Tài liệu Hội chứng buồng trứng đa nang

217 Chương 20 HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Paraskevi Mentzelopoulos GIỚI THIỆU Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là bệnh lý nội tiết hay gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (7-10%) và là nguyên nhân chính của vô sinh. Hội chứng buồng trứng đa nang được mô tả lần đầu tiên vào năm 1935 bởi Stein và Levinthal như một hội chứng bao gồm các triệu chứng kinh nguyệt thưa, rậm lông, tăng kích thước buồng trứng và béo phì, với mức độ nặng khác nhau ở từng cá thể. Các đặc điểm sinh lý bệnh của hội chứng vẫn còn chưa rõ ràng và định nghĩa hội chứng này tiếp tục là vấn đề tranh cãi. Định nghĩa Năm 1990, hội thảo về hội chứng buồng trứng đa nang của Học viện Sức khỏe Quốc gia (NIH) đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán sau đây: • Không rụng trứng mạn tính • Biểu hiện lâm sàng (mụn trứng cá, rậm lông) hoặc sinh hóa (tăng nồng độ androgen) của cường androgen. Cần cả hai đặc điểm trên để chẩn đoán HCBTĐN. Gần đây, tiêu chuẩn sửa đổi đã được đề xuất tại Hội thảo nhóm đồng thuận về HCBTĐN Rotterdam năm 2003. Theo các tiêu chuẩn sửa đổi này, chỉ cần có 2 trong 3 tiêu chuẩn dưới đây là đủ để chẩn đoán HCBTĐN: • Ít hoặc không rụng trứng. • Bằng chứng lâm sàng hoặc sinh hóa của cường androgen. • Buồng trứng có nhiều nang. Tiêu chuẩn siêu âm đảm bảo độ nhạy và độ đặc hiệu đã được đưa ra (xem phần Chẩn đoán). NỘI TIẾT HỌC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 218 Loại trừ được các nguyên nhân khác gây cường androgen ở nữ như u tiết androgen, hội chứng Cushing, tăng sản thượng thận bẩm sinh không điển hình, là điều căn bản để chẩn đoán trong cả hai tiêu chuẩn Chẩn đoán năm 1990 và 2003. Sinh lý bệnh Nguyên nhân gây HCBTĐN vẫn chưa được biết. Các đặc điểm nổi bật của hội chứng là các bệnh lý sinh sản (tăng adrogen máu, không rụng trứng) và có rối loạn chuyển hóa (kháng insulin, béo phì) đến mức không rõ đâu là bệnh có trước. Không có một yếu tố bệnh nguyên đơn lẻ nào có thể giải thích cho tất cả các bất thường gặp trong HCBTĐN. Tăng tần suất giải phóng GnRH (gonadotropin-releasing hormone) từ vùng dưới đồi đã được tìm thấy ở phụ nữ có HCBTĐN. Tuy nhiên, còn chưa rõ là sai sót trong phát sinh nhịp GnRH này là bất thường tiên phát hay thứ phát. Tăng tần suất GnRH có lợi cho tiết LH (luteinizing hormone) hơn FSH (follicle-stimulating hormone) từ thùy trước tuyến yên nên nhịp tiết LH cũng tăng cả về tần suất và biên độ. Tăng tỉ số LH / FSH có thể thấy ở hầu hết các phụ nữ có HCBTĐN. Buồng trứng trong HCBTĐN đáp ứng với kích thích LH với tăng ưu thế trong sản xuất androgen so với estrogen. Nồng độ progestin tuần hoàn thấp (kết quả của ít rụng trứng) và nồng độ androgen tăng tạo nên feedback, sau đó có thể gây tiết không hợp lý hormon sinh dục vùng dưới đồi - tuyến yên và dẫn tới một chu kỳ sai. Nồng độ estrogen điển hình bình thường hoặc thấp, nhưng nồng độ estrone tăng lên đáng kể. Điều này do chuyển hóa từ androstenedione thành estrone ở mô mỡ - làm kích thích LH và ức chế FSH. Quan sát đầu tiên cho rằng tăng insulin máu là một đặc điểm của HCBTĐN được đưa ra đầu tiên năm 1980. Trước đó, người ta cho rằng phụ nữ có các hội chứng của kháng insulin cực độ thì cũng có tăng androgen máu và không rụng trứng. Insulin và IGF-1 (insulin-like growth factor 1) có thể tác động đến rất một vài con đường góp phần vào sinh bệnh học của HCBTĐN. Chúng kích hoạt các tế bào mô vỏ tổng hợp androgen thông qua kích thích bởi LH. Insulin làm giảm tổng hợp globulin gắn hormon sinh dục (SHBG), hậu quả là làm tăng hoạt tính sinh học của androgen. Vai trò trực tiếp của insulin trong sản xuất androgen thượng thận và trong các bệnh lý của trục dưới đồi - tuyến yên - sinh dục đã được đề cập tới. Các bằng chứng gợi ý HCBTĐN có tính chất di truyền với rối loạn nhiều gene nhưng sinh bệnh học của hội chứng này còn nhiều điểm phức tạp. Các gene có khả năng gây ra các biến đổi ở buồng trứng, vùng dưới đồi và chức năng của receptor insulin là trọng tâm trong các nghiên cứu bệnh-chứng và nghiên cứu liên Hội chứng buồng trứng đa nang 219 kết gene. Các nghiên cứu này cũng gợi ý rằng androgen hóa của thai nữ trước sinh do các yếu tố về gene và môi trường, hoặc sự tương tác của cả hai, có thể đặt chương trình cho biệt hóa mô đích đối với sự phát triển của kiểu hình HCBTĐN khi trưởng thành. BIỂU HIỆN Biểu hiện lâm sàng HCBTĐN được đặc trưng bởi các triệu chứng cường androgen trên lâm sàng và/hoặc trên xét nghiệm sinh hóa và bởi không rụng trứng mạn tính. Hầu hết các đặc điểm của hội chứng phát triển khi bắt đầu thời kỳ dậy thì và mức độ nặng khác biệt từ rậm lông nhẹ tới vô kinh và vô sinh. Vô sinh có thể là triệu chứng khiến bệnh nhân phải đi khám. Thừa androgen Thừa androgen có thể gây rậm lông, mụn trứng cá, tăng tiết bã nhờn, và rụng tóc do androgen (hói trán kiểu nam). Rậm lông được đặc trưng bởi thừa các lông vĩnh viễn ở các vùng phân bố giống như của nam, và thường thấy ở cằm, môi trên, quanh quầng vú và bụng dưới. Đánh giá rậm lông phụ thuộc vào một loạt yếu tố bao gồm người quan sát, chủng tộc của bệnh nhân và có sử dụng các thuốc tẩy lông thẩm mỹ hay không. Rụng tóc hiếm gặp trong HCBTĐN. Các dấu hiệu của nam hóa như giọng trầm, tăng khối lượng cơ và phì đại âm vật hiếm gặp trong HCBTĐN, và nếu có thì cần đánh giá xem có u tiết androgen hay không. Rối loạn kinh nguyệt Bất thường chu kỳ kinh là một tiêu chuẩn xác định của HCBTĐN và có thể biểu hiện ở nhiều dạng khác nhau. Bất thường chu kỳ kinh thường liên quan tới ít hoặc không rụng trứng mạn tính. Phụ nữ có HCBTĐN thường có đủ estrogen nhưng thiếu progesterone. Điều này gây tăng sản nội mạc tử cung và ra máu tử cung bất thường bởi kích thích của estrogen mạn tính – làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung. Ít gặp hơn, phụ nữ có HCBTĐN có biểu hiện vô kinh thứ phát (~24%), những phụ nữ này có nồng độ estrogen thấp hơn, nồng độ testosterone và androgen tự do cao hơn và ít đáp ứng với điều trị. Vô sinh Phụ nữ có HCBTĐN có thể rụng trứng không liên tục và do đó sẽ khó thụ thai hơn. Nếu có thai, những phụ nữ này sẽ có tăng nguy cơ tăng huyết áp do thai nghén, tiền sản giật, đái tháo đường thai kỳ, sảy thai và đẻ non. Một nhóm các phụ nữ có HCBTĐN liên tục không rụng trứng và vô sinh. NỘI TIẾT HỌC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 220 Béo phì Béo tạng trung tâm (béo bụng) ảnh hưởng 40% đến 50% phụ nữ có HCBTĐN. Điều thú vị là, BMI (body mass index - chỉ số khối cơ thể) trung bình ở phụ nữ có HCBTĐN ở Mỹ là 35 đến 40. Tuy nhiên ở châu Âu và các nước khác là 25 đến 28 hoặc thấp hơn. Béo phì không chắc chắn là yếu tố khởi phát trong sự phát triển của hội chứng nhưng lại là một yếu tố nguy cơ độc lập của các biến chứng về sinh sản và chuyển hoá. Kiểu hình cơ thể béo bụng (tăng tỉ số eo-hông) có liên quan đến nguy cơ kháng insulin cao hơn và tiến triển thành đái tháo đường type 2 đã được ghi nhận ở cả phụ nữ có HCBTĐN cả béo phì và gầy. Tăng insulin máu/kháng insulin Tăng insulin máu và kháng insulin có thể xuất hiện thậm chí ở những người không béo phì, nhưng những tình trạng này nếu xuất hiện sẽ làm trầm trọng thêm bệnh. Kháng insulin nặng thường được nhận rõ trên lâm sàng bằng sự xuất hiện của gai đen (acanthosis nigricans), nhưng nhiều phụ nữ biểu hiện thể nhẹ bằng tăng nhẹ nồng độ insulin máu đói. Giảm kháng insulin bằng giảm cân hoặc thuốc (metformin [Glucophage], thiazolidinedione) có thể làm tăng rụng trứng và làm giảm nồng độ androgen. Do đó gợi ý đến vai trò quan trọng của kháng insulin trong sinh bệnh học của hội chứng này. XỬ TRÍ Chẩn đoán HCBTĐN thuộc về một nhóm bệnh được đặc trưng bởi các hormon sinh dục bình thường, không rụng trứng nồng độ androgen cao và nồng độ estrogen bình thường, và bệnh được chẩn đoán khi đã loại trừ các bệnh khác. Tất cả các phụ nữ đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN nên được sàng lọc để loại trừ các nguyên nhân thường gặp khác của không rụng trứng như tăng prolactin máu và suy giáp, và để loại trừ các nguyên nhân khác của cường androgen ở nữ, bao gồm u tiết androgen (thượng thận hoặc buồng trứng), tăng sản thượng thận bẩm sinh không điển hình hoặc hội chứng Cushing. Sử dụng androgen ngoại sinh hoặc thuốc, như các thuốc tâm thần, có thể gây bệnh cảnh tương tự nên cần loại trừ bằng cách hỏi rõ tiền sử. HCBTĐN được chẩn đoán theo các tiêu chuẩn lâm sàng (Bảng 20-1). Đánh giá xét nghiệm Mục tiêu của các thăm dò xét nghiệm là để loại trừ các rối loạn khác. Có thể nghi ngờ ung thư tiết androgen nếu có khởi phát đột ngột của các triệu chứng nam hoá, rậm lông và vô kinh. Các bệnh nhân có u thượng thận sẽ Hội chứng buồng trứng đa nang 221 tăng đáng kể nồng độ testosterone (>200 ng/dL) và dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) (>600 mcg/dL). LH huyết thanh thường bị ức chế. Nồng độ 17-hydroxyprogesterone bất kỳ <200 ng/dL loại trừ tăng sản thượng thận bẩm sinh không điển hình. Tham khảo thêm về các xét nghiệm sâu hơn để chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh không điển hình ở Chương 12, Tăng sản thượng thận bẩm sinh ở người trưởng thành. Cortisol máu sáng sau làm nghiệm pháp ức chế 1 mg dexamethasone qua đêm <1.2 ng/mL loại trừ hội chứng Cushing. Bảng 20-1. Các đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của hội chứng buồng trứng đa nang 1. Dấu hiệu lâm sàng của cường androgen • Mụn trứng cá • Rụng tóc • Rậm lông 2. Rối loạn kinh nguyệt có liên quan đến ít hoặc không rụng trứng mạn tính 3. Buồng trứng có nhiều nang 4. Loại trừ các nguyên nhân khác của tăng androgen máu 5. Các đặc điểm kèm theo (không bắt buộc để chẩn đoán) • Bất thường trục dưới đồi - tuyến yên (tăng tỷ số LH/FSH > 2) • Kháng insulin và béo phì FSH: follicle-stimulating hormone; LH: luteinizing hormone Tăng prolactin máu và suy giáp thường không liên quan đến tăng androgen máu, nhưng nên kiểm tra nồng độ prolactin và TSH ở mọi phụ nữ có rối loạn kinh nguyệt. Không có định nghĩa được chấp nhận toàn cầu cho HCBTĐN dựa trên tiêu chuẩn hormon, nhưng thường gặp các bất thường sinh hóa sau: • Gần 80% phụ nữ có HCBTĐN có nồng độ androgen máu tăng, cả nồng độ testosterone toàn phần và tự do đều tăng từ mức cao của bình thường đến gấp đôi giá trị bình thường. • Do giảm sản xuất các globulin gắn hormon sinh dục ở gan, nồng độ testosterone toàn phần có thể ở trong giới hạn bình thường trong khi testosterone tự do tăng. Nồng độ DHEA-S đôi khi tăng nhẹ. • Nồng độ LH tăng và nồng độ FSH bình thường, dẫn tới tỉ số LH/FSH tăng và có thể >2 thường gặp, nhưng giá trị của các hormon sinh dục không giúp xác định chẩn đoán. Nồng độ LH có thể coi như một thông số thứ hai, đặc biệt ở những phụ nữ gầy bị vô kinh. NỘI TIẾT HỌC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 222 • Nồng độ estrone máu có thể tăng (với nồng độ estradiol máu bình thường). • Có thể gặp tăng nhẹ prolactin ở các phụ nữ có HCBTĐN. • Rối loạn dung nạp glucose (và thậm chí đái tháo đường thật sự) thấy ở 30% đến 40% phụ nữ sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose. Nồng độ glucose máu đói có thể bình thường. Guideline năm 2003 gợi ý sàng lọc các phụ nữ béo phì (BMI >27 kg/m2) có HCBTĐN bằng nghiệm pháp dung nạp glucose (OGTT). • Rối loạn lipid máu. Tỉ lệ mắc rối loạn các thành phần lipid gây xơ vữa mạch [tăng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), tăng lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL), giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL)] tăng ở các phụ nữ có HCBTĐN sau khi đã hiệu chỉnh theo BMI. Nồng độ HDL thấp có liên quan với béo phì và nồng độ LDL cao có liên quan đến tăng androgen máu. Tiêu chuẩn siêu âm Đặc điểm siêu âm đặc hiệu được đề xuất trong đồng thuận năm 2003 là (a) có ≥ 12 nang ở mỗi buồng trứng có đường kính từ 2 đến 9 mm và (b) tăng thể tích buồng trứng (> 10 mL) và mô đệm. Chỉ một buồng trứng có các tiêu chuẩn trên là đủ. Biểu hiện chủ quan của buồng trứng nhiều nang không nên thay thế cho định nghĩa này. Tiêu chuẩn siêu âm này không áp dụng cho phụ nữ đang sử dụng viên uống tránh thai (OCP). Nếu có bằng chứng của nang ưu thế (>10 mm), nên làm siêu âm lại. ĐIỀU TRỊ Điều trị phụ nữ có HCBTĐN nên cá nhân hóa cho từng bệnh nhân và có thể bao gồm các tiếp cận điều trị dùng thuốc và không dùng thuốc. Có nhiều lựa chọn điều trị cho các biểu hiện của HCBTĐN. Hầu hết các biểu hiện có thể đảo ngược thông qua cải thiện kháng insulin, bằng giảm cân hoặc dùng thuốc. Điển hình, đáp ứng với điều trị thường chậm, với các triệu chứng lâm sàng thay đổi sau các tiến triển trên xét nghiệm sinh hóa hàng tháng. Nên loại trừ có thai trước khi khởi đầu điều trị bằng thuốc với viên uống tránh thai hoặc thuốc kháng androgen. Bảng 20-2 liệt kê các lựa chọn điều trị khác nhau cho các triệu chứng gây khó chịu chính của phụ nữ có HCBTĐN. Điều trị không dùng thuốc Giảm cân/ Điều chỉnh lối sống Giảm cân nên là liệu pháp lựa chọn đầu tay ở tất cả phụ nữ thừa cân hoặc béo phì và được chẩn đoán có HCBTĐN. Giảm cân >5% trọng lượng cơ thể được nhận thấy đã làm giảm nồng độ testosterone, cải thiện rậm lông, tăng globulin gắn hormon sinh dục, cải thiện chu kỳ kinh và rụng trứng, và tăng tỷ lệ có thai nếu duy trì được ít nhất 12 tháng. Hội chứng buồng trứng đa nang 223 Rậm lông Rậm lông có thể điều trị bằng tẩy lông, cạo lông, điện phân hoặc chiếu tia laser. Bảng 20-2. Lựa chọn điều trị cho các triệu chứng thường gặp nhất của hội chứng buồng trứng đa nang 1. ÍT HOẶC VÔ KINH A. Bệnh nhân quá cân và béo phì • Thay đổi lối sống để đạt mục tiêu giảm cân trong ít nhất 6 tháng là lựa chọn đầu tay. • Nếu thất bại, sử dụng thuốc viên tránh thai với estrogen liều thấp và một thuốc kháng androgen hoặc progestin hoạt tính androgen thấp với metformin. B. Bệnh nhân gầy • Thuốc viên tránh thai hoặc dừng progesterone định kỳ +/- metformin (nếu có các dấu hiệu lâm sàng của kháng insulin). 2. RẬM LÔNG A. Điều trị triệu chứng/tại chỗ • Nhổ, cạo lông, chiếu laser • Eflornithine hydrochloride 13.9% (kem Vaniqa) B. Giảm sản xuất testosterone • Nếu thừa cân, béo phì: đầu tiên là thay đổi lối sống/giảm cân • Nếu gầy: thuốc viên tránh thai với progestin kháng androgen • Metformin (gián tiếp, thông qua giảm nồng độ insulin). C. Giảm hoạt động testosterone • Spironolactone • Tăng globulin gắn hormon sinh dục (luyện tập, giảm nồng độ insulin bằng giảm cân hoặc sử dụng các thuốc tăng nhạy cảm insulin). 3. VÔ SINH A. Bệnh nhân quá cân và béo phì: đầu tiên là thay đổi lối sống và giảm cân B. Metformin C. Clomiphene citrate +/- metformin trong 6-9 chu kỳ D. (D) Tiêm hormon sinh dục hoặc thụ tinh trong ống nghiệm NỘI TIẾT HỌC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 224 Điều trị bằng thuốc Thuốc viên tránh thai Viên uống tránh thai là liệu pháp chuẩn cho bệnh nhân có HCBTĐN không có mong muốn mang thai. Thuốc viên tránh thai không phải là một phương pháp điều trị HCBTĐN, nhưng phần nào làm gián đoạn các chu kỳ sai sót của tăng androgen máu và kinh nguyệt thưa. Các thuốc này cho phép bắt đầu lại chu kỳ kinh bình thường và ngăn chặn kích thích estrogen mạn tính không có đối kháng của nội mạc tử cung. Chúng làm giảm nồng độ androgen đến 50 - 60%. Rậm lông và mụn trứng cá đáp ứng tốt với liệu pháp estrogen. Nên loại trừ có thai trước khi bắt đầu điều trị. Điều trị điển hình nên khởi đầu bằng một thuốc kết hợp giữa ethinyl estradiol và một progestin có hoạt tính androgen thấp như norgestimate hoặc một progestin có hoạt tính kháng androgen như drospirenone hoặc cyproterone acetate (thuốc sau không có tại Mỹ). Sử dụng thuốc viên tránh thai lâu dài ở nhóm phụ nữ này còn nhiều tranh cãi vì làm tăng nguy cơ tiến triển các biến chứng tim mạch và chuyển hoá. Rối loạn dung nạp carbonhydrate do estrogen cũng như androgen và progestin với hoạt tính androgen cao hơn, ở những đối tượng phụ thuộc liều. Lựa chọn thuốc viên tránh thai nên cá nhân hoá đối với từng bệnh nhân theo mức độ kháng insulin, mức độ cường androgen, các đặc điểm nhân trắc học và sự có mặt của các yếu tố nguy cơ của biến chứng chuyển hoá và tim mạch khác. Phụ nữ nên dừng hút thuốc lá trước khi bắt đầu sử dụng thuốc viên tránh thai do tăng nguy cơ bệnh lý tắc mạch. Cần hỏi kỹ tiền sử để loại trừ các chống chỉ định của thuốc viên tránh thai. Ở những phụ nữ không muốn (hoặc không thể) dùng thuốc viên tránh thai, liệu pháp uống progestin cách quãng sử dụng medroxyprogesterone acetate (Provera) một đợt 7 đến 10 ngày mỗi 1 đến 3 tháng có thể được cân nhắc. Mặc dù liệu pháp này có thể bảo vệ nội mạc tử cung, nhưng không làm giảm các hậu quả của cường androgen như mụn trứng cá và rậm lông. Kháng androgen Các thuốc kháng androgen có thể sử dụng kết hợp với các viên uống tránh thai để đạt được hiệu quả lớn hơn khi rậm lông là triệu chứng gây khó chịu chính. Spironolactone (Aldactone) (50-100 mg hai lần/ngày) làm giảm các tác động của androgen do phong toả receptor của androgen. Thuốc sẽ chỉ có tác động nhỏ đến nồng độ testosterone tự do khi sử dụng đơn độc. Khi dùng kết hợp với một viên uống tránh thai, cả nồng độ androgen (thông qua estrogen) và hoạt tính androgen (thông qua spironolactone) đều giảm. Finasteride (Propecia) cũng có thể dùng để điều trị rậm lông do ngăn chặn chuyển testosterone thành dihydrotestosterone. Do các thuốc kháng androgen có khả năng gây quái thai, chỉ có thể sử dụng khi bệnh nhân dùng thuốc tránh thai đạt được hiệu quả. Hội chứng buồng trứng đa nang 225 Kem enflornithine hyđrochloride (Vaniqa) 13.9% làm giảm mọc lông nên có thể dùng để điều trị rậm lông ở mặt. Thuốc này thường không được bảo hiểm chi trả. Minoxidil sử dụng tại chỗ có thể dùng để điều trị rụng tóc trán kiểu nam. Tăng nhạy cảm insulin Sử dụng các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin khởi đầu dựa trên các quan sát thấy rằng, các can thiệp để cải thiện kháng insulin, như giảm cân, đã làm giảm nồng độ androgen và gây rụng trứng. Đáp ứng lâm sàng với các liệu pháp làm giảm nồng độ insulin máu dường như không có liên quan đến mức độ kháng insulin. Mặc dù không được Cơ quan quản lý thuốc và dược phẩm Mỹ (FDA) công nhận trong điều trị HCBTĐN, metformin là một điều trị hiệu quả, đặc biệt ở các phụ nữ không rụng trứng và muốn có con. Metformin làm giảm nồng độ testosterone, insulin máu đói và đường máu. Tỉ lệ cải thiện trong chu kỳ kinh/rụng trứng dao động từ 40% đến 90% trong các nghiên cứu khác nhau. Metformin có thể sử dụng trong thai kỳ (mức độ B). Liều metformin có hiệu quả là từ 1500 đến 2000 mg/ngày, mặc dù chưa có các nghiên cứu ngẫu nhiên được thực hiện. Thiazolidinedione là một nhóm thuốc tăng nhạy cảm insulin khác. Tất cả các nghiên cứu ban đầu trên các phụ nữ có HCBTĐN với troglitazone đã được hoàn thành cho thấy tỉ lệ rụng trứng >40%. Troglitazone từ đó đến nay đã bị rút khỏi thị trường do gây nhiễm độc gan nặng. Các thuốc mới hơn (rosiglitazone, pioglitazone) đã được sử dụng trong các nghiên cứu và cũng cho thấy các tác dụng tương tự trong tăng nhạy cảm insulin, giảm nồng độ testosterone và gây rụng trứng. Các thuốc này không nên sử dụng ở các phụ nữ muốn có thai vì chống chỉ định trong thai kỳ (mức độ C). Thêm vào đó, các dữ liệu gần đây gợi ý đến tăng tỷ lệ tử vong tim mạch với rosiglitazone, một lưu ý quan trọng với các bệnh nhân này - vốn đã có tăng nguy cơ mắc bệnh lý tim mạch. Các thuốc giảm cân Gần đây, các nghiên cứu ở phụ nữ có HCBTĐN sử dụng các thuốc như Orlistat để giảm cân đã cho thấy có giảm nồng độ testosterone kèm theo tác dụng giảm cân. Vô sinh Nếu bệnh nhân muốn có thai, không thể sử dụng viên uống tránh thai và các thuốc kháng androgen. Đánh giá về vô sinh cơ bản và hoàn chỉnh, bao gồm phân tích mẫu tinh dịch của nam để loại trừ các yếu tố góp phần khác là rất quan trọng. Giảm cân và dùng các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin, như NỘI TIẾT HỌC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 226 metformin, có thể tạo chu kỳ rụng trứng và có thai. Clomiphene citrate (Clomid) là một thuốc nonsteroid nguồn gốc triphenylethylene được giả thiết là tác dụng vào vùng dưới đồi như một thuốc kháng androgen để phục hồi tiết hormon sinh dục. Nó hiệu quả hơn metformin trong đạt được khả năng thụ thai, nhưng có tỉ lệ tương đối cao gặp đa thai. Kết hợp clomiphene với metformin có thể làm tăng tỉ lệ có thai. Nếu không có thai sau 6 đến 9 tháng sử dụng clomiphene kèm hoặc không kèm metformin, bệnh nhân nên tham khảo ý kiến của một chuyên gia về thụ thai để xét điều trị bằng tiêm các hormon sinh dục hoặc thụ tinh trong ống nghiệm. Tăng tỷ lệ mắc mới sảy thai tự phát có liên quan đến HCBTĐN. Điều trị với metformin có thể giảm tỷ lệ sảy thai. Phụ nữ có HCBTĐN có tỉ suất mắc bệnh lý sinh sản đáng kể, như đã nói ở trên. CÁC LƯU Ý ĐẶC BIỆT Các nguy cơ lâu dài Nguy cơ lâu dài mắc các bệnh tim mạch và chuyển hoá có liên quan đến HCBTĐN làm cho việc chẩn đoán chính xác trở nên quan trọng. Tỷ lệ mắc rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường type 2 tăng lên ở phụ nữ có HCBTĐN (tăng 3-7 lần nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường). Mối liên quan này được nhận thấy ở cả phụ nữ gầy và béo phì có HCBTĐN. Phụ nữ có tiền sử gia đình có người mắc đái tháo đường type 2 thậm chí có nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường cao hơn. Tăng huyết áp ít gặp ở phụ nữ trẻ có HCBTĐN, nhưng các nghiên cứu đã cho thấy chu kỳ kinh không đều hoặc kéo dài có thể dẫn tới tăng gấp đôi nguy cơ tăng huyết áp ở các phụ nữ có HCBTĐN. Tỉ lệ mắc tăng huyết áp tăng đột ngột ở thời kỳ quanh giai đoạn mãn kinh. Phụ nữ có HCBTĐN cũng tăng nguy cơ rối loạn lipid máu và đã thấy có bất thường chức năng mạch máu, tăng tỉ lệ bệnh lý đông máu và tăng các marker của phản ứng viêm. Liệu phụ nữ có HCBTĐN và hội chứng chuyển hoá có tăng nguy cơ tim mạch hay không vẫn còn là một câu hỏi cho các nghiên cứu trong tương lai, mặc dù dự đoán các bệnh lý này làm tăng 7 lần nguy cơ tương đối mắc nhồi máu cơ tim đã được đưa ra. Kích thích estrogen không có đối kháng của tử cung làm tăng khả năng tăng sản nội mạc tử cung và carcinoma nội mạc tử cung. Ngừng thở khi ngủ có thể xuất hiện với tỉ lệ mắc mới cao hơn ở phụ nữ có HCBTĐN. Hội chứng buồng trứng đa nang 227 NHỮNG ĐIỂM QUAN TRỌNG CẦN GHI NHỚ y Tiêu chuẩn tối thiểu để chẩn đoán HCBTĐN là 2 trong 3 tiêu chuẩn sau đây: ít hoặc không rụng trứng, bằng chứng lâm sàng hoặc sinh hoá của cường androgen hoặc buồng trứng có nhiều nang. HCBTĐN được chẩn đoán sau khi đã loại trừ các bệnh khác, các bệnh có thể điều trị được và có liên quan đến cường androgen cần được loại trừ trước (u tiết androgen, tăng sản thượng thận bẩm sinh thể không điển hình, hội chứng Cushing). y HCBTĐN là bệnh lý nội tiết thường gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. y Các tình trạng khác có liên quan đến HCBTĐN bao gồm hội chứng chuyển hoá, rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường type 2, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, ngừng thở khi ngủ và vô sinh. Béo phì làm tăng nguy cơ mắc các biến chứng lâu dài này. y Kích thích estrogen mạn tính gặp trong HCBTĐN gây tăng sản nội mạc tử cung và ra máu tử cung bất thường, có thể dẫn tới carcinoma nội mạc tử cung. y Điều trị đầu tay cho bệnh nhân có HCBTĐN quá cân và béo phì là giảm cân và thay đổi lối sống. y Cơ sở chính cho điều trị ít hoặc vô kinh bao gồm một thuốc viên tránh thai kết hợp giữa ethinyl estradiol liều thấp với một progestin có hoạt tính androgen thấp hoặc thậm chí là có hoạt tính kháng androgen. y Nên thêm một thuốc kháng androgen để tăng lợi ích kiểm soát rậm lông nếu đây là triệu chứng gây khó chịu chính. y Các thuốc tăng nhạy cảm insulin có thể làm giảm nồng độ insulin và androgen và làm tăng chu kỳ rụng trứng. y Clomiphene citrate đã cho thấy hiệu quả tốt hơn metformin trong đạt khả năng thụ thai nhưng lại có nguy cơ đa thai. y Phụ nữ có HCBTĐN có nguy cơ cao mắc đái tháo đường thai kỳ, tăng huyết áp thai nghén, tiền sản giật và đẻ non. NỘI TIẾT HỌC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 228 TÀI LIỆU THAM KHẢO Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES, et al. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril 1999; 72:915-925. Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, et al. Association between the current use of low- dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2005; 90:3863-3870. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Huges EG, et al. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update, 2006; 12:673-83. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE, et al. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab, 1980; 50:113-116. Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet Gynecol, 1983; 614:403-407. Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, et al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71:599-604. DeLeo V, La Marca A, Petraglia F. Insulin lowering agents in the management of PCOS. Endocr Rev 2003; 24:633-667. Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women. N Engl J Med 1994; 331:968-973. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1223-1236. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Holding S, et al. Orlistat is as beneficial as metformin in the treatment of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:729-733. Legro RS, Barnhart HX, Achlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356: 551-566. Legro RS, Kunselmal AR, Dodson WC, et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:165-169. Legro RS. A 27-year-old woman with a diagnosis of polycystic ovary syndrome. JAMA 2007; 297:509-519. Nader S, Diamanti-Kandarakis E. Polycystic ovary syndrome, oral contraceptives and metabolic issues: new perspectives and a unifying hypothesis. Hum Reprod 2007; 22:317-322. Nam Menke M, Strauss J. Genetics of PCOS. Clin Obstet Gynecol 2007; 50:188-204. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998; 338:1876- 1880. Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F et al. Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1989; 78:173. Srikanthan P, Korenman S, Davis S. Polycystic ovarian syndrome: the next cardiovascular dilemma in women? Endocrinol Metab Clin North Am 2006; 35:611-631. Stein I, Leventhal M. Amonorrhea associated with bilateral polucystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29:181. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnotic criteria ang long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum reprod 2004; 19:41-47. Xita N, Tsatsoulis A. Review: fetal programming of polycystic ovary syndrome by androgen excess: evidence from experimental, clinical, and genetic association studies. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(5): 1660-1166.