Tài liệu Dược thư quốc gia Việt Nam (Phần 2)

chất này, ở dạng hoạt động của chúng (1,25 - dihydroxyergocalciferol, 1,25 - VITAMIN D dihydroxycolecalciferol và 25 - hydroxydihydrotachysterol), cùng với hormon tuyến cận giáp và calcitonin điều hòa nồng độ calci trong huyết thanh. Chức năng sinh học chính của vitamin D là duy trì nồng độ calci và phospho bình thƣờng trong huyết tƣơng bằng tăng hiệu quả hấp thu các chất khoáng từ khẩu phần ăn, ở ruột non, và tăng huy động calci và phospho từ xƣơng vào máu. Các dạng hoạt động của ergocalciferol và colecalciferol có thể có tác dụng phản hồi âm tính đối với sự tạo thành hormon cận giáp (PTH). Alfacalcidol (1 alpha - hydroxycolecalciferol; 1 - OHD3) là dẫn chất tổng hợp của vitamin D3, đã đƣợc hydroxyl hóa ở vị trí 1 alpha. Alfacalcidol đƣợc hydroxyl hóa dễ dàng, tại vị trí 25, bởi hệ microsom của gan, để tạo thành calcitriol {1,25 - (OH)2D3}; bởi vậy alfacalcidol đƣợc dùng thay thế cho calcitriol. Vì alfacalcidol không cần phải hydroxyl hóa ở thận, nên đƣợc dùng để điều trị bệnh loạn dƣỡng xƣơng do thận. Calcifediol (25 - hydroxy colecalciferol; 25 - OHD3) trƣớc khi chuyển thành calcitriol {1 alpha, 25 - dihydroxy colecalciferol; 1,25 - (OH)2D3}, bản thân cũng đã có tác dụng của vitamin D. Dihydrotachysterol (DHT) có tác dụng chống còi xƣơng bằng khoảng 1/450 so với tác dụng đó của vitamin D, nhƣng với liều cao, DHT có hiệu quả hơn vitamin D về mặt huy động các chất khoáng từ xƣơng. Ðiều đó là cơ sở cho sử dụng DHT để duy trì nồng độ Ca2+ bình thƣờng trong huyết tƣơng ở ngƣời thiểu năng cận giáp. DHT phải qua hydroxyl hóa ở vị trí 25 để tạo thành 25 - hydroxydihydrotachysterol (25 - OH DHT), chất này có tác dụng ở cả ruột và xƣơng. Vitamin D có trong một số ít thực phẩm. Các dầu gan cá, đặc biệt dầu gan cá tuyến, là nguồn có nhiều vitamin D; những nguồn khác có ít vitamin D hơn, gồm bơ, trứng và gan. Một số thực phẩm đƣợc bổ sung vitamin D nhƣ sữa và margarin, cùng có tác dụng cung cấp vitamin D. Quá trình nấu ăn không ảnh hƣởng tới hoạt tính của vitamin D. VITAMIN D Thiếu hụt vitamin D xảy ra khi tiếp xúc với ánh sáng không đủ hoặc khi khẩu phần ăn thiếu hụt vitamin D (đặc biệt ở trẻ em) hoặc ở những ngƣời có hội chứng kém hấp thu chất béo, gồm những ngƣời có bệnh về gan, mật hoặc bệnh đƣờng tiêu hóa và hấp thu chất béo giảm; một vài tình trạng bệnh nhƣ suy thận có thể cũng ảnh hƣởng tới sự chuyển hóa của vitamin D thành dạng hoạt động và dẫn đến thiếu hụt vitamin D. Loạn dưỡng xương do thận thƣờng kết hợp với suy thận mạn tính và đặc trƣng bởi giảm chuyển 25 - OHD3 thành 1a, 25 - (OH)2D3 (calcitriol). Giữ phosphat gây giảm nồng độ calci huyết tƣơng, dẫn đến cƣờng cận giáp thứ phát và về mặt bệnh học, có những tổn thƣơng điển hình của cƣờng cận giáp (viêm xƣơng xơ hóa), của thiếu hụt vitamin D (nhuyễn xƣơng), hoặc hỗn hợp cả hai trƣờng hợp. Thiếu hụt vitamin D dẫn đến những triệu chứng đặc trƣng bởi hạ calci máu, hạ phosphat máu, khoáng hóa không đủ hoặc khử khoáng của xƣơng, đau xƣơng, gẫy xƣơng, ở ngƣời lớn gọi là nhuyễn xƣơng; ở trẻ em, có thể dẫn đến biến dạng xƣơng đặc biệt là biến dạng xƣơng dài, gọi là còi xƣơng. Còi xương phụ thuộc vitamin D là bệnh về gen thân lặn do bẩm sinh trong chuyển hóa vitamin D có liên quan đến giảm chuyển 25 - OHD3 thành calcitriol. Dược động học Vitamin D đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng tiêu hóa. Cả vitamin D2 và D3 đều đƣợc hấp thu từ ruột non, vitamin D3 có thể đƣợc hấp thu tốt hơn. Phần chính xác ở ruột hấp thu nhiều vitamin D tùy thuộc vào môi trƣờng mà vitamin D đƣợc hòa tan. Mật cần thiết cho hấp thu vitamin D ở ruột. Vì vitamin D tan trong lipid nên đƣợc tập trung trong vi thể dƣỡng chấp, và đƣợc hấp thu theo hệ bạch huyết; xấp xỉ 80% lƣợng vitamin D dùng theo đƣờng uống đƣợc hấp thu theo cơ chế này. Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó luân chuyển trong máu liên kết với alpha globulin đặc hiệu. Nửa đời trong huyết tƣơng của vitamin D là 19 - 25 giờ, nhƣng thuốc đƣợc lƣu giữ thời gian dài trong các mô mỡ. VITAMIN D Colecalciferol và ergocalciferol đƣợc hydroxyl hóa ở gan tạo thành 25 - hydroxycolecalciferol và 25 - hydroxyergocalciferol tƣơng ứng. Những chất này tiếp tục đƣợc hydroxyl hóa ở thận để tạo thành những chất chuyển hóa hoạt động 1,25 - dihydroxycolecalciferol và 1,25 - dihydroxyergocalciferol tƣơng ứng và những dẫn chất 1,24,25 - trihydroxy. Gan là nơi chuyển vitamin D thành 25 - OHD, chất này liên kết với protein và luân chuyển trong máu. Thực tế, 25 - OHD có ái lực cao với protein hơn hợp chất mẹ. Dẫn chất 25 - hydroxy có nửa đời là 19 ngày và là dạng chủ yếu của vitamin D trong máu. Nồng độ ở trạng thái ổn định của 25 - OHD là 15 - 50 nanogam/ml. Nửa đời của calcitriol khoảng 3 - 5 ngày, và 40% liều điều trị đƣợc đào thải trong vòng 10 ngày. Calcitriol đƣợc hydroxyl hóa bởi men hydroxylase ở thận thành 1,24,25 - (OH)3D3, men này còn hydroxyl hóa 25 - OHD3 để tạo thành 24,25 - (OH)2D3. Cả 2 hợp chất 24 - hydroxy này có ít hoạt tính hơn calcitriol và có thể là sản phẩm bài xuất. Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó đƣợc bài xuất chủ yếu qua mật và phân, chỉ có một lƣợng nhỏ xuất hiện trong nƣớc tiểu. Một vài loại vitamin D có thể đƣợc tiết vào sữa. Chỉ định Bổ sung cho khẩu phần ăn. Còi xƣơng do dinh dƣỡng. Còi xƣơng do chuyển hóa và nhuyễn xƣơng bao gồm: Hạ phosphat trong máu kháng vitamin D liên kết X; còi xƣơng phụ thuộc vitamin D; loạn dƣỡng xƣơng do thận hoặc hạ calci máu thứ phát do bệnh thận mạn tính. Thiểu năng cận giáp và giả thiểu năng cận giáp. Ngăn ngừa và điều trị loãng xƣơng kể cả loãng xƣơng do corticosteroid. VITAMIN D Vitamin D còn đƣợc dùng để điều trị bệnh lupút thông thƣờng, viêm khớp dạng thấp và vẩy nến. Chống chỉ định Quá mẫn với vitamin D. Tăng calci máu hoặc nhiễm độc vitamin D. Thận trọng Sarcoidosis hoặc thiểu năng cận giáp (có thể gây tăng nhạy cảm với vitamin D); suy chức năng thận; bệnh tim; sỏi thận; xơ vữa động mạch. Thời kỳ mang thai Nếu sử dụng vitamin D với liều lớn hơn liều bổ sung hàng ngày đã đƣợc khuyến cáo (RDA) cho ngƣời mang thai bình thƣờng (400 đvqt), thì có thể xảy ra nguy cơ, vì vậy không nên sử dụng vitamin D với liều lớn hơn RDA cho ngƣời mang thai. Ðã xảy ra hẹp van động mạch chủ, bệnh thận và chậm phát triển về tâm thần và/hoặc chậm phát triển cơ thể khi có tăng calci máu kéo dài ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh mà mẹ chúng đã bị tăng calci máu trong thời kỳ mang thai. Tăng calci máu trong thời kỳ mang thai có thể gây giảm nồng độ hormon cận giáp ở trẻ sơ sinh dẫn đến hạ calci máu, co giật, và động kinh. Nếu khẩu phần ăn không đủ vitamin D hoặc thiếu tiếp xúc với bức xạ tử ngoại, nên bổ sung vitamin D tới liều RDA trong thời kỳ mang thai. Thời kỳ cho con bú Vitamin D tiết vào sữa, vì vậy không nên dùng vitamin D với liều lớn hơn liều RDA cho ngƣời cho con bú. Nên dùng vitamin D phụ thêm, nếu khẩu phần ăn không đủ vitamin D hoặc thiếu tiếp xúc với bức xạ tử ngoại. Tác dụng không mong muốn (ADR) VITAMIN D Dùng vitamin D với liều không vƣợt quá nhu cầu sinh lý thƣờng không độc. Tuy nhiên, có thể xảy ra cƣờng vitamin D khi điều trị liều cao hoặc kéo dài hoặc khi tăng đáp ứng với liều bình thƣờng vitamin D, và sẽ dẫn đến những biểu hiện lâm sàng rối loạn chuyển hóa calci. Một số trẻ nhỏ có thể tăng phản ứng với một lƣợng nhỏ vitamin D. Ở ngƣời lớn, cƣờng vitamin D có thể do sử dụng quá liều vitamin D trong trƣờng hợp thiểu năng cận giáp hoặc ƣa dùng vitamin D với liều quá cao một cách kỳ cục. Cũng có thể xảy ra nhiễm độc ở trẻ em sau khi uống nhầm liều vitamin D của ngƣời lớn. Lƣợng vitamin D gây cƣờng vitamin D thay đổi nhiều từ ngƣời này tới ngƣời khác. Thông thƣờng, ngƣời có chức năng cận giáp bình thƣờng và nhạy cảm bình thƣờng với vitamin D uống liên tục 50.000 đơn vị vitamin D/ngày hoặc nhiều hơn hàng ngày, có thể bị nhiễm độc vitamin D. Cƣờng vitamin D đặc biệt nguy hiểm đối với những ngƣời đang dùng digitalis, vì độc tính của các glycosid tim tăng lên khi có tăng calci huyết. Dấu hiệu và triệu chứng ban đầu của ngộ độc vitamin D là dấu hiệu và triệu chứng của tăng calci máu (xem dƣới). Tăng calci máu có cƣờng vitamin D là do đơn thuần nồng độ trong máu của 25 - OHD rất cao, còn nồng độ của PTH và calcitriol trong huyết tƣơng đều giảm. Tăng calci huyết và nhiễm độc vitamin D có một số tác dụng phụ nhƣ sau: Thường gặp, ADR > 1/100 Thần kinh: Yếu, mệt, ngủ gà, đau đầu. Tiêu hóa: Chán ăn, khô miệng, vị kim loại, buồn nôn, nôn, chuột rút ở bụng, táo bón, ỉa chảy, chóng mặt. Khác: Ù tai, mất điều hòa, ngoại ban, giảm trƣơng lực cơ, đau cơ, đau xƣơng, và dễ bị kích thích. VITAMIN D Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Niệu - sinh dục: Giảm tình dục, nhiễm calci thận, rối loạn chức năng thận (dẫn đến đa niệu, tiểu đêm, khát nhiều, giảm tỷ trọng nƣớc tiểu, protein niệu). Khác: Sổ mũi, ngứa, loãng xƣơng ở ngƣời lớn, giảm phát triển cơ thể ở trẻ em, sút cân, thiếu máu, viêm kết mạc vôi hóa, sợ ánh sáng, vôi hóa nhiều nơi, viêm tuỵ, vôi hóa mạch nói chung, cơn co giật. Hiếm gặp, ADR > 1/1000 Tim mạch: Tăng huyết áp, loạn nhịp tim. Chuyển hóa: Có thể tăng calci niệu, phosphat niệu, albumin niệu, nitơ urê huyết, cholesterol huyết thanh, nồng độ AST (SGOT) và ALT (SGPT). Giảm nồng độ men phosphatase kiềm trong huyết thanh. Khác: Loạn tâm thần rõ, rối loạn điện giải trong huyết thanh cùng với nhiễm toan nhẹ. Hướng dẫn cách xử trí ADR Vì tăng calci huyết có thể nguy hiểm hơn hạ calci huyết, nên tránh điều trị quá liều vitamin D cho trƣờng hợp hạ calci huyết. Thƣờng xuyên xác định nồng độ calci huyết thanh, nên duy trì ở mức 9 - 10 mg/decilít (4,5 - 5 mEq/lít). Nồng độ calci huyết thanh thƣờng không đƣợc vƣợt quá 11 mg/decilit. Trong khi điều trị bằng vitamin D, cần định kỳ đo nồng độ calci, phosphat, magnesi huyết thanh, nitơ ure máu, phosphatase kiềm máu, calci và phosphat trong nƣớc tiểu 24 giờ. Giảm nồng độ phosphatase kiềm thƣờng xuất hiện trƣớc tăng calci huyết ở ngƣời nhuyễn xƣơng hoặc loạn dƣỡng xƣơng do thận. VITAMIN D Nên cho uống nhiều nƣớc hoặc truyền dịch để làm tăng thể tích nƣớc tiểu, nhằm tránh tạo sỏi thận ở ngƣời tăng calci niệu. Liều lượng và cách dùng Nhu cầu ergocalciferol và colecalciferol, lấy từ khẩu phần ăn, thay đổi theo từng ngƣời. Liều lƣợng của vitamin D tùy thuộc vào bản chất và mức độ nặng nhẹ của hạ calci huyết. Liều phải đƣợc điều chỉnh theo từng ngƣời để duy trì nồng độ calci huyết thanh ở 9 - 10 mg/decilít. Trong điều trị thiểu năng cận giáp, giả thiểu năng cận giáp, giảm phosphat huyết kháng vitamin D liên kết X, giữa liều có hiệu quả và liều gây độc có giới hạn hẹp. Trong khi điều trị bằng vitamin D, ngƣời bệnh nên bổ sung đủ lƣợng calci từ thức ăn, hoặc thực hiện điều trị bổ sung calci. Cần giảm liều vitamin D khi đã có cải thiện triệu chứng và bình thƣờng về sinh hóa hoặc khỏi bệnh ở xƣơng, vì nhu cầu về vitamin D thƣờng giảm sau khi khỏi bệnh ở xƣơng. Bổ sung cho khẩu phần ăn và phòng còi xương: Ngƣời lớn, ngƣời mang thai hoặc cho con bú: Uống 400 đvqt/ngày. Trẻ em: Uống 200 - 400 đvqt/ngày. Còi xương do dinh dưỡng (điều trị): Uống 1000 đvqt/ngày, trong khoảng 10 ngày, nồng độ của Ca2+ và phosphat trong huyết tƣơng sẽ trở về bình thƣờng. Trong vòng 3 tuần, sẽ có biểu hiện khỏi bệnh trên phim X quang. Tuy nhiên thƣờng chỉ định liều 3000 đến 4000 đvqt/ngày để nhanh khỏi bệnh, điều này đặc biệt quan trọng trong trƣờng hợp còi xƣơng nặng ở ngực gây cản trở hô hấp. Còi xương kháng vitamin D hạ phosphat máu: Dùng vitamin D kết hợp với phosphat vô cơ (thƣờng uống kết hợp với 1 - 2 gam/ngày, tính theo phospho nguyên tố). VITAMIN D Dihydrotachysterol: Liều uống khởi đầu: 0,5 - 2 mg/ngày (cho đến khi lành xƣơng). Sau đó uống liều duy trì 0,2 - 1,5 mg/ngày. Ergocalciferol: Ngƣời lớn: Uống 250 microgam đến 1,5 mg/ngày. Trẻ em: Uống 1 - 2 mg/ngày. Còi xương phụ thuộc vitamin D: Bệnh đáp ứng với liều sinh lý của calcitriol: Trẻ em hoặc ngƣời lớn, uống 1 microgam/ngày. Loạn dưỡng xương do thận: Ðiều trị bằng calcitriol sẽ tăng nồng độ Ca2+ trong huyết tƣơng; sử dụng DHT (dihydrotachysterol) hoặc 1 - OHD3 (alfacalcidol) cũng có hiệu quả, vì các chất này không cần hydroxyl hóa ở thận để chuyển thành chất có hoạt tính. Mặc dù 25 - OHD3 (calcifediol) có thể có hiệu quả, song cần phải sử dụng liều cao. Liều uống của calcitriol dùng cho ngƣời bệnh suy thận mạn tính có lọc máu: Ngƣời lớn: 0,5 - 1 microgam/ngày. Trẻ em: 0,25 - 2 microgam/ngày. Liều calcitriol tiêm tĩnh mạch dùng cho ngƣời bệnh suy thận mạn tính, có lọc máu: Ngƣời lớn: liều khởi đầu 0,5 microgam (0,01 microgam/kg), dùng 3 lần mỗi tuần, sau đó tăng dần, nếu cần, cho tới 3 microgam, 3 lần mỗi tuần. Dihydrotachysterol: Ngƣời lớn: Uống 0,1 - 0,6 mg/ngày. VITAMIN D Trẻ em: Uống 0,1 - 0,5 mg/ngày. Ergocalciferol: Ngƣời lớn: Uống 500 microgam/ngày. Trẻ em: Uống 100 microgam đến 1 mg/ngày. Liều từ 250 microgam đến 7,5 mg đƣợc khuyến cáo dùng để duy trì nồng độ calci huyết thanh ở mức bình thƣờng. Thiểu năng cận giáp và giả thiểu năng cận giáp: DHT đã đƣợc dùng để điều trị bệnh này vì DHT có tác dụng nhanh, thời gian tác dụng ngắn và tác dụng huy động khoáng từ xƣơng mạnh hơn vitamin D. Calcitriol có tác dụng trong điều trị thiểu năng cận giáp và ít nhất là một vài dạng của giả thiểu năng cận giáp mà nồng độ calcitriol nội sinh thấp dƣới mức bình thƣờng. Tuy nhiên, nhiều ngƣời thiểu năng cận giáp có đáp ứng với bất cứ dạng nào của vitamin D. Calcitriol có thể là thuốc đƣợc lựa chọn để điều trị tạm thời hạ calci máu trong khi chờ một dạng vitamin D tác dụng chậm đạt hiệu quả. Calcitriol: Ngƣời lớn và trẻ em từ 1 tuổi trở lên: Uống liều khởi đầu thông thƣờng là 0,25 microgam/ngày; phần lớn ngƣời lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên cần uống calcitriol với liều 0,5 - 2 microgam/ngày; đa số trẻ em từ 1 - 5 tuổi cần uống calcitriol với liều 0,25 - 0,75 microgam/ngày. Dihydrotachysterol: Ngƣời lớn: Uống liều khởi đầu 0,75 - 2,5 mg/ngày, trong vài ngày, sau đó uống liều duy trì 0,2 - 1 mg hàng ngày. Trẻ em: Uống liều khởi đầu 1 - 5 mg/ ngày, trong 4 ngày, sau đó duy trì liều nhƣ trên hoặc giảm liều bằng 1/4 liều khởi đầu. Ergocalciferol: VITAMIN D Ngƣời lớn: Uống liều 0,625 - 5 mg/ngày. Trẻ em: Uống liều 1,25 - 5 mg/ngày. Loãng xương: Dihydrotachysterol: Uống 0,6 mg/ngày, phối hợp với bổ sung calci và fluorid. Ergocalciferol: Uống 25 - 250 microgam/ngày, phối hợp với bổ sung calci và fluorid. Tương tác thuốc Không nên điều trị đồng thời vitamin D với cholestyramin hoặc colestipol hydroclorid, vì có thể dẫn đến giảm hấp thu vitamin D ở ruột. Sử dụng dầu khoáng quá mức có thể cản trở hấp thu vitamin D ở ruột. Ðiều trị đồng thời vitamin D với thuốc lợi niệu thiazid cho những ngƣời thiểu năng cận giáp có thể dẫn đến tăng calci huyết. Trong trƣờng hợp đó cần phải giảm liều vitamin D hoặc ngừng dùng vitamin D tạm thời. Dùng lợi tiểu thiazid ở những ngƣời thiểu năng cận giáp gây tăng calci huyết có lẽ là do tăng giải phóng calci từ xƣơng. Không nên dùng đồng thời vitamin D với phenobarbital và/hoặc phenytoin (và có thể với những thuốc khác gây cảm ứng men gan) vì những thuốc này có thể làm giảm nồng độ 25 - hydroxyergocalciferol và 25 - hydroxy - colecalciferol trong huyết tƣơng và tăng chuyển hóa vitamin D thành những chất không có hoạt tính. Không nên dùng đồng thời vitamin D với corticosteroid vì corticosteroid cản trở tác dụng của vitamin D. Không nên dùng đồng thời vitamin D với các glycosid trợ tim vì độc tính của glycosid trợ tim tăng do tăng calci huyết, dẫn đến loạn nhịp tim. VITAMIN D Ðộ ổn định và bảo quản Bảo quản vitamin D trong bao gói, kín, tránh ánh sáng và ẩm, ở nhiệt độ dƣới 250C. Ở dạng dung dịch: Sử dụng thuốc ngay sau khi đã mở bao gói, tránh tiếp xúc với ánh sáng. Vitamin D có thể liên kết mạnh với chất dẻo, dẫn đến một lƣợng thuốc đáng kể bị lƣu giữ tại bao gói và bộ tiêm truyền. Quá liều và xử trí Nên thông báo cho ngƣời bệnh về những nguy hiểm và triệu chứng quá liều vitamin D dẫn đến cƣờng vitamin D và nhiễm độc calci huyết thanh do vitamin D nhƣ trong phần ADR. Ðiều trị nhiễm độc vitamin D: Ngừng thuốc, ngừng bổ sung calci, duy trì khẩu phần ăn có ít calci, uống nhiều nƣớc hoặc truyền dịch. Nếu cần, có thể dùng corticosteroid hoặc các thuốc khác, đặc biệt thuốc lợi tiểu tăng thải calci (nhƣ: furosemid và acid ethacrynic), để giảm nồng độ calci trong huyết thanh. Có thể sử dụng lọc máu thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng để thải calci tự do ra khỏi cơ thể. Nếu ngộ độc vitamin D cấp, vừa mới uống, thì có thể ngăn ngừa tiếp tục hấp thu vitamin D bằng gây nôn hoặc rửa dạ dày. Nếu thuốc đã qua dạ dày, điều trị bằng dầu khoáng có thể thúc đẩy thải trừ vitamin D qua phân. Vì những chất chuyển hóa 25 - OH của ergocalciferol và colecalciferol đƣợc tích lũy trong cơ thể, nên tăng calci máu có thể kéo dài 2 tháng hoặc lâu hơn, sau khi điều trị dài ngày với những liều lớn của những thuốc này. Sau khi ngừng điều trị bằng dihydrotachysterol hoặc calcifediol, tăng calci máu vẫn còn tồn tại trong khoảng tƣơng ứng 2 hoặc 2 - 4 tuần. Sau khi ngừng điều trị bằng calcitriol, nồng độ calci huyết thanh trở về bình thƣờng trong vòng 2 - 7 ngày. ALPHATOCOPHEROL (VITAMIN E) ALPHATOCOPHEROL (VITAMIN E) Tên chung quốc tế: Alphatocopherol. Mã ATC: A11H A03. Loại thuốc: Vitamin. Dạng thuốc và hàm lượng Alphatocopherol gồm có đồng phân d và hỗn hợp đồng phân d và l. Thuốc đƣợc dùng dƣới dạng alphatocopheryl acetat hoặc alphatocopheryl succinat. Một đơn vị quốc tế (đv) tƣơng đƣơng với hoạt tính của 1 mg dl - alphatocopheryl acetat; d - alphatocopheryl acetat có hiệu lực là 1,36 đv/mg; dl - alphatocopheryl sucinat là 0,89 đv/mg; d - alphatocopheryl succinat là 1,21 đv/mg; dl - alphatocopherol là 1,1 đv/mg; d - alphatocopherol là 1,49 đv/mg. Viên nén hoặc viên bao đƣờng 10, 50, 100 và 200 mg dl - alphatocopheryl acetat. Nang 200 mg, 400 mg, 600 mg. Thuốc mỡ 5 mg/1 g. Ống tiêm dung dịch dầu 30, 50, 100 hoặc 300 mg/1 ml; tiêm bắp. Dược lý và cơ chế tác dụng Vitamin E là thuật ngữ chỉ một số các hợp chất thiên nhiên và tổng hợp, chất quan trọng nhất là các tocopherol, trong đó alphatocopherol có hoạt tính nhất và đƣợc phân bố rộng rãi trong tự nhiên; các chất khác của nhóm tocopherol gồm beta, gamma và delta tocopherol, nhƣng những chất này không dùng trong điều trị, mặc dù chúng có trong thực phẩm. Nhóm hợp chất khác có hoạt tính vitamin E là các tocotrienol. ALPHATOCOPHEROL (VITAMIN E) Mặc dù các tocopherol có trong thực phẩm, nhƣng cũng đã đƣợc tổng hợp. Tuy nhiên, alphatocopherol tổng hợp (dl - alphatocopherol) có hoạt tính sinh học kém hơn các chất trong tự nhiên, chiết từ nguồn dƣợc liệu (d - alphatocopherol). Ngoài việc làm mất các triệu chứng thiếu vitamin E, vitamin E còn đƣợc sử dụng làm chất chống oxy hóa mà về mặt lý thuyết có thể do một trong các cơ chế tác dụng sau: Ngăn cản oxy hóa các thành phần thiết yếu trong tế bào; ngăn cản tạo thành các sản phẩm oxy hóa độc hại, ví dụ các sản phẩm peroxy hóa do chuyển hóa các acid béo chƣa bão hòa; phản ứng với các gốc tự do (nguyên nhân gây tổn hại màng tế bào do oxy hóa), mà không tạo ra các gốc tự do khác trong quá trình đó. Có mối tƣơng quan giữa vitamin A và vitamin E: Tăng hấp thu vitamin A qua ruột khi có vitamin E; vitamin E bảo vệ vitamin A khỏi bị thoái hóa do oxy hóa làm cho nồng độ vitamin A trong tế bào tăng lên; vitamin E cũng bảo vệ chống lại tác dụng của chứng thừa vitamin A. Nhu cầu hàng ngày về vitamin E là 10 mg d - alphato- copherol cho nam và 8 mg cho nữ. Sữa ngƣời có đủ lƣợng vitamin E đáp ứng yêu cầu của trẻ bú. Vitamin E phân bố rộng rãi trong thức ăn. Nguồn vitamin E giàu nhất là dầu thực vật, đặc biệt là dầu mầm lúa mì, dầu hƣớng dƣơng, dầu hạt bông; ngũ cốc và trứng cũng là nguồn giàu vitamin E. Vitamin E không bị phân hủy khi nấu nƣớng. Dược động học Ðể vitamin E hấp thu qua đƣờng tiêu hóa, mật và tuyến tụy phải hoạt động bình thƣờng. Lƣợng vitamin E hấp thu giảm khi liều dùng tăng lên. Thuốc vào máu qua vi thể dƣỡng chấp trong bạch huyết, rồi đƣợc phân bố rộng rãi vào tất cả các mô và tích lại ở mô mỡ. ALPHATOCOPHEROL (VITAMIN E) Một ít vitamin E chuyển hóa ở gan thành các glucuronid của acid tocopheronic và gamma - lacton của acid này, rồi thải qua nƣớc tiểu, còn hầu hết liều dùng thải trừ chậm vào mật. Vitamin E vào sữa, nhƣng rất ít qua nhau thai. Chỉ định Dùng để điều trị và phòng thiếu vitamin E (chế độ ăn thiếu vitamin E, trẻ em bị xơ nang tuyến tụy hoặc kém hấp thu mỡ do teo đƣờng dẫn mật hoặc thiếu betalipoprotein huyết, trẻ sơ sinh thiếu tháng rất nhẹ cân khi đẻ). Các dấu hiệu chính thiếu vitamin E là các biểu hiện về bệnh cơ và thần kinh nhƣ giảm phản xạ, dáng đi bất thƣờng, giảm nhạy cảm với rung động và cảm thụ bản thân, liệt cơ mắt, bệnh võng mạc nhiễm sắc tố, thoái hóa sợi trục thần kinh. Vitamin E cũng đƣợc dùng làm thuốc chống oxy hóa kết hợp với vitamin C, vitamin A và selenium. Còn có các chỉ định khác nhƣ sẩy thai tái diễn, vô sinh, nhiễm độc thai nghén, vữa xơ động mạch, bệnh mạch vành... Nhƣng các nghiên cứu lâm sàng có kiểm tra kỹ chƣa chứng minh đƣợc lợi ích của thuốc. Thời kỳ mang thai Trong thời kỳ mang thai, thiếu hoặc thừa vitamin E đều không gây biến chứng cho mẹ hoặc thai nhi. Ở ngƣời mẹ đƣợc dinh dƣỡng tốt, lƣợng vitamin E có trong thức ăn là đủ và không cần bổ sung. Nếu chế độ ăn kém, nên bổ sung cho đủ nhu cầu hàng ngày khi có thai. Thời kỳ cho con bú Vitamin E vào sữa. Sữa ngƣời có lƣợng vitamin E gấp 5 lần sữa bò và có hiệu quả hơn trong việc duy trì đủ lƣợng vitamin E trong huyết thanh cho trẻ đến 1 năm tuổi. ALPHATOCOPHEROL (VITAMIN E) Nhu cầu vitamin E hàng ngày trong khi cho con bú là 12 mg. Chỉ cần bổ sung cho mẹ khi thực đơn không cung cấp đủ lƣợng vitamin E cần cho nhu cầu hàng ngày. Tác dụng không mong muốn (ADR) Vitamin E thƣờng đƣợc dung nạp tốt. Liều cao có thể gây ỉa chảy, đau bụng, và các rối loạn tiêu hóa khác và cũng có thể gây mệt mỏi, yếu. Viêm da tiếp xúc đã xảy ra sau khi bôi thuốc. Tiêm tĩnh mạch tocopherol đã có trƣờng hợp gây tử vong hoặc gây độc cho gan, thận và hệ tạo máu, nhƣng có thể là do thuốc bị nhiễm tạp chất. Liều lượng và cách dùng Cách dùng: Vitamin E thƣờng dùng qua đƣờng uống. Nếu không uống đƣợc, có thể tiêm bắp. Liều lượng: Liều khuyến cáo thay đổi, 1 phần do hoạt tính khác nhau của các chế phẩm. Tuy vậy, liều khuyến cáo hàng ngày gấp 4 đến 5 lần khẩu phần khuyến cáo hàng ngày (RDA), hoặc từ 40 đến 50 mg d - alphatocopherol trong hội chứng thiếu hụt vitamin E. Xơ nang tuyến tụy: 100 - 200 mg dl - alphatocopheryl acetat hoặc khoảng 67 đến 135 mg d - alphatocopherol. Bệnh thiếu betalipoprotein - máu: 50 - 100 mg dl - alphatocopheryl acetat/kg hoặc 33 đến 67 mg d - alphatocopherol/kg. Dự phòng bệnh võng mạc do đẻ thiếu tháng: 15 - 30 đơn vị/kg (10 - 20 mg alphatocopherol tƣơng đƣơng/kg) mỗi ngày để duy trì nồng độ tocopherol huyết tƣơng giữa 1,5 - 2 microgam/ml. Dự phòng: 10 - 20 mg hàng ngày. Tương tác thuốc ALPHATOCOPHEROL (VITAMIN E) Vitamin E đối kháng với tác dụng của vitamin K, nên làm tăng thời gian đông máu. Nồng độ vitamin E thấp ở ngƣời bị kém hấp thu do thuốc (nhƣ kém hấp thu khi dùng cholestyramin). Ðộ ổn định và bảo quản Ðể trong chai lọ nút kín, tránh ánh sáng. Dạng acetat và succinat không ổn định với kiềm. WARFARIN WARFARIN Tên chung quốc tế: Warfarin. Mã ATC: B01A A03. Loại thuốc: Chống đông máu kháng vitamin K. Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén: 1; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 7,5; 10 mg warfarin natri. Bột đông khô warfarin natri, lọ 5 mg, hòa với 2,7 ml nƣớc cất pha tiêm để có dung dịch chứa warfarin natri 2 mg/ml. Dược lý và cơ chế tác dụng Warfarin natri là thuốc chống đông máu nhóm coumarin, dễ tan trong nƣớc, do vậy có thể dùng tiêm hoặc uống. Warfarin ngăn cản sự tổng hợp prothrombin (yếu tố đông máu II), proconvertin (yếu tố VII), yếu tố anti hemophilia B (yếu tố IX) và yếu tố Stuart - Prower (yếu tố X) bằng cách ngăn cản sự hoạt động của vitamin K vốn cần thiết cho sự tổng hợp các yếu tố đông máu này ở gan. Thời gian bán thải của các yếu tố này rất khác nhau, tác dụng phòng đông máu của warfarin thƣờng bắt đầu xuất hiện trong vòng 24 giờ, nhƣng có thể phải 3 - 4 ngày mới đạt tác dụng cao nhất. Tác dụng dự phòng huyết khối thƣờng đạt sau 5 ngày. Nếu cần tác dụng nhanh, dùng heparin ngay lúc đầu dùng warfarin cho đến lúc đạt đƣợc kết quả mong muốn. Warfarin uống đƣợc hấp thu nhanh và hoàn toàn. Tất cả các thuốc chống đông máu nhóm coumarin liên kết mạnh với protein huyết tƣơng (98 - 99%). Nửa đời thải trừ 22 - 35 giờ, chủ yếu qua thận sau khi chuyển hóa ở gan bởi cytochrom P450. Chuyển hóa này có thể bị ức chế WARFARIN bởi một số thuốc nhƣ cimetidin ức chế, gây nguy cơ chảy máu nguy hiểm. Một số thuốc khác ức chế chuyển hóa warfarin nhƣ propafenon, làm tăng nồng độ warfarin trong máu khoảng 40% và làm tăng thời gian prothrombin một cách tƣơng ứng. Một ví dụ khác là: Amiodaron, làm tăng nồng độ warfarin; do amiodaron có thời gian bán thải rất dài, tới 50 ngày, nên có thể gây tƣơng tác trầm trọng sau khi đã ngừng điều trị. Phải luôn luôn coi trọng nguy cơ tƣơng tác thuốc. Sau khi ngừng dùng warfarin, prothrombin trở lại bình thƣờng trong vòng 4 - 5 ngày. Chỉ định Ðiều trị ngắn hạn: Huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi cấp tính, lúc bắt đầu điều trị phối hợp với heparin. Phòng huyết khối cho ngƣời bệnh phải bất động kéo dài sau phẫu thuật. Nhồi máu cơ tim cấp: Phòng huyết khối tĩnh mạch, phẫu thuật và hỗ trợ điều trị tiêu cục huyết khối. Phòng bệnh dài hạn: Ngƣời bệnh huyết khối tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi tái phát. Bệnh tim có nguy cơ nghẽn mạch nhƣ rung thất, thay van tim, ngƣời bệnh thiếu máu cục bộ thoảng qua, nghẽn mạch não. Bệnh mạch vành (cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim). Chống chỉ định Ngƣời bệnh không chịu hợp tác tốt (không tuân thủ các chỉ định của thầy thuốc). Huyết áp cao ác tính. Rối loạn cầm máu nặng, bệnh gan nặng, xơ gan, chứng phân mỡ. WARFARIN Suy thận nặng. U, loét đƣờng tiêu hóa hoặc đƣờng niệu sinh dục (dễ làm chảy máu). Có chấn thƣơng cấp hoặc mới phẫu thuật ở hệ thần kinh trung ƣơng. Tuy nhiên, một số ngƣời bệnh nếu cần vẫn đƣợc dùng thuốc để điều trị, nhƣng phải thật thận trọng. Thận trọng Tránh hoàn toàn tiêm bắp, vì có nguy cơ ổ tụ máu. Một vài yếu tố ảnh hƣởng đến tác dụng của thuốc: Chế độ ăn uống, du lịch, môi trƣờng. Theo dõi chặt chẽ ngƣời bị bệnh gan, suy tim nặng, rung nhĩ, cƣờng giáp, sốt. Ngƣời cao tuổi dễ có nguy cơ chấn thƣơng nặng (ví dụ gãy xƣơng đùi) và thay đổi sinh lý ở các mô dƣới da và khoang khớp, có thể làm chảy máu lan tỏa không kiểm soát đƣợc. Các yếu tố sau có thể làm tăng tác dụng của warfarin và cần giảm liều, đó là những ngƣời bị sút cân, ngƣời cao tuổi, ốm nặng, suy thận, ăn thiếu vitamin K. Các yếu tố có thể cần phải làm tăng liều duy trì: Tăng cân, ỉa chảy, nôn, dùng nhiều vitamin K, chất béo và dùng một số thuốc. Cần làm các xét nghiệm cần thiết khi thay đổi dạng thuốc. Tác dụng của warfarin bị vitamin K làm đảo ngược. Thời kỳ mang thai Warfarin và các chất chống đông máu thuộc nhóm cumarin qua đƣợc hàng rào nhau - thai và gây loạn dƣỡng sụn xƣơng có chấm, chảy máu và thai chết lƣu. Warfarin còn làm tăng nguy cơ xuất huyết ở ngƣời mẹ WARFARIN trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ. Không khuyến cáo dùng các thuốc chống đông máu nhóm cumarin trong thai kỳ. Nếu cần phải dùng thuốc chống đông máu trong khi mang thai, nên dùng heparin, vì thuốc này không qua nhau thai. Thời kỳ cho con bú Warfarin không bài tiết qua sữa mẹ nên dùng đƣợc cho ngƣời cho con bú. Tác dụng không mong muốn (ADR) Thường gặp, ADR > 1/100 Chảy máu. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Tiêu hóa: Ỉa chảy. Da: Ban đỏ. Bộ phận khác: Rụng tóc. Hiếm gặp, ADR < 1/1000 Tuần hoàn: Viêm mạch. Da: Hoại tử. Lƣu ý: Nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại nặng, kể cả đe dọa tính mạng, là do liều lƣợng không tƣơng ứng với thời gian prothrombin (thời gian Quick). Do đó, theo dõi liên tục thời gian prothrombin là điều tuyệt đối cần thiết đối với ngƣời bệnh điều trị bằng warfarin. Tƣơng tác với các thuốc khác là yếu tố gây nguy cơ khác cũng phải đƣợc quan tâm cẩn thận. WARFARIN Trƣớc khi bắt đầu điều trị, bao giờ cũng phải loại trừ nguy cơ chảy máu thực thể, nhƣ loét, u ở đƣờng tiêu hóa. Liều lượng và cách dùng Cách dùng: Có thể uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Khi không uống đƣợc thuốc (nôn sau phẫu thuật) thì tiêm tĩnh mạch. Liều uống và liều tiêm tĩnh mạch đều giống nhau. Phải tiêm chậm và liên tục trong 1 - 2 phút vào một tĩnh mạch ngoại biên. Pha thuốc trong lọ thuốc với 2,7 ml nƣớc cất pha tiêm vô khuẩn. Trƣớc khi tiêm cần kiểm tra không đƣợc có vẩn đục, không biến màu. Sau khi pha, thuốc bền vững ở nhiệt độ phòng trong vòng 4 giờ. Bỏ thuốc đã pha dùng không hết. Phải dùng thuốc vào cùng thời điểm đã quy định trong các ngày. Nếu lỡ quên, không dùng thuốc một lần thì phải dùng thuốc bù ngay tức khắc trong ngày. Không đƣợc dùng gộp hai liều thuốc (liều bù quên và tiếp theo) vào cùng một thời điểm. Liều dùng: Liều dùng đƣợc xác định cho từng ngƣời, phụ thuộc vào INR (tỷ số chuẩn hóa quốc tế). Thời gian Quick của ngƣời bệnh INR = --------------------------------------------- = PTR(ISI) Thời gian Quick chuẩn PT= thời gian Quick. PTR= tỷ số giữa thời gian Quick của ngƣời bệnh chia cho thời gian Quick chuẩn. ISI là chỉ số độ nhạy quốc tế (của thromboplastin đƣợc dùng so với thromboplastin chuẩn quy chiếu quốc tế). Nhƣ vậy ISI của mẫu theo định nghĩa bằng 1. WARFARIN INR của ngƣời bình thƣờng 5: Nguy cơ chảy máu mạnh. Liều đầu tiên thông thƣờng 5 - 10 mg/ngày trong 2 ngày đầu, sau đó điều chỉnh dựa vào kết quả xác định INR. Ngƣời cao tuổi thƣờng dùng liều ban đầu thấp. Khi cần chống đông nhanh thì dùng heparin trong những ngày đầu tiên (tiêm tĩnh mạch hoặc dƣới da). Việc điều trị bằng warfarin có thể hoặc đồng thời với heparin, hoặc bắt đầu sau heparin. Liều duy trì: Phần lớn ngƣời bệnh đƣợc duy trì với liều 2 - 10 mg/ngày. Thời gian điều trị phụ thuộc vào từng ngƣời. Thông thƣờng, liệu pháp chống đông phải kéo dài khi nguy cơ tắc mạch đã qua. Phạm vi dao động của INR đƣợc khuyến cáo: INR = 2,0 - 3,0: Phòng huyết khối - nghẽn mạch cho ngƣời bệnh nội hoặc ngoại khoa có nguy cơ cao; điều trị huyết khối tĩnh mạch gần và nghẽn mạch phổi, phòng nghẽn mạch toàn thân ở ngƣời bệnh rung nhĩ, bệnh van tim, đặt van tim sinh học hoặc nhồi máu cơ tim cấp. INR = 3,0 - 4,5: Phòng nghẽn mạch ở ngƣời đặt van tim cơ học hoặc ở ngƣời nghẽn mạch toàn thân tái phát. Giám sát PT/INR định kỳ: PT/INR phải đƣợc xác định trƣớc khi điều trị. Trong 2 tuần đầu, xác định hàng ngày hoặc 2 đến 3 lần mỗi tuần. Sau đó, hàng tháng ở bệnh nhân đã đƣợc cân bằng hoặc 1/2 tháng một lần, nếu thấy cần. Tương tác thuốc Phải rất thận trọng khi dùng các thuốc chống đông máu đƣờng uống, phối hợp với các thuốc khác. Tác dụng của warfarin có thể tăng lên khi dùng với: Amiodaron, amitryptylin/nortriptylin, steroid làm đồng hóa, azapropazon, bezafibrat, cefamandol, cloral hydrat, cloramphenicol, cimetidin, WARFARIN clofibrat, co- trimoxazol, danazol, dextropropoxyphen, dextrothyroxin, dipyridamol, erythromycin, feprazon, glucagon, latamoxef, metronidazol, miconazol, neomycin, oxyphenbutazon, phenformin, phenylbutazon, phenyramidol, quinidin, salicylat, sulfonamid (ví dụ: sulfaphenazol, sulfinpyrazon), tamoxifen, tolbutamid và triclofos, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, urokinase, vitamin E, vaccin chống cúm. Tác dụng của warfarin có thể tăng lên hoặc giảm đi bởi: phenytoin, ACTH, corticoid. Tác dụng của warfarin có thể giảm khi dùng với rƣợu (nghiện rƣợu), aminoglutethimid, barbiturat, carbamazepin, ethclorvynol, glutethimid, griseofulvin, dicloralphenazon, methaqualon, primidon, rifampicin thuốc ngừa thai loại uống chứa oestrogen, spironolacton, sucralfat, vitamin K. Ðộ ổn định và bảo quản Bảo quản viên nén trong lọ kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ 15 - 300C. Bảo quản lọ bột pha tiêm ở nhiệt độ 15 - 300C, tránh ánh sáng. Sau khi đã hòa thành dung dịch tiêm, phải sử dụng trong vòng 4 giờ, không đƣợc để tủ lạnh và vứt bỏ dung dịch không sử dụng hết. Khi hòa tan warfarin natri trong natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, dung dịch có thể bị hấp phụ bởi polyvinyl clorid. Sự hấp phụ sẽ giảm khi chỉnh pH của dung dịch từ 6,7 lên 7,4. Bình chứa bằng polyethylen hoặc thủy tinh không hấp phụ dung dịch warfarin. Tương kỵ Không thêm bất kỳ một chất nào vào dung dịch tiêm warfarin. Dung dịch tiêm warfarin natri tƣơng kỵ với adrenalin hydroclorid, amikacin sulfat, metaraminol tartrat, oxytocin, promazin hydroclorid, tetracyclin hydroclorid, vancomycin hydroclorid. WARFARIN Quá liều và xử trí Nếu chảy máu hoặc khả năng chảy máu xảy ra, tạm ngừng warfarin, nếu cần, truyền huyết thanh mới hoặc thay toàn bộ máu. Cho dùng vitamin K, uống hoặc tiêm 5 - 10 mg. Thông tin qui chế Warfarin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ 4 năm 1999. Thuốc độc bảng B. XANH METHYLEN XANH METHYLEN Tên chung quốc tế: Methylthioninium chloride. Mã ATC: V03A B17; V04C G05. Loại thuốc: Thuốc giải độc, sát khuẩn nhẹ. Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén: 55 mg, 65 mg; Thuốc tiêm: 10 mg/ml (1 ml, 10 ml); Dung dịch dùng ngoài 1%, hoặc dung dịch Milian gồm xanh methylen 1 g, tím gentian 1 g, rivanol 1 g, ethanol 70 % 10 g, nƣớc cất vừa đủ 100 g, thƣờng dùng trong da liễu. Dược lý và cơ chế tác dụng Xanh methylen đƣợc dùng trong điều trị methemoglobin - huyết do thuốc hoặc không rõ nguyên nhân. Ở nồng độ thấp, xanh methylen làm tăng chuyển methemoglobin thành hemoglobin. Nồng độ cao, thuốc có tác dụng ngƣợc lại do xanh methylen oxy hóa ion sắt II của hemoglobin thành sắt III, chuyển hemoglobin thành methemoglobin. Phản ứng này là cơ sở cho việc sử dụng thuốc trong điều trị ngộ độc cyanid. Trong trƣờng hợp này, methemoglobin tạo bởi xanh methylen sẽ liên kết với cyanid tạo ra cyanmethemoglobin, có tác dụng ngăn chặn tƣơng tác của cyanid với cytochrom là chất đóng vai trò trong hô hấp tế bào. Thuốc đƣợc chỉ định trong điều trị triệu chứng methemoglobin - huyết (khi nồng độ methemoglobin trên 20%). Xanh methylen cũng có tác dụng sát khuẩn nhẹ và nhuộm màu các mô. Thuốc có liên kết không phục hồi với acid nucleic của virus và phá vỡ phân tử virus khi tiếp xúc với ánh sáng. Dược động học XANH METHYLEN Xanh methylen đƣợc hấp thu tốt từ đƣờng tiêu hóa. Tại các mô, xanh methylen nhanh chóng bị khử thành xanh leukomethylen, bền vững dƣới dạng muối, dạng phức hoặc dƣới dạng kết hợp trong nƣớc tiểu, nhƣng không bị khử trong máu. Xanh methylen thải trừ qua nƣớc tiểu và mật. Khoảng 75% liều uống đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu, hầu hết dƣới dạng leukomethylen không màu ổn định. Khi tiếp xúc với không khí, nƣớc tiểu chuyển sang màu xanh lá cây hoặc xanh da trời do sản phẩm oxy hóa là xanh methylen sulfon. Một phần thuốc không biến đổi cũng đƣợc thải trừ qua nƣớc tiểu. Chỉ định Ðiều trị methemoglobin huyết mắc phải, hoặc không rõ nguyên nhân. Giải độc cyanid, nitroprusiat và các chất gây methemoglobin huyết. Sát khuẩn đƣờng niệu sinh dục. Dùng tại chỗ để điều trị nhiễm virus ngoài da nhƣ Herpes simplex. Ðiều trị chốc lở, viêm da mủ. Làm thuốc nhuộm các mô trong một số thao tác chẩn đoán (nhuộm vi khuẩn, xác định lỗ dò...). Chống chỉ định Ngƣời bệnh thiếu hụt glucose - 6 phosphat dehydrogenase vì có thể gây tan máu cấp cho những ngƣời bệnh này. Ngƣời bệnh suy thận. Phụ nữ mang thai và cho con bú. Không tiêm trong ống cột sống. Không điều trị methemoglobin huyết do ngộ độc clorat vì có thể biến đổi clorat thành hypoclorit có độ độc cao hơn. XANH METHYLEN Thận trọng Giảm liều cho ngƣời bệnh có chức năng thận yếu. Dùng xanh methylen kéo dài có thể dẫn đến thiếu máu do tăng phá hủy hồng cầu. Xanh methylen gây tan máu đặc biệt ở trẻ nhỏ và ngƣời bệnh thiếu glucose - 6 - phosphat dehydroge- nase. Thời kỳ mang thai Chống chỉ định hoặc chỉ dùng sau khi cân nhắc giữa lợi và hại do thuốc. Thời kỳ cho con bú Chƣa biết thuốc có bài tiết ra sữa mẹ không, nhƣng cần tạm ngừng cho con bú khi bà mẹ phải điều trị với xanh methylen. Tác dụng không mong muốn (ADR) Xanh methylen thƣờng dùng trong thời gian ngắn. Thuốc có thể gây thiếu máu và một số triệu chứng ở đƣờng tiêu hóa khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch liều cao. Thường gặp, ADR > 1/100 Huyết học: Thiếu máu, tan máu. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng. Thần kinh trung ƣơng: Chóng mặt, đau đầu, sốt. Tim mạch: Hạ huyết áp, đau vùng trƣớc tim. Tiết niệu: Kích ứng bàng quang. Da: Da có màu xanh. XANH METHYLEN Liều lượng và cách dùng Liều tiêm tĩnh mạch cho ngƣời lớn và trẻ em là: 1 - 2 mg/kg, tiêm chậm trong vài phút. Nếu cần, có thể dùng thêm liều sau 1 giờ. Khi không khẩn cấp hoặc dùng kéo dài để điều trị methemoglobin huyết do di truyền, uống 3 - 6 mg/kg (150 - 300 mg/ngày cho ngƣời lớn) chia nhiều lần trong ngày, kèm 500 mg vitamin C mỗi ngày. Uống với cốc nƣớc đầy để làm giảm rối loạn tiêu hóa và khó tiểu tiện. Chú ý: Ðiều trị methemoglobin huyết do dùng liều cao những chất gây methemoglobin kéo dài hoặc liên tục (nhƣ dapson): dùng xanh methylen tiêm truyền tĩnh mạch với tốc độ 0,1 - 0,15 mg/kg thể trọng/giờ, sau khi dùng liều khởi đầu 1 - 2 mg/kg. Khi tiêm xanh methylen phải tiêm chậm để tránh tạo nồng độ thuốc cao tại chỗ có thể gây tăng thêm methemoglobin huyết. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ methemoglobin trong quá trình điều trị. Pha dung dịch tiêm Dung dịch tiêm truyền cần pha với nƣớc muối đẳng trƣơng 0,9% để có nồng độ xanh methylen 0,05%. Ðộ ổn định và bảo quản Bảo quản dƣới 25oC và tránh ánh sáng. Tương kỵ Xanh methylen tƣơng kỵ với các chất kiềm, iodid, dicromat, các chất oxy hóa và chất khử. Quá liều và xử trí Triệu chứng Xanh methylen liều cao có thể oxy hóa hemoglobin thành methemoglobin huyết, do vậy càng làm tăng methemoglobin huyết. Một XANH METHYLEN số tác dụng phụ không đặc hiệu khi dùng liều cao nhƣ: đau vùng trƣớc tim, khó thở, bồn chồn, lo lắng, run và kích ứng đƣờng tiết niệu. Có thể có tan máu nhẹ kèm tăng bilirubin huyết và thiếu máu nhẹ. Ðiều trị Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Ðiều trị hỗ trợ và loại bỏ chất độc là chính. Gây nôn hoặc rửa dạ dày, dùng than hoạt hoặc thuốc tẩy và thẩm tách máu nếu cần. Truyền máu và thậm chí (nếu có thể) cho truyền thay máu và thở oxy. ZIDOVUDIN ZIDOVUDIN Tên chung quốc tế: Zidovudine. Mã ATC: J05A F01. Loại thuốc: Chống virus. Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén 300 mg; viên nang 100 mg, 250 mg; siro chứa 50 mg/5 ml. Dung dịch tiêm truyền: Chứa 10 mg zidovudin/ml nƣớc cất tiêm. Dung dịch đƣợc điều chỉnh đến pH 5,5 bằng acid hydrocloric hoặc natri hydroxyd. Dược lý và cơ chế tác dụng Zidovudin (azidothymidin, AZT) là một chất tƣơng tự thymidin có tác dụng ức chế in vitro sự sao chép của các retrovirus, bao gồm cả virus gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời (HIV). Thuốc đƣợc chuyển thành zidovudin monophosphat bởi thymidin kinase của tế bào, rồi sau cùng thành zidovudin triphosphat nhờ một số enzym khác của tế bào. Dạng này tác dụng trên polymerase DNA của virus (enzym phiên mã ngƣợc) bằng cách cạnh tranh với các deoxynucleosid khác của tế bào và bằng cách tác dụng nhƣ một chất kết thúc chuỗi tổng hợp DNA. Sự ức chế cạnh tranh enzym phiên mã ngƣợc của retrovirus (HIV) mạnh hơn gấp 100 lần so với sự ức chế polymerase DNA của tế bào. Kháng thuốc: Một số chủng HIV phân lập từ ngƣời bệnh điều trị bằng zidovudin đã thấy giảm nhạy cảm với zidovudin in vitro. Phân tích di truyền học các chủng cho thấy có đột biến dẫn đến thay thế 5 amino acid trong enzym phiên mã ngƣợc của virus. Hiện tƣợng kháng ZIDOVUDIN thuốc này là một nguy cơ cần phải xem xét để sử dụng zidovudin hợp lý. Tiềm năng kháng chéo giữa các chất ức chế enzym phiên mã ngƣợc của HIV và các chất ức chế protease thƣờng thấp, vì những thuốc này tác dụng trên những enzym đích khác nhau. Phối hợp điều trị zidovudin với zalcitabin hoặc didanosin cũng không ngăn chặn đƣợc các chủng kháng zidovudin. Chú ý: Tên viết tắt AZT đã đƣợc dùng để chỉ thuốc azathioprin (có mã ATC là L04A X01). Dược động học Zidovudin đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hóa. Khả dụng sinh học đƣờng uống từ 60 - 70% và có thể bị giảm khi ăn nhiều chất béo. Nồng độ đỉnh huyết thanh xấp xỉ 1,2 mg/lít trong vòng 0,5 - 1,5 giờ sau khi uống liều 250 mg. Từ 34 - 38% thuốc liên kết với protein; Thể tích phân bố khoảng 1,6 ± 0,6 lít/kg và thấm đáng kể vào dịch não tủy (bằng 60% nồng độ trong huyết tƣơng) sau khi dùng liều uống nhắc lại 5 mg/kg. Zidovudin chuyển hóa nhanh ở gan thành dẫn xuất glucuronid không hoạt tính. Ở ngƣời bệnh xơ gan, chuyển hóa thuốc bị giảm, diện tích dƣới đƣờng cong và nửa đời thải trừ tăng lên. Thuốc đƣợc bài tiết qua nƣớc tiểu sau khi uống. Khoảng 70% liều uống (40 - 60% liều tiêm truyền) đƣợc bài tiết qua nƣớc tiểu dƣới dạng chuyển hóa và 10 - 20% (15 - 30% liều tiêm truyền) dƣới dạng không đổi. Ðộ thanh thải thận 0,2 - 0,3 lít/kg/giờ. Sự bài tiết giảm ở ngƣời rối loạn chức năng thận; thẩm tách máu có thể loại đƣợc glucuronid zidovudin nhƣng không loại đƣợc zidovudin. Nửa đời của thuốc là 1,1 ± 0,2 giờ; 1,4 - 2,1 giờ ở ngƣời bệnh urê huyết cao; 2,4 giờ ở ngƣời bệnh xơ gan. ZIDOVUDIN Có thể có nguy cơ tích lũy zidovudin và gây phản ứng có hại cả ở ngƣời suy thận và ngƣời có bệnh gan. Chỉ định Ðiều trị ngƣời nhiễm HIV, có số tế bào CD4 dƣới hoặc bằng 500/mm3; Ngƣời bệnh có triệu chứng liên quan đến HIV hoặc những ngƣời tuy không có triệu chứng, nhƣng có các chỉ số xét nghiệm bất thƣờng cho thấy có suy giảm miễn dịch do HIV. Zidovudin không phải là thuốc chữa khỏi đƣợc nhiễm HIV, ngƣời bệnh vẫn có thể mắc các bệnh liên quan đến nhiễm HIV. Do vậy, cần phải thông báo cho ngƣời bệnh để khi tình hình sức khỏe thay đổi thì đến cơ sở y tế chăm sóc và điều trị. Chống chỉ định Quá mẫn cảm với zidovudin có nguy hiểm đến tính mạng. Không dùng zidovudin cho ngƣời có lƣợng bạch cầu trung tính thấp, dƣới 0,75 X 109/lít, hoặc có hemoglobin thấp, dƣới 75 g/lít. Thận trọng Với ngƣời suy giảm chức năng gan hoặc thận. Cần giảm liều hoặc điều trị ngắt quãng với ngƣời thiếu máu và/hoặc giảm bạch cầu hạt (bạch cầu trung tính dƣới 1 x 109/lít), bệnh cơ. Với ngƣời có bệnh về máu nhƣ giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu nặng cần phải truyền máu. Với ngƣời cao tuổi vì chức năng thận giảm. Với phụ nữ mang thai, cho con bú. Thời kỳ mang thai ZIDOVUDIN Zidovudin cũng đƣợc chỉ định để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang thai. Ðộ an toàn của việc dùng zidovudin cho ngƣời mẹ và thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ chƣa đƣợc xác định. Tuy nhiên, nguy cơ lây truyền dọc HIV (từ mẹ sang con) cao tới mức đƣợc coi là quan trọng để cần điều trị cho ngƣời mang thai dƣơng tính HIV. Thời kỳ cho con bú Phụ nữ bị nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây truyền cho trẻ lúc đó có thể chƣa bị nhiễm. Tác dụng không mong muốn (ADR) Ðộc tính chủ yếu của zidovudin là giảm bạch cầu trung tính hoặc thiếu máu. Tỷ lệ mắc và mức độ trầm trọng sẽ lớn hơn khi bệnh đang tiến triển hoặc đƣợc điều trị muộn. Ở ngƣời nhiễm HIV nặng, nguy cơ độc với máu từ 25 - 30%. Phản ứng có hại thƣờng gặp nhất là giảm bạch cầu hạt và thiếu máu nặng. Những phản ứng thƣờng gặp khác là đau bụng, khó chịu, buồn nôn, nôn, mất ngủ, đau đầu. Ðôi khi xảy ra bệnh cơ và nhiễm sắc tố móng khi dùng lâu dài. Thường gặp, ADR > 1/100 Máu: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính. Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, khó tiêu. Thần kinh trung ƣơng: Ðau đầu nặng, mất ngủ, khó chịu, chóng mặt, hội chứng hƣng cảm, co giật, loạn tâm thần, lú lẫn, sốt. Gan: Viêm gan ứ mật, thoái hóa mỡ. Da: Nổi ban, nhiễm sắc tố móng, rụng lông tóc, hoại tử biểu bì. Thần kinh cơ, xƣơng: Run, đau cơ, bệnh khớp, hội chứng viêm đa cơ. ZIDOVUDIN Chú ý: Thƣờng gặp giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu và thiếu máu khi dùng liều cao (1200 - 1500 mg/24 giờ) và trong số những ngƣời bệnh đã có tiền sử giảm bạch cầu trung tính hoặc thiếu máu, đặc biệt ở ngƣời suy tủy và có số lƣợng lymphocyt CD4 dƣới 100/mm3. Hướng dẫn cách xử trí ADR Trong số các triệu chứng và phản ứng có hại đã đƣợc thông báo, nhƣng chƣa đƣợc chứng minh là có phải do zidovudin hay không, nhiều triệu chứng này có thể là do bệnh gây nên, do vậy khó đánh giá đƣợc mối liên quan với thuốc. Thay đổi điều trị với zidovudin khi có những triệu chứng trên cần phải xem xét dựa vào đánh giá kỹ lƣỡng ở từng ngƣời bệnh. Liều lượng và cách dùng Nhiễm HIV có triệu chứng hoặc không: Trẻ em từ 3 tháng tuổi đến 12 tuổi: Uống: 90 - 180 mg/m2/lần, 6 giờ một lần, tối đa 200 mg/lần. Truyền tĩnh mạch: 1 - 2 mg/kg/lần, 6 lần/ngày, truyền trong 1 giờ. Ngƣời lớn: Nhiễm HIV không triệu chứng: Uống 100 mg, 4 giờ một lần, khi thức (500 mg/ngày). Nhiễm HIV có triệu chứng: Uống: Bắt đầu 200 mg, 6 lần/ngày; sau 1 tháng thì dùng 100 mg, 6 lần/ngày. Truyền: 1 - 2 mg/kg/lần, dùng 6 lần/ngày (truyền trong 1 giờ). Chỉ nên truyền tĩnh mạch khi ngƣời bệnh không thể uống đƣợc và chỉ truyền đến khi có thể điều trị đƣợc bằng thuốc uống. Ðể giảm nguy cơ ZIDOVUDIN kích ứng và loét thực quản, khi uống nang zidovudin, ngƣời bệnh nên ở tƣ thế thẳng ngƣời và uống với nhiều nƣớc (ít nhất 120 ml nƣớc). Phòng lây truyền từ mẹ sang bào thai khi phụ nữ mang thai bị nhiễm HIV Trƣớc lúc đẻ: Bắt đầu vào tuần 14 của thai kỳ, uống 100 mg, 5 lần hàng ngày, 4 giờ một lần khi thức. Khi đẻ: Liều đầu, truyền tĩnh mạch 2 mg/kg, sau đó 1 mg/kg/giờ cho đến khi đẻ. Trẻ sơ sinh: Uống 2 mg/kg/lần, 6 giờ một lần, bắt đầu ngay 8 - 12 giờ sau khi sinh và kéo dài trong 6 tuần. Giảm liều Ngƣời suy thận: Giảm 50% ở ngƣời bệnh có độ thanh thải creatinin dƣới 25 ml/phút. Ngƣời suy gan: Giảm 75% liều bình thƣờng hoặc tăng gấp đôi khoảng cách dùng thuốc bình thƣờng ở ngƣời xơ gan. Với ngƣời bệnh thiếu máu/giảm bạch cầu hạt: Cần điều trị với khoảng cách giữa các liều xa hơn. Nếu hemoglobin còn 75 - 90 g/lít hoặc bạch cầu trung tính dƣới 1 X 109/lít, nên dùng thuốc 8 giờ một lần. Ngừng điều trị nếu hemoglobin dƣới 75 g/lít hoặc bạch cầu trung tính dƣới 0,75 X 109/lít. Thƣờng có sự hồi phục trong vòng 2 tuần và có thể điều trị lại với khoảng cách dùng thuốc 8 giờ một lần. Sau 2 đến 4 tuần tiếp, khoảng cách giữa các liều có thể giảm dần, tùy thuộc vào khả năng dung nạp của ngƣời bệnh. Nên kiểm tra huyết học 2 tuần một lần, trong vòng 3 tháng đầu điều trị và sau đó mỗi tháng một lần. ZIDOVUDIN Cần thông báo cho ngƣời bệnh biết dùng thuốc không theo đơn hoặc tự điều trị cũng có thể làm tăng nguy cơ độc tính. Các thông số cần theo dõi khi điều trị: Hemoglobin, hematocrit, bạch cầu, thể tích trung bình hồng cầu (MCV). Theo dõi các dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng, những xét nghiệm về diễn biến của HIV để thay đổi chế độ điều trị. Mức CD4 và test thử tải lƣợng virus bằng phản ứng chuỗi polymerase RNA của HIV - 1 thƣờng có ích cho việc đánh giá hiệu quả điều trị trên lâm sàng. Nên thử lại sau 1 tháng và mỗi 3 - 4 tháng. Pha dung dịch tiêm Pha loãng liều dùng với dung dịch tiêm dextrose 5% để có nồng độ không lớn hơn 4 mg/ml. Tương tác thuốc Thuốc làm giảm chuyển hóa zidovudin: Atovaquon, methadon, probenecid, acid valproic. Thuốc làm giảm bài tiết zidovudin qua thận: Dapson, pentamidin và amphotericin B. Dùng đồng thời với những thuốc độc với thận, độc với tế bào hoặc thuốc gây suy tủy nhƣ: Dapson, pyrimethamin, ganciclovir, flucytosin, ribavirin, interferon, vincristin, vinblastin, doxorubicin sẽ làm tăng nguy cơ phản ứng có hại. Dùng đồng thời với paracetamol làm tăng tai biến về máu, tăng nguy cơ thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, đặc biệt khi dùng thời gian dài, có thể do giảm chuyển hóa zidovudin. Ðộ ổn định và bảo quản Bảo quản ở 15 - 25oC. Tránh ánh sáng. ZIDOVUDIN Sau khi pha loãng, dung dịch tiêm truyền bền vững 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh 2 - 8 oC. Nhƣng vì không có chứa chất bảo quản, các dung dịch đã pha loãng nên dùng trong vòng 8 giờ nếu để ở 25oC hoặc 24 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh, để giảm thiểu khả năng nhiễm khuẩn. Không dùng nếu dung dịch biến màu. Tương kỵ Không đƣợc trộn dung dịch tiêm zidovudin với các dung dịch sinh học hoặc dung dịch keo (thí dụ chế phẩm máu, dung dịch có chứa protein). Quá liều và xử trí Những trƣờng hợp quá liều cấp cả ở trẻ em lẫn ngƣời lớn, đã đƣợc thông báo ở mức liều lên tới 50 g. Triệu chứng: Buồn nôn, nôn. Thay đổi về máu thƣờng là nhất thời và không nặng. Một số ngƣời bệnh có những triệu chứng thần kinh trung ƣơng không đặc hiệu nhƣ nhức đầu, chóng mặt, ngủ lơ mơ, ngủ lịm và lú lẫn. Xử trí: Rửa dạ dày trong vòng 1 giờ hoặc cho dùng than hoạt Ðiều trị hỗ trợ: Truyền máu, dùng vitamin B12 giúp cho phòng thiếu máu, có thể điều trị co giật bằng diazepam hoặc lorazepam. Tăng thải trừ: Dùng nhiều liều than hoạt có thể có hiệu quả. Thẩm tách máu có thể loại đƣợc các chất chuyển hóa nhƣng không có hiệu quả với zidovudin và nói chung không phải là cách thƣờng dùng. Thông tin qui chế Thuốc độc bảng A.