự khác biệt quan trọng về các thông số dược động học của nhiều thuốc chống sốt rét. Hấp thu thuốc ở trẻ thường chậm, thất thường và không đủ, dẫn đến chậm đạt được nồng độ thuốc điều trị. So với người lớn, thể tích phân bố thuốc ở trẻ lớn hơn, tỷ lệ khối lượng gan so với trọng lượng cơ thể cao hơn. Ở trẻ nhỏ, trọng lượng não lớn, hàng rào máu-não chưa hoàn chỉnh. Tỷ lệ gắn thuốc vào protein thấp hơn, thuốc ở dạng tự do nhiều hơn, làm tăng S< D;NG THU6C S6T RÉT 9 M7T S6 Đ6I T,:NG Đ2C BI4T170 PH /N 3 độ thanh thải, nhưng cũng dẫn đến nguy cơ độc tính lớn hơn. Hệ enzym oxy hóa thuốc ở cytochrom P450 chưa hoàn chỉnh lúc mới sinh nên thanh thải thuốc chậm ở hầu hết các thuốc bị chuyển hóa qua gan trong 2 - 3 tháng đầu sau sinh. Từ tháng thứ 2 đến tháng thứ 6, thanh thải thuốc ở trẻ nhanh hơn ở người lớn. Với phần lớn các thuốc, độ thanh thải thuốc ở trẻ từ 6 tháng tới 2 tuổi vẫn nhanh hơn người lớn (thời gian bán thải của các thuốc được chuyển hóa qua cytochrom P450 ở trẻ từ 6 tháng tới 2 tuổi bằng 0,6 lần ở người lớn). Tốc độ lọc của cầu thận tính theo diện tích bề mặt cơ thể chỉ đạt được mức như ở người lớn khi trẻ khoảng 6 tháng tuổi. Do đó, đối với những thuốc thải trừ nhiều qua thận, thời gian bán thải ở trẻ rất nhỏ có thể kéo dài gấp 2 - 3 lần so với người lớn. Sau 2 tháng, nửa đời lại ngắn hơn (0,35 - 0,5 lần giá trị của người lớn) cho đến khoảng 2 tuổi. Liều dùng chính xác đặc biệt quan trọng đối với trẻ. Mặc dù vậy, chỉ có ít nghiên cứu lâm sàng tập trung cho lứa tuổi này, một phần do liên quan đến khía cạnh đạo đức khi nhận những trẻ rất nhỏ vào nghiên cứu lâm sàng, một phần do khó khăn trong việc phải lấy mẫu máu nhiều lần. Kết quả từ phần lớn các nghiên cứu lâm sàng chưa có đủ bằng chứng để đưa ra những khuyến cáo tin cậy về sử dụng bất kỳ chế độ điều trị nào có phối hợp ACT ở trẻ rất nhỏ (< 5 kg). Các dẫn xuất artemisinin thường an toàn và dung nạp tốt ở trẻ em, do vậy việc lựa chọn phối hợp dẫn xuất artemisinin với các thuốc chống sốt rét được xác định chủ yếu bởi độ an toàn và tính dung nạp của thuốc dùng phối hợp. Sulfadoxin + pyrimethamin tránh dùng trong những tuần đầu mới sinh vì có thể gây tăng bilirubin máu ở trẻ sơ sinh. Theo Hướng đẫn điều trị sốtt rét hiện hành của Bộ Y C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 171 PH /N 3 tế hông dùng primaquin cho trẻ em dưới 3 tuổi. Các tetracyclin chỉ dùng cho trẻ trên 8 tuổi. Chậm trễ trong điều trị sốt rét do P. falciparum ở trẻ em có thể dẫn đến tử vong, đặc biệt trong trường hợp nhiễm ký sinh trùng sốt rét nặng. Vì vậy phải điều trị ngay với các thuốc chống sốt rét có hiệu lực nhất có thể có, chú ý liều dùng chính xác và đảm bảo giữ được liều dùng, vì trẻ nhỏ dễ bị nôn, trớ hơn trẻ lớn và người lớn. Mùi vị, thể tích, độ đặc của thuốc và sự dung nạp ở đường tiêu hóa là những yếu tố quyết định để trẻ có giữ được chế độ điều trị hay không. Cần hướng dẫn cho người mẹ cách dùng thuốc cho con và nhận thức được tầm quan trọng của việc phải dùng lại thuốc nếu trẻ bị nôn, trớ trong vòng 1 giờ sau uống thuốc. Vì tiến triển xấu của bệnh có thể diễn ra nhanh ở trẻ, nên cần điều trị bằng đường tiêm sớm hơn. 3.2. Liều dùng thuốc điều trị sốt rét ở trẻ em Mặc dù ở trẻ em liều dùng tính theo diện tích cơ thể được khuyến cáo đối với nhiều thuốc, nhưng để dễ dàng trong điều trị, liều dùng của các thuốc chống sốt rét theo truyền thống dựa trên liều chuẩn, tính theo kg cân nặng cơ thể ở tất cả bệnh nhân, bao gồm cả trẻ nhỏ. Tuy nhiên, khuynh hướng tác dụng của nhiều thuốc ở trẻ nhỏ có khác biệt với trẻ lớn và người lớn. Các liều khuyến cáo hiện nay của lumefantrin, piperaquin, sulfadoxin + pyrimethamin và cloroquin ở trẻ nhỏ thực chất chỉ đạt được nồng độ thuốc thấp hơn so với trẻ lớn và người lớn. Có rất ít số liệu về dược động học của các thuốc chống sốt rét trong năm đầu của cuộc đời. Phần lớn các thuốc chống sốt rét thiếu công thức phù S< D;NG THU6C S6T RÉT 9 M7T S6 Đ6I T,:NG Đ2C BI4T172 PH /N 3 hợp cho trẻ nhỏ, dẫn đến liều dùng không đúng khi chia từ viên nén dùng cho người lớn. Hiện nay, một số thuốc chống sốt rét có các công thức cho trẻ em và viên nén có hàm lượng phù hợp cho trẻ em. Điều đó có khả năng nâng cao hiệu quả và độ chính xác của liều dùng chế độ điều trị ACT ở trẻ nhỏ. Artesunat có thể dùng đường đặt trực tràng khi không thể dùng thuốc bằng đường khác. Trong trường hợp này, dùng một liều artesunat đặt trực tràng như trị liệu ban đầu (trước khi có thể chuyển sang dùng thuốc đường khác phù hợp) có thể làm giảm nguy cơ tử vong hoặc tàn tật vĩnh viễn. Điều trị sốt rét thông thường ở trẻ em Trẻ bị sốt rét cấp tính cần theo dõi lâm sàng cẩn thận vì tình trạng trẻ có thể xấu đi nhanh chóng. Theo Hướng dẫn điều trị sốt rét hiện hành của WHO, tương tự như ở người lớn, đối với sốt rét do P. falciparum hoặc nhiễm phối hợp có P. falciparum ở trẻ em, khuyến cáo dùng một phác đồ ACT trong 3 ngày. Đối với sốt rét do P. vivax/P. ovale/ P. malariae/P. knowlesi, lựa chọn ưu tiên là cloroquin uống trong 3 ngày, lựa chọn thay thế là một phác đồ ACT ở vùng có ký sinh trùng kháng cloroquin. Hướng dẫn này cũng khuyến cáo sử dụng thêm primaquin để chống lây lan (đối với sốt rét do P. falciparum/ P. malariae/P. knowlesi) hoặc để chống tái phát (đối với sốt rét do P. vivax/P. ovale) trong trường hợp trẻ trên 6 tháng tuổi. Theo Hướng dẫn điều trị sốt rét hiện hành của Bộ Y tế, không dùng primaquin cho trẻ em dưới 3 tuổi; phác đồ ACT được khuyến cáo là dihydroartemisinin + piperaquin phosphat, cụ thể như sau: C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 173 PH /N 3 Trẻ dưới 3 tuổi Sốt rét lâm sàng và sốt rét do P. falciparum hoặc nhiễm phối hợp có P. falciparum: uống dihydroartemisinin + piperaquin phosphat trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 6). Sốt rét do P. vivax/P. ovale/P. malariae/P. knowlesi: uống cloroquin phosphat trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 3). Trẻ từ 3 tuổi trở lên Sốt rét lâm sàng: uống dihydroartemisinin + piperaquin phosphat trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 6). Sốt rét do P. falciparum: uống dihydroartemisinin + piperaquin phosphat trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 6) và uống primaquin liều duy nhất vào ngày cuối cùng của đợt điều trị (Phụ lục - Bảng 7). Sốt rét do nhiễm phối hợp có P. falciparum: uống dihydroartemisinin + piperaquin phosphat trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 6) và uống primaquin trong 14 ngày (Phụ lục - Bảng 7). Sốt rét do P. malariae/P. knowlesi: uống cloroquin phosphat trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 3) và uống primaquin liều duy nhất vào ngày cuối cùng của đợt điều trị (Phụ lục - Bảng 7). Sốt rét do P. vivax/P. ovale: uống cloroquin phosphat trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 3) và uống primaquin trong 14 ngày (Phụ lục - Bảng 7), bắt đầu vào ngày đầu tiên dùng cloroquin phosphat. Lưu ý: primaquin uống sau khi ăn. S< D;NG THU6C S6T RÉT 9 M7T S6 Đ6I T,:NG Đ2C BI4T174 PH /N 3 Điều trị sốt rét ác tính ở trẻ em Dùng thuốc theo thứ tự ưu tiên như sau: Artesunat tiêm (Phụ lục - Bảng 4) đến khi người bệnh tỉnh, có thể uống được thì chuyển sang dùng một phác đồ ACT đường uống trong 3 ngày. Phác đồ ACT được Bộ Y tế nước ta khuyến cáo là dihydroartemisinin + piperaquin (Phụ lục - Bảng 6). Quinin hydroclorid tiêm bắp sâu trong 7 ngày (Phụ lục - Bảng 8) hoặc quinin dihydroclorid truyền tĩnh mạch (Phụ lục - Bảng 5) đến khi người bệnh có thể uống được thì chuyển sang uống quinin sulfat cho đủ 7 ngày (Phụ lục - Bảng 1). Phối hợp với uống doxycyclin trong 7 ngày cho trẻ trên 8 tuổi (Phụ lục - Bảng 9) hoặc clindamycin trong 7 ngày cho trẻ dưới 8 tuổi (Phụ lục - Bảng 2), hoặc một phác đồ ACT đường uống trong 3 ngày. Phác đồ ACT được Bộ Y tế nước ta khuyến cáo là dihydroartemisinin + piperaquin (Phụ lục - Bảng 6). Trường hợp không có quinin tiêm thì sử dụng dạng thuốc viên qua sonde dạ dày. 4. SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Ở NGƯỜI LỚN THỪA CÂN Người lớn thừa cân là nhóm có khả năng bị nguy cơ dưới liều khi liều điều trị được tính theo tuổi hoặc dựa trên trọng lượng cơ thể chuẩn định sẵn. Nhóm người bệnh này ít được chú ý. Do cơ sở bằng chứng về mối liên quan giữa liều dùng, dược động học và kết quả điều trị ở người lớn thừa cân, béo phì còn ít, độ an toàn khi lựa chọn sự thay đổi liều dùng cao hơn ở người lớn thừa cân chưa được đánh C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 175 PH /N 3 giá trong các thử nghiệm điều trị, nên theo các hướng dẫn hiện nay, nếu có thể, phải thận trọng, cảnh giác và theo dõi kết quả điều trị ở những người bệnh này. Cần phải quan tâm đến đối tượng này, có những nghiên cứu để lấp lỗ hổng về kiến thức này. 5. SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Ở NGƯỜI ĐI VÀO VÙNG CÓ DỊCH SỐT RÉT HOẶC VÙNG SỐT RÉT LƯU HÀNH NẶNG Những người đi vào vùng có dịch sốt rét hoặc vùng có sốt rét lưu hành nặng bị mắc sốt rét thường là những người không có miễn dịch với sốt rét hoặc những người sống trong các thành phố có ít hoặc không có sự lan truyền dịch sốt rét, những người đi từ vùng không có dịch tới vùng có dịch sốt rét. Họ là những người có nguy cơ cao bị sốt rét nặng. Những người này khi trở về vùng không có dịch, sau đó bị mắc sốt rét, tỷ lệ chết do bệnh ở họ cao, cho thấy có những vấn đề đặc biệt. Nguyên nhân có thể do các bác sỹ ở trong vùng không có sốt rét nên chẩn đoán bệnh chậm, không có sẵn các thuốc chống sốt rét có hiệu quả. Việc phòng ngừa sự lan truyền sốt rét hoặc sự xuất hiện kháng thuốc không liên quan đến những vùng ở ngoài vùng có dịch sốt rét. Do đó, có thể dùng đơn trị liệu nếu có hiệu quả. Nếu người bệnh đã dùng thuốc dự phòng sốt rét thì không dùng thuốc đó để điều trị sốt rét nữa. Theo Hướng dẫn điều trị sốt rét hiện hành của Bộ Y tế, những người đi vào vùng sốt rét lưu hành nặng trên 1 tuần (khách du lịch, người đi rừng, ngủ rẫy, người qua lại biên giới vùng sốt rét lưu hành) được cấp thuốc tự điều trị sốt S< D;NG THU6C S6T RÉT 9 M7T S6 Đ6I T,:NG Đ2C BI4T176 PH /N 3 rét. Cán bộ y tế từ tuyến xã trở lên mới được cấp thuốc tự điều trị cho đối tượng này, hướng dẫn cho họ biết cách sử dụng thuốc và theo dõi khi trở về. Thuốc sốt rét được cấp để tự điều trị là dihydroartemisinin + piperaquin, liều dùng theo tuổi trong 3 ngày (Phụ lục - Bảng 6). Lưu ý không dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu. Việc cấp thuốc tự điều trị chỉ áp dụng cho khu vực miền Trung, Tây Nguyên và Đông Nam Bộ không nằm trong vùng sốt rét kháng thuốc. 6. SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Ở NGƯỜI CÓ MỘT SỐ BỆNH MẮC KÈM 6.1. Sử dụng thuốc điều trị sốt rét ở người nhiễm HIV Có sự chồng chéo lớn về địa lý giữa sốt rét và HIV, nên có số lượng đáng kể người đồng nhiễm sốt rét và HIV. Ức chế miễn dịch do nhiễm HIV có thể dẫn đến tình trạng sốt rét nặng hơn. Ở phụ nữ mang thai nhiễm HIV, sốt rét làm tăng tác dụng xấu lên trọng lượng của trẻ khi sinh. Ở những vùng dịch sốt rét ổn định, người nhiễm HIV có miễn dịch một phần với sốt rét có thể bị nhiễm ký sinh trùng mật độ cao hơn và tần suất nhiều hơn, trong khi ở những vùng sự lan truyền sốt rét không ổn định, nhiễm HIV đi cùng với tăng nguy cơ sốt rét nặng và tử vong liên quan đến sốt rét. Hiện nay, còn có ít thông tin về nhiễm HIV làm thay đổi như thế nào đến đáp ứng điều trị với các ACT hoặc đến sự tương tác giữa các thuốc chống sốt rét với thuốc kháng virus. Các nghiên cứu gần đây nhận thấy các chế độ điều trị sốt rét kém hiệu quả ở người nhiễm HIV, gợi ý rằng tăng C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 177 PH /N 3 ức chế miễn dịch do nhiễm HIV đi kèm với giảm đáp ứng điều trị sốt rét, tăng mức độ nhiễm ký sinh trùng, tăng tỷ lệ thất bại khi điều trị. Cho đến nay, không có đủ thông tin để thay đổi khuyến cáo điều trị sốt rét chung cho người nhiễm HIV/AIDS. Người nhiễm HIV có thể được điều trị với các thuốc khác, như cotrimoxazol để dự phòng nhiễm trùng cơ hội và/hoặc các thuốc kháng virus. Thông tin về tương tác giữa điều trị kháng virus và ACT còn ít. Trong một nghiên cứu, điều trị sốt rét thông thường với artesunat và amodiaquin có hiệu quả cao ở cả trẻ nhiễm HIV và không nhiễm HIV. Tuy nhiên, điều quan trọng là tăng có ý nghĩa 7- 8 lần nguy cơ giảm bạch cầu trung tính ở trẻ nhiễm HIV sau 14 ngày bắt đầu điều trị so với trẻ không nhiễm HIV, khoảng 1/5 trong nhóm nhiễm HIV ở mức độ nặng hoặc đe dọa tính mạng. Trong các trẻ nhiễm HIV, nguy cơ giảm bạch cầu trung tính cao hơn có ý nghĩa ở trẻ có chế độ điều trị kháng virus có zidovudin. Độc tính với gan đã thấy khi efavirenz dùng cùng artesunat và amodiaquin. Người mắc sốt rét bị nhiễm HIV đang dùng zidovudin hoặc efavirenz nên tránh dùng chế độ điều trị ACT có amodiaquin, nếu có thể. Mặc dù nhiễm HIV và cotrimoxazol cũng có thể làm giảm số lượng bạch cầu trung tính, nhưng không có đủ thông tin về tương tác của amodiaquin trong chế độ điều trị ACT với cotrimoxazol hoặc nhiễm HIV để đưa ra các khuyến cáo. Người bệnh nhiễm HIV khi bị sốt rét phải điều trị chống sốt rét nhanh chóng, hiệu quả. Không dùng sulfadoxin + pyrimethamin để điều trị hoặc điều trị dự phòng không liên tục sốt rét ở người nhiễm HIV đang dự phòng bằng cotrimoxazol. S< D;NG THU6C S6T RÉT 9 M7T S6 Đ6I T,:NG Đ2C BI4T178 PH /N 3 6.2. Sử dụng thuốc điều trị sốt rét ở người suy dinh dưỡng nặng Sốt rét và suy dinh dưỡng thường cùng tồn tại. Chỉ có ít nghiên cứu về dùng thuốc chống sốt rét ở người suy dinh dưỡng, mặc dù nhiều nghiên cứu về hiệu quả của thuốc chống sốt rét đã tiến hành trong các quần thể, ở những nơi tình trạng suy dinh dưỡng là phổ biến. Thay đổi dược động học của thuốc chống sốt rét ở người suy dinh dưỡng: Sự hấp thu thuốc chống sốt rét ở người suy dinh dưỡng có thể giảm do tiêu chảy và nôn làm thuốc đi qua ruột nhanh hoặc do chứng teo niêm mạc ruột. Hấp thu thuốc qua đường tiêm bắp và có thể cả qua đường đặt trực tràng có thể chậm hơn; giảm khối lượng cơ cũng có thể gây khó khăn khi dùng nhắc lại thuốc theo đường tiêm bắp. Thể tích phân bố của một số thuốc có thể lớn hơn và nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn. Hạ albumin huyết do giảm tổng hợp albumin xảy ra khi thiếu hụt trong chế độ ăn, có thể dẫn đến tăng nồng độ của thuốc ở dạng tự do, không gắn vào protein huyết tương. Điều này có thể làm tăng sự thanh thải thuốc qua chuyển hóa. Suy giảm chức năng gan có thể làm giảm chuyển hóa của một số thuốc. Các thuốc chống sốt rét và suy dinh dưỡng thiếu protein, năng lượng: Số liệu về tác động của suy dinh dưỡng đến cloroquin, quinin, doxycyclin, sulfadoxin + pyrimethamin và tetracyclin còn hạn chế và không có nghiên cứu nào được tiến hành ở người bệnh sốt rét. Không có nghiên cứu nào về dùng amodiaquin, các dẫn xuất artemisinin, artemether C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 179 PH /N 3 và lumefantrin, atovaquon và proguanil, clindamycin, mefloquin hoặc primaquin ở người suy dinh dưỡng. Như vậy, mặc dù có nhiều lý do giải thích tại sao dược động học của các thuốc chống sốt rét có thể khác biệt giữa người suy dinh dưỡng với người dinh dưỡng tốt, nhưng không có đủ bằng chứng để đưa ra khuyến cáo về sự thay đổi liều dùng hiện hành (tính theo mg/ kg trọng lượng cơ thể) của các thuốc chống sốt rét. 6.3. Sử dụng thuốc điều trị sốt rét ở người thiếu enzym glucose-6-phosphat dehydrogenase(G6PD) Thiếu enzym glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) là sự thiếu hụt enzym do di truyền, có mối liên quan với giới tính (thường xảy ra ở nam do gen quy định G6PD nằm trên nhánh kéo dài của nhiễm sắc thể X). Thiếu G6PD có một phần bảo vệ chống lại P. falciparum, nhưng lại làm tăng nhạy cảm với sự tan máu do oxy hóa. Tỷ lệ thiếu G6PD khác nhau, có thể cao tới 30%; tần suất cao chỉ tìm thấy ở những vùng có dịch sốt rét lưu hành. Có rất nhiều kiểu gen khác nhau, mỗi kiểu gen có mức độ thiếu G6PD khác nhau. Primaquin là chất oxy hóa, có thể gây tan máu ở người thiếu G6PD. Primaquin cũng gây methemoglobin máu. Mức độ thiếu máu tan máu liên quan với liều dùng primaquin và biến thể của enzym G6PD. Nhưng may mắn là primaquin bị thải trừ nhanh nên tan máu tự giới hạn. Sàng lọc thiếu G6PD không thể tiến hành thông thường ngoài bệnh viện, mặc dù có các test nhanh. Do đó nhiều người bệnh không biết về tình trạng G6PD của họ. Theo Hướng dẫn điều trị sốt rét hiện hành của Bộ Y S< D;NG THU6C S6T RÉT 9 M7T S6 Đ6I T,:NG Đ2C BI4T180 PH /N 3 tế, nếu biết người bệnh bị thiếu G6PD, không được dùng primaquin. Nếu không có điều kiện xét nghiệm G6PD thì cần theo dõi biến động khối lượng hồng cầu, màu sắc da và màu sắc nước tiểu (nước tiểu chuyển màu sẫm như nước vối hoặc màu nước cà phê đen) để dừng thuốc và xử trí kịp thời. Theo Hướng dẫn hiện hành của WHO, cần xác định mức độ thiếu hụt G6PD trước khi quyết định dùng primaquin để dự phòng tái phát do P. vivax/P. ovale (với đợt điều trị 14 ngày, liều 0,25- 0,5 mg/kg/ngày). Chống chỉ định dùng primaquin khi thiếu hụt ở mức độ nặng. Nếu thiếu hụt ở mức độ nhẹ đến trung bình có‰ thể cân nhắc dùng primaquin với liều 0,75 mg/kg, mỗi tuần 1 lần trong 8 tuần dưới sự theo dõi, giám sát chặt của cán bộ y tế. Khi không biết được tình trạng G6PD và test không có sẵn, quyết định kê đơn primaquin phải dựa trên đánh giá lợi ích/ nguy cơ của việc dùng primaquin. Không dùng primaquin ở phụ nữ mang thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người bị bệnh gan. 6.4. Sử dụng thuốc điều trị sốt rét ở người suy gan, suy thận Không cần điều chỉnh liều ở người suy gan, suy thận khi dùng các dẫn xuất artemisinin. Quinin có thể tích lũy khi suy gan, suy thận nặng. Nếu người bệnh bị suy thận cấp hoặc suy giảm chức năng gan, giảm 1/3 liều dùng quinin sau 48 giờ. Không cần điều chỉnh liều trên người bệnh tiến hành thẩm tách máu hoặc lọc máu. Không dùng primaquin ở người bị bệnh gan. C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 181 PH /N 3 PHẦN 4 XỬ TRÍ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN KHI SỬ DỤNG THUỐC SỐT RÉT 1. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Tác dụng không mong muốn của thuốc, hay còn gọi là phản ứng có hại của thuốc (viết tắt là ADR - Adverse Drug Reactions) có thể gặp khi sử dụng bất kỳ thuốc nào, ngay ở liều điều trị. Nguy cơ gây ADR dao động tuỳ thuộc cơ địa người bệnh, bệnh mắc kèm và thuốc sử dụng. Trong điều trị, ADR có thể gặp ở mức nhẹ đến rất nghiêm trọng, có khi gây cho người bệnh những bệnh mới, thậm chí tử vong. Với điều trị sốt rét, ADR là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến ngừng thuốc, gây khó khăn cho quá trình điều trị thành công. ADR gặp nhiều hơn và nghiêm trọng hơn khi phối hợp thuốc, trong khi hiện nay các phác đồ điều trị sốt rét hầu hết là ở dạng thuốc phối hợp. Sau đây là một số triệu chứng ADR của các thuốc điều trị sốt rét thường gặp: PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 183 Tên thuốc Biểu hiện ADR Thuốc đơn thành phần Artemisinin và dẫn chất Tiêu hoá: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, chán ăn. Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi. Gan: tăng transaminase. Máu: rối loạn tạo máu, giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt. Da và niêm mạc: ban da hoặc niêm mạc. Tim mạch: kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ (ECG) Phản ứng quá mẫn typ 1 là phản ứng có hại nghiêm trọng có thể gặp tuy rất hiếm (tỷ lệ 1/3000); biểu hiện có thể là mề đay, sốt, phản ứng phản vệ. Amodiaquin Mắt: rối loạn thị giác, bệnh võng mạc (hay gặp khi dùng liều cao kéo dài) tương tự cloroquin. Gan:tăng transaminase (ít gặp hơn cloroquin). Tim: nguy cơ loạn nhịp (ít gặp hơn cloroquin). Thần kinh: rối loạn vận động, rối loạn thăng bằng. Atovaquon Các ADR chung về tiêu hoá, thần kinh, viêm gan, dị ứng da... tương tự các thuốc sốt rét khác. Máu: rối loạn tạo máu; tỷ lệ tăng ở bệnh nhân suy thận. Bảng 1. Biểu hiện ADR của các thuốc điều trị sốt rét X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT184 Tên thuốc Biểu hiện ADR Thuốc đơn thành phần Cloroquin Tiêu hóa: rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng). Mắt: nhìn mờ, bệnh giác mạc và võng mạc. Gan: tăng transaminase, viêm gan. Tóc: rụng tóc, biến đổi sắc tố của tóc. Thần kinh: đau đầu, co giật (nguy cơ tăng khi phối hợp với mefloquin). Tâm thần: loạn thần, lo âu, thay đổi nhân cách. Tim mạch: loạn nhịp tim (tăng khi phối hợp với halofantrin hoặc các thuốc kéo dài khoảng QT). Lumefatrin Các ADR về tiêu hoá, thần kinh tương tự với các thuốc sốt rét khác. Xương-khớp: đau cơ, đau khớp. Mefloquin Tiêu hoá: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, chán ăn. Thần kinh: đau đầu, choáng váng, rối loạn vận động, co giật, ù tai, rối loạn tiền đình. Tâm thần: mất ngủ, ác mộng, khuynh hướng tự vẫn. Độc tính thần kinh-tâm thần là nguyên nhân ngừng thuốc gặp nhiều nhất khi dùng thuốc này. Tim mạch: rối loạn nhịp tim. Gan: rối loạn chức năng gan. Máu: giảm bạch cầu, tiểu cầu. Da-niêm mạc: ban da, ngứa, có thể gặp hội chứng Stevens-Johnson nhưng hiếm. Phản ứng quá mẫn typ 1 (Hiếm). PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 185 Tên thuốc Biểu hiện ADR Thuốc đơn thành phần Piperaquin Các ADR về tiêu hoá, thần kinh, máu, tươngtự với các thuốc sốt rét khác. Primaquin Tiêu hoá: kích ứng tiêu hoá mạnh, nôn, buồn nôn. Máu: thiếu máu tan máu (hay gặp ở người thiếu enzym G6PD). Hiếm gặp: methemoglobin, giảm bạch cầu trung tính. Proguanil Tiêu hoá: rối loạn tiêu hoá, viêm loét miệng, ỉa chảy. Máu: rối loạn tạo máu; tỷ lệ tăng ở bệnh nhân suy thận. Da-niêm mạc: ban da, mày đay, phù mạch. Quinin Hội chứng quinin (ù tai, giảm thính lực tạm thời, nhức đầu, buồn nôn, mờ mắt, viêm thần kinh mắt, rối loạn màu sắc, kích thích, mê sảng, sốt). Máu: thiếu máu tan máu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt. Tim mạch: rối loạn dẫn truyền, kéo dài khoảng QT. Chuyển hóa: hạ đường huyết (hay gặp sau khi tiêm tĩnh mạch). Thận: suy thận. Clindamycin Tiêu hoá: ỉa chảy (2-20%). Viêm đại tràng giả mạc có thể dẫn đến tử vong (hiếm). Da-niêm mạc: phản ứng mẫn cảm với biểu hiện ban da, mày đay gặp khoảng 10%, hội chứng Stevens-Jonhson (SJS). Phản ứng phản vệ (hiếm). ADR về máu và gan tương tự các thuốc sốt rét khác PH /N 4 X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT186 Tên thuốc Biểu hiện ADR Thuốc đơn thành phần Doxycyclin Tiêu hoá: ỉa chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn, loét miệng, viêm loét thực quản, viêm tuỵ. Xương-răng: biến màu răng ở trẻ em, rối loạn tạo xương. Da-niêm mạc: mẫn cảm với ánh sáng. Mắt: rối loạn thị giác. Gan: tăng transaminase, viêm gan. Máu: rối loạn tạo máu. Thuốc phối hợp Sulfadoxin + pyrimethamin (Phối hợp cố định liều) Tiêu hoá: ỉa chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn, viêm miệng. Thần kinh: mệt mỏi, đau đầu, sốt, viêm đa dây thần kinh. Gan: viêm gan (hiếm). Máu: giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ (megaloblastic), ban xuất huyết. Da-niêm mạc: ban da, ngứa; Hiếm gặp: Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN). Phản ứng quá mẫn typ 1 (hiếm). Artesunat + amiodiaquin Tiêu hoá: ỉa chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn. Thần kinh: mệt mỏi, choáng váng; bệnh thần kinh-cơ. Mắt: rối loạn thị giác (khi dùng liều cao). Máu: giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt. Gan: viêm gan. Da-niêm mạc: ban da, ngứa, rối loạn sắc tố da. PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 187 Tên thuốc Biểu hiện ADR Thuốc phối hợp Artesunat + mefloquin Tiêu hoá: ỉa chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn. Các triệu chứng khác tương tự mefloquin. Arthemeter + lumefantrin Tiêu hoá: đau bụng, chán ăn, ỉa chảy, buồn nôn, nôn. Thần kinh: đau đầu, choáng váng, mất ngủ. Xương-khớp: đau xương khớp. Tim mạch: đánh trống ngực. Da-niêm mạc: ban da, ngứa. Atovaquon + proguanil Thần kinh: đau đầu, mất ngủ; liều cao gây co giật. Da-niêm mạc: ban da, mày đay, phù mạch, hội chứng Stevens-Jonhson và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN). Máu: rối loạn tạo máu, tan máu, đái ra huyết cầu tố (tỷ lệ tăng ở bệnh nhân suy thận). Dihydroartemisinin + piperaquin Tiêu hoá: buồn nôn, nôn. Thần kinh: đau đầu, chóng mặt. Máu: giảm bạch cầu. Quinin + clindamycin Tiêu hoá: đau bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy (có thể gặp viêm đại tràng giả mạc do clindamycin). Da-niêm mạc: ban da, ngứa; hiếm gặp: Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN). Gan: vàng da, tăng transaminase. Máu: giảm bạch cầu, tiểu cầu. Phản ứng quá mẫn typ 1 (Hiếm). PH /N 4 Từ bảng trên cho thấy, biểu hiện ADR rất đa dạng. Các ADR phổ biến gặp ở hầu hết các thuốc sốt rét là: rối loạn tiêu hoá (buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, chán ăn), đau đầu, choáng váng, tăng transaminase; rối loạn tạo máu, ban da, ngứa. Một sốADR tương đối đặc trưng với một số thuốc như: Cloroquin với bệnh võng mạc, mefloquin với rối loạn thần kinh-tâm thần trầm trọng, quinin với “Hội chứng quinin”; các kháng sinh như clindamycin có thể gây viêm đại tràng giả mạc dẫn đến tử vong; primaquin với thiếu máu tan máu (hay gặp ở bệnh nhân thiếu enzym G6PD). Phản ứng quá mẫn typ 1 tuy hiếm nhưng có thể dẫn đến tử vong nếu không xử trí kịp thời. Các phác đồ thuốc phối hợp có tỷ lệ gặpADR nhiều hơn và nghiêm trọng hơn so với khi dùng đơn độc. Từ các mô tả trên có thể nhận thấy rất nhiều triệu chứng giống nhau giữa bệnh sốt rét và ADR do thuốc điều trị sốt rét. Chính vì vậy phần xử trí ADR sẽ được trình bày theo triệu chứng mà không theo từng thuốc. 2. XỬ TRÍ MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN KHI SỬ DỤNG THUỐC SỐT RÉT Tỷ lệ gặp ADR của thuốc sốt rét liên quan nhiều đến cơ địa và tình trạng bệnh lý của người bệnh. Nhiều triệu chứng của ADR tương tự và rất khó tách biệt với triệu chứng bệnh, do đó ngay cả khi không chắc là ADR hay là triệu chứng bệnh sốt rét thì vẫn phải xử trí và xử trí giống nhau với cùng triệu chứng. Vì vậy có thể sử dụng các thông tin “Điều trị hỗ trợ” trong các hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh sốt rét của WHO hoặc của Bộ Y tế đã ban hành để xử trí. Các ADR khác xử trí theo các nguyên X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT188 PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 189 tắc “Xử trí ADR” khi dùng thuốc. Sau đây là hướng xử trí với một số ADR thường gặp. 2.1. Rối loạn tiêu hoá Đau bụng: do vùng đau liên quan đến nhiều cơ quan lân cận (dạ dày, ruột non, đại tràng, thận...) nên nếu gặp cần xem xét thận trọng mối liên quan giữa thuốc và triệu chứng để xác định có phải là ADR hay triệu chứng bệnh nhằm có xử trí phù hợp. Chán ăn: có thể gặp khá phổ biến ở bệnh nhân điều trị sốt rét. Thường khi bệnh tiến triển tốt lên thì bệnh nhân cũng sẽ có cảm giác thèm ăn trở lại. Tuy nhiên, nếu chán ăn kéo dài sẽ ảnh hưởng đến việc cung cấp dinh dưỡng cần cho phục hồi sức khoẻ. Do đó nên tạo điều kiện để bệnh nhân có thể ăn được như: thay đổi chế độ ăn phù hợp với khẩu vị bệnh nhân, cho ăn thức ăn lỏng, chia làm nhiều bữa ăn trong ngày... và không để bệnh nhân bỏ bữa. Cần tăng cường khẩu phần ăn giàu calo và đạm như sữa, cháo thịt... Nên dùng thêm vitamin và viên acid amin khi có điều kiện. Buồn nôn, nôn: có thể chia nhỏ liều thuốc. Việc thay đổi cách uống thuốc: cho uống thuốc cùng bữa ăn hoặc uống với nước lạnh, sữa, cháo, thay đổi chế độ ăn... cũng rất có hiệu quả. Nếu bị nôn sau khi uống chưa được 30 phút, uống lại liều khác bổ sung. Nếu nôn nhiều, có thể sử dụng thuốc chống nôn (kháng histamin H1 như promethazin, alimemazin...). Các thuốc này còn có tác dụng an thần và chống ban da, sẩn ngứa. Viêm đại tràng giả mạc: thường gặp khi dùng kháng sinh trong liệu pháp ACT khi có các kháng sinh phối hợp là clindamycin, clarithromycin, doxycyclin. Cần thận trọng khi gặp ADR này vì có thể dẫn đến tử vong. Phải ngừng PH /N 4 ngay kháng sinh. Không được dùng atropin, opioid để cầm ỉa chảy vì làm bệnh nặng thêm. Thuốc có thể dùng cho người lớn là metronidazol (500 mg × 3 lần/ngày) hoặc vancomycin đường uống (1 g × 4 lần/ngày). Đợt điều trị 10 ngày. 2.2. Mất nước Sốt cao, ỉa chảy hoặc nôn nhiều đều gây mất nước. Các triệu chứng này gặp cả do thuốc và do bệnh. Thông thường ADR này chỉ thoáng qua, ít khi gây mất nước trầm trọng. Tuy nhiên nếu kết hợp với nôn do bệnh thì có thể dẫn đến rối loạn điện giải, đặc biệt nguy hiểm ở trẻ nhỏ. Vì vậy cần theo dõi sát để xử trí kịp thời. Bù dịch có thể xử trí như quy trình xử trí bệnh nhân ỉa chảy với các dịch sẵn có tại chỗ. Loại dịch đường uống tốt nhất là Oresol, đường tiêm là Ringer lactat. Có 3 chế độ bù dịch là A, B và C đi từ nhẹ đến nặng như sau: Chế độ A: trường hợp mất nước không nghiêm trọng (giảm dưới 5% thể trọng): Bù bằng dung dịch điện giải đường uống Oresol. Có thể xử trí tại nhà. Lượng dịch cần bù như sau: Bảng 2. Bù dịch theo chế độ A Bù Oresol cho trường hợp mất nước không nghiêm trọng (giảm dưới 5% thể trọng) X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT190 Tuổi Lượng Oresolcơ bản Lượng Oresol bù sau mỗi lần ỉa chảy < 2 tuổi ≥ 500 ml 50 - 100 ml 2 - 10 tuổi ≥ 1000 ml 100 - 200 ml > 10 tuổi ≥ 2000 ml 100 - 200 ml PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 191 Lưu ý: mất dịch đặc biệt nguy hiểm nếu xảy ra ở trẻ bú mẹ. Trường hợp này, nên tiếp tục cho bú. Nếu kèm theo nôn nhiều, khát, bỏ bú và bỏ ăn trong khoảng 2 ngày, phải lập tức chuyển trẻ đến cơ sở y tế để có biện pháp xử trí phù hợp. Chế độ B: trường hợp mất nước vừa (giảm 5 - 10% thể trọng): Mất nước vừa nên điều trị tại Trạm y tế. Dung dịch điện giải đường uống Oresol nên sử dụng trong 4 giờ đầu. Lượng cần bù có thể tính theo cân nặng hoặc theo tuổi như sau: Bảng 3. Bù dịch theo chế độ B Bù Oresol cho trường hợp mất nước vừa (giảm 5-10% thể trọng) Chú ý: * Lượng Oresol theo cân nặng cơ thể có thể sử dụng theo khoảng cân nặng trong bảng hoặc tính theo công thức sau với cân nặng cụ thể ở bệnh nhân: Lượng Oresol (ml) = Thể trọng (kg) x 75. Nếu trẻ bị nôn, chờ 10 phút và bắt đầu lại. Nếu trẻ chưa cai sữa, tiếp tục cho bú mẹ. Theo dõi trạng thái lâm sàng của mất nước và dấu hiệu Theo cân nặng cơ thể* < 6 kg 6 kg -< 10 kg 10 kg - <12 kg 12 kg - 19 kg Theo tuổi (Chỉ dùng khi không biết cân nặng) Dưới 4 tháng 4 tháng đến < 12 tháng 12 tháng đến < 2 tuổi 2 tuổi đến < 5 tuổi Lượng Oresol cần bù 200 - 400 ml 400 - 700 ml 700 - 900 ml 900 - 1400 ml PH /N 4 quá tải nước khi bổ sung. Nếu thấy phù mi mắt: Ngừng uống Oresol và tiếp tục cho bú mẹ hoặc uống nước (nếu không bú) → Đánh giá lại sau 4 giờ → Nếu trạng thái lâm sàng cải thiện, bù theo chế độ A → Nếu vẫn ở trạng thái mất nước vừa, bù theo chế độ B → Nếu tình trạng mất nước tồi tệ hơn, chuyển sang chế độ C. Chế độ C: trường hợp mất nước nặng (giảm > 10% thể trọng): Bù nước theo chế độ C được thực hiện bằng đường tĩnh mạch (IV) tại các cơ sở y tế có khả năng truyền dịch. Dùng Ringer lactat với liều 100 ml/kg. Nếu không có Ringer lactat có thể dùng NaCl 0,9%. Lượng dịch truyền theo bảng “Chế độ C” như sau: Bảng 4. Bù dịch theo chế độ C Bù dịch cho trường hợp mất nước nặng (giảm >10% thể trọng): truyền Ringer lactat hoặc NaCl 0,9% Lưu ý: * Truyền lặp lại nếu mạch vẫn yếu hoặc không bắt được. Đánh giá lại sau từng khoảng thời gian 1 - 2 giờ → Nếu trạng thái mất nước không cải thiện, truyền nhanh hơn quy định trong bảng Chế độ C. Chuyển lên tuyến trên nếu tình trạng không cải thiện hoặc xấu đi. X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT192 Tuổi Khởi đầu 30ml/kg trong thời gian: Tiếp theo 70ml/kg trong thời gian: Dưới 12 tháng 1 giờ* 5 giờ Từ 12 tháng đến 5 tuổi 30 phút* 2 giờ 30 phút PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 193 Nếu trong quá trình truyền dịch mà trẻ vẫn uống được, cho trẻ uống thêm Oresol ngay trong khi truyền. Lượng Oresol được tính theo bảng sau: Bảng 5. Lượng Oresol được đưa đồng thời trong thời gian truyền dịch 2.3. Các triệu chứng trên thần kinh trung ương Choáng váng Triệu chứng này có thể thoáng qua rồi tự khỏi. Khi gặp triệu chứng, nên ngồi xuống hoặc nằm yên. Uống nhiều nước, nhất là nước trái cây. Không uống cafe, rượu, không hút thuốc. Nếu triệu chứng tiếp diễn kéo dài, có thể tạm ngừng thuốc sốt rét. Nếu vẫn không cải thiện, chuyển đến cơ sở y tế để xử trí. Đau đầu, sốt Sốt nhẹ có thể gặp khi dùng các dẫn chất artemisinin, quinin. Đau đầu thường kết hợp với chóng mặt và thường tự hết mà không phải dùng thuốc. Nếu đau nhiều gây mệt mỏi, có thể dùng các thuốc giảm đau thông thường. Paracetamol, uống. Người lớn: 0,5 - 1 g/lần, cách 4 - 6 giờ một lần hoặc khi cần. Tối đa 4 g/24 giờ. Tuổi Lượng khởi đầu Lượng bù thêmsau mỗi lần ỉa chảy Dưới 2 tuổi ≥ 500 ml 50 - 100 ml Từ 2 đến 10 tuổi ≥ 1000 ml 100 - 200 ml Trên 10 tuổi ≥ 2000 ml 100 - 200 ml PH /N 4 Trẻ em: Trẻ sơ sinh: 10 mg/kg cách 6 - 8 giờ một lần hoặc khi cần. Tối đa 4 liều trong 24 giờ. Nếu trẻ bị vàng da, liều 5 mg/kg/lần. Trẻ dưới 1 năm và trẻ lớn: 15 mg/kg, cách 4 - 6 một lần hoặc khi cần. Tối đa 4 liều trong 24 giờ. Thuốc khác thay thế Diclofenac, uống. Liều người lớn: 25 - 50 mg cách 8 giờ một lần. Ibuprofen, uống. Liều người lớn: 200 - 400 mg cách 12 giờ một lần. Các thuốc này đồng thời có cả tác dụng hạ sốt và giảm đau với liều như trên. 2.4. Cơn hạ đường huyết Nếu bệnh nhân có dấu hiệu hạ đường huyết với triệu chứng choáng váng, vã mồ hôi lạnh, mệt, đau đầu... nên kiểm tra đường huyết ngay. Cần nhanh chóng đưa đường huyết về mức bình thường để tránh tổn thương não. Duy trì mức đường huyết ở mức sinh lý cho đến khi bệnh nhân ăn được bình thường. Xử trí tuỳ theo mức độ nghiêm trọng. Hạ đường huyết mức nhẹ Có thể cho uống nước ngọt (nước đường, nước trái cây, nước pha mật ong, sữa...) với bệnh nhân còn tỉnh táo. Sau đó nên cho bệnh nhân ăn ngay khi có thể. Hạ đường huyết mức trung bình Xử trí như trên, lặp lại sau 10 phút. Nếu không cải X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT194 PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 195 thiện, xử trí như với hạ đường huyết trầm trọng. Hạ đường huyết mức trầm trọng Khi hạ đường huyết trầm trọng, bệnh nhân có thể bị lú lẫn hoặc hôn mê. Nếu đường huyết dưới 2,2 mmol/l, tiêm tĩnh mạch chậm 30 - 50 ml glucose ưu trương 20% (trẻ em 1 - 2 ml/kg), sau đó truyền duy trì glucose 10% liên tục 24 giờ. Lưu ý bệnh nhân có vàng da, suy gan cấp (mỗi giờ 5 - 6 gam glucose) để tránh hạ đường huyết tái phát, ngược lại nếu bệnh nhân có tăng đường huyết trên 10 mmol/l thì truyền insulin tĩnh mạch liên tục liều thấp (1 - 2 đơn vị/giờ), duy trì đường huyết khoảng 8 - 10 mmol/l. Cần duy trì cho bệnh nhân ăn qua sond dạ dày liên tục hoặc nhiều bữa để tránh hạ đường huyết tái phát. 2.5. Thiếu máu Thiếu máu có thể kèm theo các triệu chứng như mệt mỏi, chóng mặt, choáng váng khi thay đổi tư thế... Thiếu máu có thể do bệnh hoặc do thuốc. Một số thuốc chống sốt rét như quinin, mefloquin, primaquin, sulfadoxin, pyrimethamin có thể gây thiếu máu rối loạn tạo máu, tan máu, đái ra huyết cầu tố. Nếu thiếu máu do thuốc, cần ngừng ngay thuốc. Xử trí trước hết bằng tăng dinh dưỡng trong khẩu phần ăn: Tăng lượng đạm và rau quả tươi. Thuốc có thể dùng nếu thiếu máu do thiếu sắt là các muối sắt, ưu tiên đường uống. Liều lượng sử dụng như trong điều trị thiếu máu do thiếu sắt và được tính theo sắt nguyên tố (xem bảng 6). PH /N 4 Bảng 6. Các dạng muối sắt đường uống Liều cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: 1 viên × 2 - 3 lần/ngày. Liều cho trẻ em dưới 12 tuổi: mỗi ngày 3 - 6 mg/kg, chia 2 - 3 lần. Điều trị bù sắt cần kéo dài 3 tháng sau khi mức hemoglobin đã trở lại bình thường để phục hồi lại dự trữ sắt cho cơ thể. Sắt dùng cho trẻ em nên chọn loại siro để dễ uống và dễ phân liều chính xác. Chú ý súc miệng kỹ sau khi uống các chế phẩm sắt để tránh nhuộm màu răng. Có thể bổ sung thêm vitamin, đặc biệt là acid folic và các vitamin nhóm B và C để tăng cường hiệu quả. Nếu thiếu máu trầm trọng, có thể truyền máu. 2.6. Đái ra huyết cầu tố Các thuốc chống sốt rét như primaquin, quinin có thể gây đái ra huyết cầu tố do tan máu, gây giảm số lượng hồng cầu rất nhanh. ADR này dễ gặp ở bệnh nhân thiếu enzym G6PD. Cần lưu ý nếu tan máu do thuốc thì cần ngừng ngay thuốc nghi ngờ, sau đó xử trí như sau: Truyền dịch: natri clorid 0,9% hoặc Ringer lactat, bảo X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT196 Muối sắt Hàm lượng muối sắt(mg/viên) Tính ra sắt nguyên tố (mg) Sắt sulfat khan 200 65 Sắt sulfat 300 60 Sắt fumarat 200 65 Sắt gluconat 300 35 Sắt feredetat 190 27,5 PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 197 đảm duy trì lượng nước tiểu ≥ 2500 ml/24 giờ với người lớn và 10 - 12 ml/kg/24 giờ với trẻ em. Truyền khối hồng cầu khi hematocrit < 25% hoặc hemoglobin < 7 g/dl. Nếu người bệnh bị suy thận thì xử trí như suy thận do sốt rét ác tính. Có thể hạn chế ADR này bằng cách thay đổi chế độ liều dùng: thay vì dùng primaquin 15 mg hàng ngày trong 14 - 21 ngày, chuyển sang chế độ 45 mg/tuần một lần (trẻ em dùng 0,8 mg dạng base/kg), dùng trong 8 tuần. Tôn trọng chống chỉ định: không dùng các thuốc trên cho bệnh nhân thiếu G6PD và phụ nữ có thai. Xem thêm chuyên luận “Primaquin” và Phần 3 “Sử dụng thuốc sốt rét ở một số đối tượng đặc biệt”. 2.7. Phản ứng quá mẫn typ 1 Có thể gặp phản ứng da như ban đỏ, ngứa, phù Quinck. Nặng có thể là sốc phản vệ. Đây là những ADR hiếm gặp nhưng cần nhận biết sớm vì thường báo trước những phản ứng nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong do thuốc. Với ban đỏ và ngứa Có thể tự hết khi ngừng thuốc. Kháng histamin H1 không làm hết ban nhưng có tác dụng chống ngứa. Thuốc dùng: clopheniramin, uống. Người lớn: 4 mg cách 8 giờ một lần; trẻ em 6-12 tuổi: 2 mg cách 8 giờ một lần; trẻ em 2-5 tuổi: 1 mg cách 8 giờ một lần. Có thể sử dụng một kháng histamin H1 khác có tại y tế cơ sở. Cũng có thể dùng các thuốc bôi tại chỗ chống ngứa như các loại dầu xoa. PH /N 4 Cần lưu ý nếu ban xuất hiện nhiều, đặc biệt ở các niêm mạc (miệng, mắt, bộ phận sinh dục...) vì có thể là dấu hiệu của hội chứng Stevens - Jonhson (SJS) hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN). Đây là những trường hợp ADR nặng và xử trí như khi gặp loại ADR này: nếu tình trạng nặng, phải truyền dịch, vệ sinh da để tránh bội nhiễm. Cần chuyển bệnh nhân đến các chuyên khoa tương ứng để xử trí. Sốc phản vệ Xử trí như với sốc phản vệ theo quy trình của Bộ Y tế. 2.8. Loạn trương lực cơ và/hoặc rối loạn vận động Thuốc có thể gây ADR này là amodiaquin. Loạn trương lực cơ có thể kèm hoặc không kèm rối loạn vận động, gây đau và ảnh hưởng đến hoạt động của bệnh nhân. Phải ngừng thuốc ngay và chuyển đến bệnh viện để xử trí. 2.9. Tổn thương gan, thận Phải theo dõi các xét nghiệm chức năng gan, thận để phát hiện sớm ADR. Ngừng thuốc sớm là cách bảo đảm tốt nhất để chữa khỏi hoàn toàn không để lại di chứng và thường là biện pháp duy nhất cần thiết. 2.10. Bệnh võng mạc Một số thuốc điều trị sốt rét như cloroquin, amodiaquin, quinin có thể gây tổn thương võng mạc, thay đổi thị lực; đặc biệt khi dùng kéo dài ở người có tiền sử bệnh võng mạc. Do đó cần khám mắt trước khi dùng dài ngày và theo dõi trong suốt quá trình điều trị. Thận trọng X< TRÍ TÁC D;NG KHÔNG MONG MU6N KHI S< D;NG THU6C S6T RÉT198 PH /N 4 C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 199 khi dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi. Tôn trọng chống chỉ định khi điều trị. 2.11. Các biến cố tim-mạch Ngừng tim, thay đổi điện tim (kéo dài khoảng QT), suy tim, loạn nhịp... là các biến cố có thể gặp. Với những triệu chứng này, cần thường xuyên theo dõi qua thăm khám lâm sàng, đo điện tim... và xin ý kiến bác sĩ chuyên khoa tim mạch. Nếu trầm trọng, phải ngừng thuốc. KẾT LUẬN Xử trí ADR của thuốc điều trị sốt rét cũng tương tự như xử trí các ADR khi dùng thuốc nói chung. Cách xử trí cần tuân theo các hướng dẫn của từng quốc gia, phù hợp với điều kiện của y tế cơ sở. Biện pháp đầu tiên cần làm là giảm liều hoặc ngừng tạm thời thuốc nghi ngờ để theo dõi. Tiếp theo là xử trí triệu chứng. Nếu triệu chứng vẫn không thuyên giảm mà còn trở nên trầm trọng, phải ngừng hẳn thuốc. Để giảm tỷ lệ ADR và mức độ trầm trọng, cần thông báo cho bệnh nhân biết những triệu chứng có thể gặp phải khi dùng thuốc để họ chủ động theo dõi và khai báo với cán bộ y tế. Báo cáo ADR khi gặp và đánh giá được mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và triệu chứng là nhiệm vụ quan trọng của các cán bộ y tế. Các cán bộ y tế sau khi xử trí, phải điền vào các mẫu báo cáo để gửi về Trung tâm Quốc gia và khu vực về thông tin thuốc và phản ứng có hại nhằm rút kinh nghiệm, nếu cần sẽ có biện pháp can thiệp kịp thời. Việc xử trí tốt các ADR sẽ góp phần quan trọng để bảo đảm được tính hiệu quả và độ an toàn trong điều trị sốt rét. PH /N 4 PHỤ LỤC BẢNG TÍNH LIỀU LƯỢNG CÁC THUỐC SỐT RÉT (Theo Hướng dẫn chẩn đoán điều trị và dự phòng sốt rét, Quyết định số 3232/QĐ-BYT ngày 31/8/2013 của Bộ Y tế) Bảng 1. Bảng tính liều quinin sulfat viên 250 mg theo tuổi và cân nặng Liều tính theo cân nặng: 30 mg/kg/24 giờ, chia đều 3 lần mỗi ngày, trong 7 ngày. Liều tính theo nhóm tuổi (nếu không có cân): Bảng 2. Bảng tính liều clindamycin theo tuổi và cân nặng Clindamycin viên có 2 loại hàm lượng (150 mg và 300 mg). Liều tính theo cân nặng: 15 mg/kg/24 giờ chia 2 lần x 7 ngày. Liều tính theo nhóm tuổi (nếu không có cân): Nhóm tuổi Số viên/ ngày x số ngày Ghi chú Dưới 1 tuổi 1 viên/ngày x 7 ngày Chia đều 3 lần mỗi ngày 1 đến dưới 5 tuổi 1,5 viên/ngày x 7 ngày 5 đến dưới 12 tuổi 3 viên/ngày x 7 ngày 12 đến dưới 15 tuổi 5 viên/ngày x 7 ngày Từ 15 tuổi trở lên 6 viên/ngày x 7 ngày PH ; L; C C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 201 Bảng 3. Bảng tính liều cloroquin phosphat viên 250 mg (150 mg base) theo tuổi và cân nặng Liều tính theo cân nặng: tổng liều 25 mg base/kg, chia 3 ngày điều trị: Ngày 1 và ngày 2: mỗi ngày10 mg base/ kg. Ngày 3: 5 mg base/kg. Liều tính theo nhóm tuổi (nếu không có cân): Nhóm tuổi Số viên/ngày x số ngày Viên hàm lượng 150 mg Viên hàm lượng 300 mg Dưới 3 tuổi 1 viên/ngày x7 ngày 1/2 viên/ngày x 7 ngày 3 đến dưới 8 tuổi 1½viên/ngày x7 ngày 3/4 viên/ngày x 7 ngày 8 đến dưới 12 tuổi 2 viên/ngày x7 ngày 1 viên/ngày x 7 ngày 12 đến dưới 15 tuổi 3 viên/ngày x7 ngày 1½viên/ngày x 7 ngày Từ 15 tuổi trở lên 4 viên/ngày x7 ngày 2 viên/ngày x 7 ngày Nhóm tuổi Ngày 1(viên) Ngày 2 (viên) Ngày 3 (viên) Dưới 1 tuổi 1/2 1/2 1/4 1 đến dưới 5 tuổi 1 1 1/2 5 đến dưới 12 tuổi 2 2 1 12 đến dưới 15 tuổi 3 3 1½ Từ 15 tuổi trở lên 4 4 2 Bảng 4. Bảng tính liều artesunat tiêm, lọ 60 mg theo tuổi và cân nặng Pha dung dịch tiêm: artesunat lọ 60 mg, pha trong 1 ml dung dịch natri bicarbonat 5%, lắc kỹ cho bột artesunat tan hoàn toàn. Sau đó dung dịch này được pha loãng với khoảng 5 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, vừa đủ 6 ml để tiêm tĩnh mạch. Trường hợp không tiêm được tĩnh mạch artesunat thì có thể tiêm bắp: Pha bột thuốc trong lọ với 1 ml natri bicarbonat 5%, lắc kỹ cho bột artesunat tan hoàn toàn, rồi tiêm bắp phía trước đùi. Liều tính theo cân nặng: Ngày đầu: giờ đầu 2,4 mg/kg, tiêm nhắc lại liều này vào giờ thứ 12. Sau đó mỗi ngày tiêm một liều 2,4 mg/kg (tối đa trong 7 ngày) cho đến khi người bệnh tỉnh, có thể uống được, chuyển sang uống dihydroartemisinin + piperaquin phosphat trong 3 ngày. Liều tính theo nhóm tuổi (nếu không có cân nặng): B.NG TÍNH LI3U L,:NG CÁC THU6C S6T RÉT202 Nhóm tuổi Liều ngày thứ nhất Liều những ngày sau (dung dịch sau khi pha thuốc) Liều giờ thứ nhất (dung dịch sau khi pha thuốc) Liều giờ thứ 12 (dung dịch sau khi pha thuốc) Dưới 1 tuổi 2 ml 2 ml 2 ml 1 đến dưới 5 tuổi 4 ml 4 ml 4 ml 5 đến dưới 12 tuổi 8 ml 8 ml 8 ml 12 đến dưới 15 tuổi 10 ml 10 ml 10 ml Từ 15 tuổi trở lên 12 ml 12 ml 12 ml PH ; L; C C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 203 Bảng 5. Bảng tính liều quinin dihydroclorid, ống 500 mg theo cân nặng Pha ống 500 mg trong 500 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, truyền tốc độ 40 giọt/ phút. Chú ý: Trường hợp người bệnh suy thận cần tính toán tổng lượng dịch truyền thích hợp, nếu cần chuyển sang tiêm bắp. Bảng 6. Bảng tính liều viên thuốc phối hợp dihydroartemisinin + piperaquin Mỗi viên có hàm lượng dihydroartemisinin 40 mg và piperaquin phosphat 320 mg. (Biệt dược: Arterakine, CV Artecan). Thời gian Liều 8 giờ đầu (0-8 giờ) Liều 8 giờ tiếp theo (9-16 giờ) Liều 8 giờ tiếp theo (17-24 giờ) Liều mỗi ngày từ ngày 2 đến ngày 7 Quinin dihydroclorid 20 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg, chia 3 lần, cách nhau 8 giờ. Khi uống được chuyển sang uống quinin sulfat theo hướng dẫn. Nhóm tuổi Cân nặng tương ứng Ngày 1 Ngày 2 (Sau 24 giờ) Ngày 3 (Sau 48 giờ)Giờ đầu Sau 8 giờ Dưới 3 tuổi < 15 kg ½ viên ½ viên ½ viên ½ viên 3 đến dưới 8 tuổi 15 đến < 25 kg 1 viên 1 viên 1 viên 1 viên 8 đến dưới 15 tuổi 25 đến 40 kg 1 ½ viên 1 ½ viên 1 ½ viên 1 ½ viên Từ 15 tuổi trở lên > 40 kg 2 viên 2 viên 2 viên 2 viên PH ; L; C Bảng 7. Bảng tính liều primaquin viên 13,2 mg (7,5 mg primaquin base) theo tuổi và cân nặng Liều tính theo cân nặng: Điều trị giao bào P. falciparum/P. malariae/P. knowlesi: Uống liều duy nhất 0,5 mg base/kg vào ngày cuối cùng của đợt điều trị. Điều trị P. vivax/P. ovale: uống liều 0,25 mg base/kg/ngày x 14 ngày, điều trị vào ngày đầu tiên cùng cloroquin. Liều tính theo nhóm tuổi (nếu không có cân): B.NG TÍNH LI3U L,:NG CÁC THU6C S6T RÉT204 Nhóm tuổi P. falciparum/ P. knowlesi/ P. malariae điều trị 1 lần P. vivax/P. ovale điều trị 14 ngày 3 đến dưới 5 tuổi 1 viên, uống 1 lần 1/2 viên/ngày x 14 ngày 5 đến dưới 12 tuổi 2 viên, uống 1 lần 1 viên/ngày x 14 ngày 12 đến dưới 15 tuổi 3 viên, uống 1 lần 1½ viên/ngày x 14 ngày Từ 15 tuổi trở lên 4 viên, uống 1 lần 2 viên/ngày x 14 ngày PH ; L; C C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 205 Bảng 8. Bảng tính liều quinin hydroclorid, ống 500 mg theo tuổi và cân nặng Liều tính theo cân nặng: tiêm bắp 30 mg/kg/ngày, chia làm 3 lần. Mỗi đợt điều trị 7 ngày. Liều tính theo nhóm tuổi (nếu không có cân nặng): Lưu ý: tiêm bắp quinin dễ gây áp xe, cần tiêm bắp sâu và đảm bảo vô trùng. Bảng 9. Bảng tính liều doxycyclin theo tuổi và cân nặng Mỗi viên chứa 100 mg doxycyclin. Liều tính theo cân nặng: mỗi ngày uống một lần 3 mg/kg x 7 ngày. Liều tính theo nhóm tuổi (nếu không có cân nặng): Nhóm tuổi Số ống x số lần/ngày Dưới 1 tuổi 1/10 ống x 3 lần/ngày 1 đến dưới 5 tuổi 1/6 - 1/3 ống x 3 lần/ngày 5 đến dưới 12 tuổi 1/2 ống x 3 lần/ngày 12 đến dưới 15 tuổi 2/3 ống x 3 lần/ngày Từ 15 tuổi trở lên 1 ống x 3 lần/ngày Nhóm tuổi Số viên/ngày x số ngày 8 - dưới 12 tuổi 1/2 viên/ngày x 7 ngày 12 - dưới 15 tuổi 3/4 viên/ngày x 7 ngày Từ 15 tuổi trở lên 1 viên/ngày x 7 ngày PH ; L; C TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Bộ Y tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam dùng cho tuyến y tế cơ sở 1, NXB Y học, Hà Nội. 2. Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội. 3. Bộ Y tế (2015), Dược thư Quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ hai, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội. 4. Bộ Y tế (2013), Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh sốt rét. Tiếng Anh 5. American Society of Health-System Pharmacists (2014), AHFS Drug Information [Online], Pharmaceutical Press, London, https://www.medicinescomplete.com, truy cập ngày 01/09/2014. 6. Baxter K. and Preston CL., Editor (2014), Stockleys Drug Interaction [Online], Pharmaceutical Press, London, https://www.medicinescomplete.com, truy cập ngày 01/09/2014. 7. Centre for Tropical Clinical Pharmacology & Therapeutics, University of Ghana Medical School (2010), A Handbook for the Management of Adverse Drug Reactions to Anti-malarial medicines in Ghana, Accra. 8. Joint Formulary Committee (2014), British National Formulary [Online], British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London, https://www.medicinescomplete.com, truy cập ngày 01/09/2014. C0M NANG H,8NG D1N S< D;NG THU6C ĐI3U TR5 S6T RÉT 207 TÀ IL I4 U TH AM KH .O 9. Royal Pharmaceutical Society of Great Britian (2014), Martindale: The complete drug reference [Online]. Pharmaceutical Press, London, https://www.medicinescomplete.com, truy cập ngày 01/09/2014. 10. Truven Health Analytics (2014), Micromedex® 2.0 [Online], Greenwood Village, Colorado, USA, truy cập ngày 01/09/2014. 11. World Health Organisation (2010), Guidelines for the treatment of malaria, second edition, WHO Press, Geneva. 12. World Health Organisation (2015), Guidelines for the treatment of malaria, third edition, WHO Press, Geneva. Website 13. Bộ Y tế, Cục Quản lý Dược, “Danh mục các thuốc được cấp số đăng ký từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 4 năm 2015”, ewsid=683&type=3, truy cập ngày 15/05/2015. 14. European Medicines Agency, Find medicine, truy cập ngày 01/09/2014. 15. The electronic Medicines, Compendium Summaries of Product Characteristics, https://www.medicines.org.uk, truy cập ngày 01/09/2014. 16. US Food and Drug Adminstration, Drug@FDA, a/index.cfm, truy cập ngày 01/09/2014. In 1.000 cuốn, khổ 12,5 x 20,5 cm tại Công ty TNHH In TM Thanh Đức. Địa chỉ: 51/145 Văn Chương, Đống Đa, Hà Nội. Số xác nhận đăng ký xuất bản: 1476-2016/CXBIPH/20-43/TN. Quyết định xuất bản số: 283/QĐ-NXBTN ngày 17 tháng 5 năm 2016. In xong và nộp lưu chiểu quý II năm 2016. NHÀ XUẤT BẢN THANH NIÊN Địa chỉ: 64 Bà Triệu - Hà Nội Điện thoại: (84.04).39434044 - 62631715 Fax: 04.39436024, Website: nxbthanhnien.vn Email: nxbthanhnieninfo@gmail.com Chi nhánh: 27B Nguyễn Đình Chiểu, P.Đa Kao, Q.1, TP.Hồ Chí Minh; ĐT: (08) 3930 5243 CẨM NANG HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Chịu trách nhiệm xuất bản: GIÁM ĐỐC - TỔNG BIÊN TẬP NHÀ VĂN NGUYỄN XUÂN TRƯỜNG Chịu trách nhiệm nội dung PHÓ TỔNG BIÊN TẬP BSCKI. NGUYỄN TIẾN DŨNG Biên tập: NGUYỄN TIẾN THĂNG THS LÊ THỊ KIM TRANG DS. NGUYỄN NGỌC HÀ Thiết kế & Trình bày: STAR BOOKS Sửa bản in: TS. NGUYỄN HOÀNG ANH