Thuốc ức chế Calcineurin bôi tại chỗ

Số26(Tháng08/2018)DALIỄUHỌC DIỄNĐÀN 782 ( /,1(85,12,7,2 723,//,1(85,1,1,,7256 TS.BS. Đỗ Thị Thu Hiền Da là một cơ quan miễn dịch lớn. Nó bao gồm các tế bào sừng keratinocytes đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bằng cách sản xuất một loạt các cytokines. Nó cũng chứa các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào Langerhans) liên kết với các tế bào miễn dịch T trong lớp hạ bì và cung cấp một môi trường tối ưu cho sự cảm ứng của phản ứng miễn dịch. Một số rối loạn da xảy ra là hậu quả của sự mất cân bằng trong con đường miễn dịch. Thuốc điều hoà miễn dịch tại chỗ là các chất có tác dụng điều chỉnh đáp ứng miễn dịch cục bộ của da, làm thay đổi đáp ứng miễn dịch tại chỗ khi được bôi lên da. Chúng có thể kích thích (immunostimulation) hoặc ức chế (immunosupression) phản ứng miễn dịch. Chúng được phân loại thành các chất điều hòa miễn dịch steroid và không steroid. Nội dung bài viết này chỉ đề cập đến thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ không steroid, cụ thể là thuốc ức chế calcineurin bôi tại chỗ. 1. Phân loại tác nhân điều hòa miễn dịch không steroid Ø Nhóm Macrolactums - tacrolimus - pimecrolimus - sirolimus - ABT-281 Ø Các tác nhân gây viêm da tiếp xúc tại chỗ - Diphencyprone hoặc Diphenylcyclopropenone (DPC) - Squaric acid dibutyl este (SADBE) Ø Các chất kích thích miễn dịch (Immunostimulators) - Imiquimod Ø Các thuốc tái biểu mô khác - Calcipotriene - Anthralin - Kẽm - Interferon bôi - Interferon tiêm nội tổn thương 2. Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ (Topical calcineurin inhibitors -TCI) gồm 2 loại là mỡ tacrolimus (hàm lượng 0,1% và 0,03%) và kem pimecrolimus (hàm lượng 1%). Hai loại này được phân loại là chất điều hòa miễn dịch. Thuốc tác động lên hệ miễn dịch nhằm giảm hiện tượng viêm ở da. Tacrolimus và Pimecrolimus ức chế chất hóa học tên là calcineurin là chất hoạt hóa hiện tượng viêm ở da làm cho da ngứa đỏ. 2.1. Phân loại Thuốc ức chế calcineurin bao gồm 2 loại chính: - Tacrolimus (FK506) là macrolide không có hoạt tính kháng sinh được tạo ra từ vi khuẩn Streptomyces DALIỄUHỌCSố26(Tháng08/2018) DIỄNĐÀN Tsukubaensis, dạng uống, tiêm tĩnh mạch và bôi tại chỗ. Thuốc mỡ bôi tại chỗ Tacrolimus có hai hàm lượng là 0.03% và 0.1%. - Pimecrolimus là dẫn xuất của ascomycin. Ascomycin là macrolide có cấu trúc và cơ chế tác dụng tương tự tacrolimus, được tạo ra từ vi khuẩn streptomycetius, được biết đến dưới tên SDZ ASM 981. Kem bôi tại chỗ pimecrolimus có một làm lượng là 1%. 2.2. Cơ chế tác dụng - Cơ chế điều hòa miễn dịch, chống viêm Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ là chất điều hòa miễn dịch tại chỗ, có tác dụng chống viêm hàng thứ 2 sau corticoid. Tacrolimus ức chế các đường truyền chính phụ thuộc canxi ở các tế bào T, do đó ngăn chặn sự sao chép và tổng hợp các interleukin như IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 và GM-CSF, TNF-α và IFN-γ là các chất trung gian gây viêm. Trong ống nghiệm, trong các tế bào Langerhans được phân lập từ tế bào da người, tacrolimus làm giảm các hoạt động kích thích đến các tế bào T. Tacrolimus cũng có tác dụng ức chế sự giải phóng các chất gây viêm từ dưỡng bào da, bạch cầu ái kiềm và bạch cầu ái toan. Ở động vật, thuốc mỡ tacrolimus ngăn chặn phản ứng viêm trong các dạng viêm da thí nghiệm hoặc tự phát tương tự với viêm da cơ địa ở người. Thuốc mỡ tacrolimus không làm giảm độ dầy của da và không gây teo da ở động vật. - Cơ chế tác dụng của thuốc trong viêm da cơ địa (CDCĐ) Cơ chế tác dụng của TCI trong viêm da cơ địa bao gồm: + Ức chế hoạt hóa tế bào T phụ thuộc calcinerin + Ức chế sản xuất cytokine tiền viêm và các chất trung gian gây viêm trong bệnh viêm da cơ địa. Hình 1: Cơ chế tác dụng của tacrolimus/cyclosporine trong viêm da cơ địa Số26(Tháng08/2018)DALIỄUHỌC DIỄNĐÀN + Tác động trên hoạt động tế bào mastocyte + Giảm số lượng và khả năng kích hoạt của tế bào có tua thượng bì (epidermal dendritic cell). Trong VDCĐ, khi lympho-T tiếp xúc với các kháng nguyên, lượng Calcium (Ca++) trong nội tế bào tăng và kích thích sự kết hợp với Calmodulin (Cal) và Calcineurin (CN), thúc đẩy Calcineurin di chuyển đến nhân tố phiên mã NF-AT (Nuclear factor of activated T-cells) ở nguyên sinh chất. Tại đây Calcineurin sẽ khử Phosphore của NF-AT, và sẽ xâm nhập vào nhân của tế bào T, NF-AT sẽ kích thích tạo ra Interleukine 2 (IL2) và các Cytokines khác, Cytokines được phóng thích vào máu gây nên triệu chứng viêm và dị ứng ở da người bị VDCĐ Tacrolimus (FK506) khi bôi trên da sẽ ngấm vào da và xâm nhập vào tế bào T, bám vào loại Protein đặc hiệu ở bên trong nguyên sinh chất của tế bào T, có tên là FKBP-12. Phức hợp FK506-FKBP di chuyển đến CN ngăn chặn không cho CN đi đến NF-AT để khử Phosphore, do vậy NF-AT không thể nhập vào nhân của tế bào T. Kết quả là Cytokines không tạo ra để đưa ra ngoài được, do đó không có quá trình viêm và dị ứng xảy ra ở da (hình 1) Ở những bệnh nhân bị viêm da cơ địa, việc hồi phục các tổn thương da trong khi điều trị bằng thuốc mỡ tacrolimus có liên quan đến sự giảm gắn kết các thụ thể Fc trên các tế bào Langerhans và giảm hoạt động tăng kích thích của chúng đến các tế bào T. Thuốc mỡ tacrolimus không ảnh hưởng đến sự tổng hợp collagen trên người. 2.3. Dược động học Dữ liệu lâm sàng cho thấy rằng nồng độ tacrolimus trong tuần hoàn cơ thể sau khi dùng ngoài da là thấp và khi đo được thì chỉ thấy thoáng qua. - Hấp thu Hầu hết những bệnh nhân viêm da cơ địa (người lớn và trẻ em) được điều trị bằng thuốc mỡ tacrolimus đơn độc hoặc lặp lại (0,03 - 0,1%) có nồng độ trong máu <1,0 ng/ml. Khi có thể quan sát được, nồng độ trong máu vượt quá 1,0 ng/ml chỉ là thoáng qua. Sự phơi nhiễm toàn thân tăng lên khi diện tích điều trị tăng lên. Tuy nhiên cả mức độ và tốc độ hấp thu tại chỗ với tacrolimus giảm đi khi da lành bệnh. Ở cả người lớn và trẻ em với trung bình 50% diện tích bề mặt cơ thể được điều trị, phơi nhiễm toàn thân với tacrolimus là khoảng 30 lần ít hơn so với đường uống ở bệnh nhân ghép thận và gan. Nồng độ tacrolimus trong máu thấp nhất có thể gây ảnh hưởng toàn thân - chưa được biết đến. Không có bằng chứng về sự tích luỹ trong cơ thể của tacrolimus ở bệnh nhân (người lớn và trẻ em) được điều trị trong thời gian dài (đến một năm) với thuốc mỡ tacrolimus. - Phân phối Do sự phơi nhiễm của cơ thể với thuốc mỡ tacrolimus là thấp, sự gắn kết cao của tacrolimus (> 98,8%) với các protein huyết tương được xem là không có liên quan về mặt lâm sàng. - Chuyển hoá Chuyển hoá của tacrolimus tại da người chưa được biết. Tacrolimus có trong cơ thể được chuyển hoá hoàn toàn tại gan qua CYP3A4. - Thải trừ Khi tiêm tĩnh mạch, tacrolimus có tỉ lệ độ thanh thải thấp. Độ thanh thải toàn bộ cơ thể trung bình vào khoảng 2,25 l/giờ. Độ thanh thải tại gan của tacrolimus có trong cơ thể có thể giảm ở những đối tượng bị suy gan nặng, hoặc ở những đối tượng DALIỄUHỌCSố26(Tháng08/2018) DIỄNĐÀN đang điều trị thuốc có khả năng ức chế CYP3A4. Với thuốc mỡ bôi tại chỗ lặp lại, thời gian bán hủy trung bình của tacrolimus được ước lượng là 75 giờ đối với người lớn và 65 giờ đối với trẻ em. 2.4. So sánh tác dụng chống viêm của TCI với corticoid bôi tại chỗ Tacrolimus 0.1% có tác dụng chống viêm ngang với hydrocortisone butyrate 0.1% (TCS nhóm V), Tacrolimus 0.03% có tác dụng chống viêm kém hydrocortisone butyrate 0.1% nhưng mạnh hơn hydrocortisone acetate 1% (TCS nhóm VII). TCI bôi tại chỗ ở những thương tổn không nhiễm trùng còn có tác dụng làm giảm số lượng tụ cầu vàng trên da do tác dụng giảm viêm và giảm tổn thương hàng rào bảo vệ da. 2.5. Chỉ định điều trị 2.5.1 Viêm da cơ địa (được FDA cấp phép) TCI được FDA cấp phép cho điều trị viêm da cơ địa ở người lớn và trẻ em > 2 tuổi. Tacrolimus 0.03% và pimecrolimus 1% được chỉ định dùng cho trẻ em 2-15 tuổi và Tacrolimus 0.1% được chỉ định dùng cho người lớn từ 16 tuổi trở lên. Một số bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy tính an toàn và hiệu quả của tacrolimus 0.03% ở trẻ em dưới 2 tuổi bao gồm cả trẻ sơ sinh và tính hiệu quả vượt trội của tacrolimus 0.1% so với tacrolimus 0.03% khi sử dụng ở trẻ em. Tuy nhiên đây là những khuyến cáo không chính thức và cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa để kiểm chứng. TCI được lựa chọn sử dụng thay thế cho corticoid trong những trường hợp sau: VDCĐ kháng trị với corticoid, ở những vùng da nhạy cảm (mặt, hậu môn sinh dục, nếp gấp), bệnh nhân bị teo da do bôi corticoid, bệnh nhân có tiền sử bôi corticoid lâu dài liên tục. TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi bôi ngày 2 lần. Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát. Nghiên cứu cho thấy sử dụng TCI theo liều duy trì trên liên tục trong 1 năm không gây ra tác dụng phụ gì cho bệnh nhân. TCI không được khuyên dùng trên những tổn thương nhiễm trùng hoặc ở giai đoạn nhiễm trùng cấp tính. 2.5.2 Các bệnh da khác có biểu hiện viêm (chưa được FDA chính thức cấp phép) - Vảy nến, đặc biệt vảy nến ở mặt (psoriasis) - Viêm da dầu (seborrheic dermatitis) - Lichen phẳng (lichen planus) - Lichen xơ teo (lichen sclerosus) - Bạch biến (vitiligo) - Lupus ban đỏ có tổn thương da (cutaneous lupus erythematosus) - Vảy phấn alba (pityriasis alba) - Á vảy nến (parapsoriasis) - Vảy phấn đỏ nang lông (pityriasis rubra pilaris) - Viêm da mủ hoại thư - Necrobiosis lipodica - Pemphigoid thể niêm mạc (ocular mucous membrane pemphigoid) - Pemphigus thông thường (ocular pemphigus vulgaris) 2.6. Chống chỉ định Chống chỉ định Quá mẫn với nhóm macrolide nói chung, với tacrolimus hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc. Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng Bệnh nhân bị VDCĐ dễ mắc các nhiễm trùng về da. Nếu có sự hiện diện của một nhiễm trùng da trên lâm sàng, nên cân nhắc nguy cơ và lợi ích của việc Số26(Tháng08/2018)DALIỄUHỌC DIỄNĐÀN sử dụng thuốc mỡ tacrolimus. Mặc dù chưa thiết lập được mối quan hệ nhân quả, các trường hợp hiếm gặp bệnh lý ác tính bao gồm các bệnh lý ác tính của da và bạch huyết đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng thuốc mỡ tacrolimus. Trong thời gian sử dụng thuốc mỡ tacrolimus, nên hạn chế sự tiếp xúc của da với ánh sáng tự nhiên hoặc ánh sáng nhân tạo. Thuốc mỡ tacrolimus được dùng trên da mà không bị hút bởi quần áo. Bệnh nhân bị hội chứng Netherton được báo cáo là có gia tăng nồng độ tacrolimus trong máu sau khi dùng thuốc mỡ tacrolimus tại chỗ. Nên cân nhắc về khả năng tăng hấp thu vào cơ thể với tacrolimus sau khi dùng thuốc mỡ tacrolimus tại chỗ ở bệnh nhân có hội chứng Netherton. Chưa đánh giá về độ an toàn của thuốc mỡ tacrolimus trên bệnh nhân bị chứng đỏ da toàn thân. Nếu các dấu hiệu, các triệu chứng của viêm da cơ địa không được cải thiện, việc sử dụng tiếp nên được cân nhắc. 2.7. Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Không ảnh hưởng. 2.8. Lúc có thai và lúc nuôi con bú Việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus chưa được nghiên cứu trên phụ nữ có thai. Thuốc mỡ Tacrolimus chỉ nên dùng trong thời kỳ mang thai nếu thấy lợi ích cao hơn nguy cơ. Tacrolimus được bài tiết vào sữa mẹ sau khi dùng đường toàn thân. Nên thận trọng khi sử dụng thuốc mỡ Tacrolimus trong thời kỳ cho con bú. 2.9. Tương tác thuốc Thuốc mỡ tacrolimus được dùng bôi tại chỗ trên da. Việc sử dụng đồng thời với các chế phẩm dùng trên da khác, và với liệu pháp điều trị bằng tia tử ngoại chưa được nghiên cứu. 2.10. Tác dụng phụ của TCI Bảng: Các phản ứng phụ dưới đây được xem xét liệt kê: Các rối loạn chung và tình trạng tại vị trí dùng thuốc: Viêm da tại vị trí dùng thuốc Ban đỏ tại vị trí dùng thuốc Kích ứng tại vị trí dùng thuốc Phù nề tại vị trí dùng thuốc* Đau tại vị trí dùng thuốc Dị cảm tại vị trí dùng thuốc Ngứa tại vị trí dùng thuốc Phản ứng tại vị trí dùng thuốc Nóng tại vị trí dùng thuốc Nhiễm vi khuẩn và ký sinh trùng Nhiễm trùng da bất kể nguyên nhân cụ thể nào nhưng không bị giới hạn bởi chàm bội nhiễm herpes, viêm nang lông, herpes simplex (herpes môi), nhiễm vi rus Herpes, ban mụn nước dạng thủy đậu Kaposi*. Đang nghiên cứu thêm: Tăng mức độ hấp thu thuốc* (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Không dung nạp cồn Rối loạn hệ thống thần kinh: Cảm giác rát bỏng Tăng cảm giác Rối loạn tổ chức da và mô dưới da: Mụn trứng cá* Ngứa Rosacea* Bảng 1: Các tác dụng phụ của thuốc TCI DALIỄUHỌCSố26(Tháng08/2018) DIỄNĐÀN Những phản ứng ngoại ý được liệt kê ở trên đã được theo dõi trong suốt quá trình làm thử nghiệm lâm sàng và sau khi được sử dụng trên thị trường (*: ghi nhận sau khi sử dụng trên thị trường, # thuật ngữ quy định trong MedDRA. Chú ý: Phản ứng tại chỗ như gây cảm giác bỏng rát hoặc ngứa thường gặp khi sử dụng lần đầu, nếu xảy ra phản ứng tại chỗ, cần tư vấn bệnh nhân bôi mỏng thuốc và thưa hơn, sau vài lần các biểu hiện trên sẽ mất đi. Theo khuyến cáo của Hội da liễu Mỹ (AAD): Không có chứng cứ về việc tăng tỷ lệ nhiễm virus ngoài da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt quãng Do thiếu nghiên cứu về tính an toàn của TCI khi sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho bệnh nhân những nguy cơ về lý thuyết có thể xảy ra nếu sử dụng TCI trên 5 năm liên tục Tại thời điểm hiện tại, không khuyến cáo việc kiểm tra định kỳ nồng độ trong máu của tacrolimus và pimecrolimus ở bệnh nhân sử dụng 2 loại thuốc trên 2.11. Liều lượng và cách dùng Tuổi Dùng thuốc ở trẻ em (từ 2 tuổi trở lên): Trẻ từ 2 đến 15 tuổi chỉ dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc pimecrolimus 1% Dùng thuốc ở người lớn (từ 16 tuổi trở lên): Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc 0,1% hoặc pimecrolimus 1% Liều lượng và cách dùng Bôi một đến hai lần mỗi ngày tại các vùng da bị tổn thương. TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi bôi ngày 2 lần TCI được sử dụng kết hợp với corticoid bôi tại chỗ theo nhiều cách, có thể dùng kết hợp hoặc tuần tự (corticoid bôi tại chỗ dùng trong đợt cấp, sau đó duy trì bằng TCI để phòng tái phát). Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát. 2.12. Quá liều Không có các báo cáo về các phản ứng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus quá liều. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Gutfreund K.,  Bienias W., et all. (2013),Topical calcineurin inhibitors in dermatology. Part I: Properties, method and eectiveness of drug use Postepy Dermatol Alergol, Vol. 30(3): 165–169. 2. Kwiatkowska  B and  Maślińska M (2012), Macrolide Therapy in Chronic Inammatory Diseases, Mediators Inamm 3. Lin AN (2010), Innovative use of topical calcineurin inhibitors, Dermatol Clin. Vol. 28(3):535-45 4. Sehgal VN,  Srivastava G,  Dogra S. (2008), Tacrolimus: approved and unapproved dermatologic indications/uses-physician’s sequential literature survey: part II. Skinmed, Vol. 7(2):73-7. 5. Vidal Việt Nam 2016 DALIỄUHỌCSố26(Tháng06/2018) DIỄNĐÀN Những phản ứng ngoại ý được liệt kê ở trên đã được theo dõi trong suốt quá trình làm thử nghiệm lâm sàng và sau khi được sử dụng trên thị trường (*: ghi nhận sau khi sử dụng trên thị trường, # thuật ngữ quy định trong MedDRA. Chú ý: Phản ứng tại chỗ như gây cảm giác bỏng rát hoặc ngứa thường gặp khi sử dụng lần đầu, nếu xảy ra phản ứng tại chỗ, cần tư vấn bệnh nhân bôi mỏng thuốc và thưa hơn, sau vài lần các biểu hiện trên sẽ mất đi. Theo khuyến cáo của Hội da liễu Mỹ (AAD): Không có chứng cứ về việc tăng tỷ lệ nhiễm virus ngoài da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt quãng Do thiếu nghiên cứu về tính an toàn của TCI khi sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho bệnh nhân những nguy cơ về lý thuyết có thể xảy ra nếu sử dụng TCI trên 5 năm liên tục Tại thời điểm hiện tại, không khuyến cáo việc kiểm tra định kỳ nồng độ trong máu của tacrolimus và pimecrolimus ở bệnh nhân sử dụng 2 loại thuốc trên 2.11. Liều lượng và cách dùng Tuổi Dùng thuốc ở trẻ em (từ 2 tuổi trở lên): Trẻ từ 2 đến 15 tuổi chỉ dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc pimecrolimus 1% Dùng thuốc ở người lớn (từ 16 tuổi trở lên): Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc 0,1% hoặc pimecrolimus 1% Liều lượng và cách dùng Bôi một đến hai lần mỗi ngày tại các vùng da bị tổn thương. TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi bôi ngày 2 lần TCI được sử dụng kết hợp với corticoid bôi tại chỗ theo nhiều cách, có thể dùng kết hợp hoặc tuần tự (corticoid bôi tại chỗ dùng trong đợt cấp, sau đó duy trì bằng TCI để phòng tái phát). Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát. 2.12. Quá liều Không có các báo cáo về các phản ứng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus quá liều. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Gutfreund K.,  Bienias W., et all. (2013),Topical calcineurin inhibitors in dermatology. Part I: Properties, method and eectiveness of drug use Postepy Dermatol Alergol, Vol. 30(3): 165–169. 2. Kwiatkowska  B and  Maślińska M (2012), Macrolide Therapy in Chronic Inammatory Diseases, Mediators Inamm 3. Lin AN (2010), Innovative use of topical calcineurin inhibitors, Dermatol Clin. Vol. 28(3):535-45 4. Sehgal VN,  Srivastava G,  Dogra S. (2008), Tacrolimus: approved and unapproved dermatologic indications/uses-physician’s sequential literature survey: part II. Skinmed, Vol. 7(2):73-7. 5. Vidal Việt Nam 2016