Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng và phả hệ bệnh nhân tạo xương bất toàn tại Việt Nam

161 Phản biện khoa học: PGS. TS. Trần Đình Chiến TÌM HIỂu đẶC đIỂM LÂM sÀNG VÀ PHả HỆ BỆNH NHÂN TẠO XƯƠNG BẤT TOÀN TẠI VIỆT NAM TO INVEsTIGATE OF CLINICAL CHARACTERIsTICs ANd THE PEdIGREE OF OsTEOGENEsIs IMPERFECTA dIsEAsE IN VIETNAM. Hồ Duy Bính1, Lê Nghi Thành Nhân1, Katre Maasalu2, Sulev Koks2, Aare Märtson2 1BV Đại học Y Dược Huế, Việt Nam 2 BV Đại học Tartu- Estonia Email: binhthuybi@yahoo.com Ngày nhận: 28 - 8 - 2014 Ngày phản biện: 17 - 9 -2014 Ngày in: 08 - 10 - 2014 Ho Duy Binh1, Le nghi Thanh Nhan1, Katre Maasalu2, Sulev Koks2, Aare Märtson2 AbstrAct Objective: This study aimed to decribe the clinical characteristics and pedigree of osteogenesis imperfecta (OI) disease in Vietnam. Methodology: Demographic data of OI patients and their families, clinical symptoms were collected by Vietnamese and Estonian experts who did home visits. Data from 47 OI families (59 patients), in 2014, collected age, sex, type of OI, number of fractures, whether bony defories were present and dentinogenesis imperfecta (DI), blue scleras, and hearing loss. We also analyzed the genealogy to look for inheritance patterns. Results and Discussion: 59 patients (male: 41; female: 18), age group from 0-15yrs was 76%. To classify by type I: 18 patients (30.5%), mean number of fractures type I: 5.17 ± 4,554. Type III: 21 patients (35.6%), mean of fractures 14.33 ±10,146. And type IV: 20 patients (33.9%), mean of fractures 14.55 ±8,994. Deformation appeared on lower limbs in 51 patients (86.4%), upper limbs: 35 patients (59.3%), spine: 46 patients (78%), thorax : 35 patients (59.3%). 49 patients had blue scleras (83.1%), 53 patients (89.8%) with DI, 20 patients (33.9%) with ear problems. Muïc tieâu: Khaûo saùt caùc ñaëc ñieåm laâm saøng vaø phaû heä cuûa beänh nhaân taïo xöông baát toaøn (TXBT) taïi Vieät Nam Ñoái töôïng vaø phöông phaùp nghieân cöùu: Töø thaùng 3 ñeán thaùng 5/2014, baùc só Vieät nam vaø Estonia ñeán tröïc tieáp 47 gia ñình (59 beänh nhaân) TXBT ñeå thu thaäp caùc döõ lieäu. Bao goàm caùc ñaëc ñieåm veà tuoåi, giôùi tính, phaân loaïi, soá laàn gaõy xöông, bieán daïng cô theå, maét, raêng, thính löïc. Phaân tích phaû heä cuûa gia ñình beänh nhaân TXBT ñeå tìm hieåu ñaëc ñieåm veà di truyeàn. Keát quaû vaø baøn luaän: Toång soá 59 beänh nhaân (41 nam vaø 18 nöõ), nhoùm tuoåi töø 0-15 chieám 76%. Phaân loaïi tyùp I: 18 bn (30.5%), SD gaõy xöông 5.17 ± 4,554. Tyùp III: 21 bn (35.6%), SD gaõy xöông 14.33 ±10,146. Tyùp IV: 20 bn (33.9%), SD gaõy xöông 14.55 ±8,994. Bieán daïng chi döôùi 51 bn (86.4%), 35 bn chi treân (59.3%), 46 bn bieán daïng coät soáng (78%), 35 bn bieán daïng loàng ngöïc (59.3%). 49 bn cuûng maïc maét xanh (83.1%), 53 bn (89.8%) vôùi raêng baát toaøn, 20 bn (33.9%) giaûm thính löïc. Phaân tích phaû heä, ít nhaát 3 theá heä, 37 gia ñình (78.7%) khoâng coù tieàn söû beänh TXBT. 2 gia ñình coù 2 con bò TXBT (4.3%); 2 gia ñình coù 3 con bò TXBT (4.3%); vaø 6 gia ñình (12.8%) coù bn TXBT ôû caùc theá heä tröôùc. Keát luaän: Keát quaû khaûo saùt cho thaáy TXBT ñang laø thaùch thöùc lôùn taïi Vieät Nam. Soá laàn gaõy xöông vaø bieán daïng coøn cao do nhöõng raøo caøn veà kinh teá vaø tieáp caän caùc dòch vuï chaêm soùc, ñieàu trò. Caàn coù söï noå löïc chung cuûa coäng ñoàng vaø y teá ñeå phaùt hieän sôùm, ngaên ngöøa bieán chöùng, beänh nhaân vaø gia ñình ñöôïc tieáp caän vôùi caùc dòch vuï y teá, tö vaán, nhaát laø nhoùm nguy cô cao coù yeáu toá gia ñình mang beänh TXBT. Tóm TắT TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2014 162 Regarding genealogy, 37 families had no history of OI (78.7%); 2 families included 2 persons with OI (4.3%); 2 families had 3 persons with OI (4.3%); and 6 families had members with OI from the prior generation (12.8%). Conclusion: The results demonstrate that treating OI remains a challenge in Vietnam. The number of fractures and bony deformities among patients are quite high, which we largely attribute to a lack medical treatment which is exacerbated by economic difficulties. To prevent these debilitating complications, early detection of children with OI needs to be a focus of current efforts, particularly in high risk groups. 1. ĐặT VấN Đề Bệnh tạo xương bất toàn (TXBT), Osteogenesis Imperfecta (OI), là sự tổn thương thành phần collagen typ I của mô liên kết gây nên bệnh cảnh lâm sàng không những ở xương như gãy xương tự phát, biến dạng xương, lùn, mà còn bất thường của răng, giảm thính lực Bệnh do di truyền bởi gen trội hoặc lặn từ phía bố hoặc mẹ, tỷ lệ mắc bệnh khác nhau mỗi nước nhưng tính chung là 1/15000. Ở Việt Nam chưa áp dụng được các xét nghiệm di truyền phân tử nên chẩn đoán bệnh chủ yếu dựa vào thời gian xuất hiện và lặp lại của triệu chứng gãy xương, hình ảnh tổn thương trên phim Xquang, và các tổn thương khác ngoài xương như biểu hiện ở mắt, cột sống, lồng ngực, khớpNhằm góp phần chẩn đoán và tư vấn cho bệnh TXBT chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mục tiêu: Khảo sát các đặc điểm lâm sàng và phả hệ của bệnh nhân tạo xương bất toàn tại Việt Nam 2. ĐốI TƯợNG Và PHƯơNG PHáP NGHIêN CỨU Từ tháng 3 đến tháng 5/2014, bác sĩ Việt nam và Estonia đến trực tiếp 47 gia đình (59 bệnh nhân) TXBT để thu thập các dữ liệu. Bao gồm các đặc điểm về tuổi, giới tính, phân loại, số lần gãy xương, biến dạng cơ thể, mắt, răng, thính lực. Phân tích phả hệ của gia đình bệnh nhân TXBT để tìm hiểu đặc điểm về di truyền. Sử dụng phương pháp nghiên cứu dọc, chúng tôi thu thập các thông tin trên và lấy mẫu máu gia đình để phân tích gen về sau. Sử dụng phương pháp thống kê Y học SPSS. 3. KếT QUẢ Và BàN LUẬN 3.1. Đặc điểm lâm sàng 3.1.1. Đặc điểm về tuổi Bảng 1. Đặc điểm về tuổi Nhoùm tuoåi n % 0-5 10 16,9 6-10 22 37,3 11-15 13 22,0 16-20 3 5,1 21-25 4 6,8 26-30 1 1,7 31-35 2 3,4 36-40 1 1,7 41-45 2 3,4 46-50 1 1,7 Toång 59 100 Kết quả từ bảng 1 tuổi chẩn đoán bệnh trong nhiên cứu của chúng tôi rất thay đổi, nhỏ nhất ở trẻ sơ sinh, tuổi lớn nhất là 59 tuổi, nhóm tuổi từ 0-15 chiếm 76%. Có thể bệnh tỷ lệ tử vong cao sau 15 tuổi. 3.1.2. Đặc điểm về giới Biểu đồ1. Giới tính của bệnh nhân Kết quả biểu đồ 1 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh nam (69,5%) cao hơn nữ (30,5%). Điều này khác với các Phần 3: Phẫu thuật chấn thương chung 163 nghiên cứu của các tác giả khác. Theo Cấn thị Bích Ngọc tỷ lệ trẻ nam và nữ mắc bệnh là tương đương nhau 1,4/1. Tác giả Tôn Thất Hưng tỉ lệ nam nữ cũng tương đương. Đặc trưng của bệnh TXBT là bệnh di truyền trội hoặc lặc nhiễm sắc thể thường thì cả nam và nữ đều bị ảnh hưởng như nhau, do đó thường không có sự khác biệt về giới. Có thể sự khác biệt tại cộng đồng tỉ lệ tử vong nữ cao hơn nam. 3.1.3. Đặc điểm về phân loại (Týp) Bảng 2. Týp của bệnh nhân xương thủy tinh Tyùp n % I 18 30,5 III 21 35,6 IV 20 33,9 Toång 59 100,0 Kết quả bảng 2 cho thấy tỉ lệ các týp I, III, IV ở cộng đồng tương tự nhau với tỉ lệ lần lượt là 30,5%; 35,6%; và 33,9%. Loại II không gặp một trường hợp nào, đây là thể loại nặng nhất của chứng TXBT, bệnh nhân tử vong ngay sau sinh hoặc chỉ sống được một thời gian ngắn sau khi chào đời do rối loạn hô hấp. Týp I là dạng nhẹ nhất trong bệnh TXBT. Chất collagen trong trường hợp này bị thiếu hụt (hay gặp) hoặc đủ số lượng nhưng kém chất lượng. Xương bị gãy trong thể bệnh này dễ chữa hơn các thể khác. Gãy xương thường xuất hiện trước tuổi dậy thì. Thể bệnh này thường có tầm vóc bình thường hoặc tương đối như bình thường. Týp III: Cũng là một dạng tạo collagen không thích hợp thường là gây nên tình trạng biến dạng xương nặng. Trẻ thường sinh ra xương đã gãy. Bệnh nhân mắc TXBT loại III thường có tầm vóc thấp, có các biến chứng bề hô hấp, rối loạn về răng. Có thể giảm chức năng nghe. Týp IV: Là dạng nặng trung bình về rối loạn tạo collagen, giữa các mức độ I, II và III. Các xương dễ bị gãy. Một số bệnh nhân có thể có tầm vóc thấp hơn bình thường và có thể có rối loạn ở răng. Các xương bị biến dạng ở mức nhẹ đến trung bình. Một số nghiên cứu khác tại Viện nhi trung ương Hà Nội, của Cấn thị Bích Ngọc: týp III chiếm tỷ lệ cao nhất (63 %), sau đó đến týp I là thể nhẹ nhất chiếm 17%, týp IV là thể nặng sau týp III, chiếm 12%; thể nặng nhất là týp II, thường tử vong trong giai đoạn sơ sinh chiếm tỷ lệ thấp nhất (8%). Vũ Chí Dũng và cs (2004): OI týp III hay gặp nhất 77,5%, týp II ít gặp nhất 3,2%. Tuy nhiên, kết quả này cũng có thể giải thích sự khác biệt do chúng tôi tiến hành nghiên cứu tại cộng đồng. 3.1.4. Đặc điểm về số lần gãy Biểu đồ 2: Số lần gãy xương của bệnh nhân Kết quả từ biểu đò 2 cho thấy số lần gãy xương cao theo đặc trưng của bệnh nhân TXBT, trên 10 lần chiếm 44,1%, có 3 bệnh nhân gãy xưỡng trên 30 lần. Gãy xương chi dưới gặp tỉ lệ cao. Bệnh nhân thường đến viện do gãy xương, và triệu chứng gãy xương làm dể chẩn đoán bệnh tạo xương bất toàn Bảng 3. Phân bố số lần gãy theo týp Soá laàn gaõy Tyùp 1 Tyùp III Tyùp IV p n % n % n % <10 laàn 16 88,9 9 42,9 8 40,0 0,003 10 – 20 2 11,1 12 57,1 12 60,0 Soá laàn gaõy TB 5,17 ± 4,554 14,33 ±10,146 14,55 ±8,994 TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2014 164 Kết quả bảng 3 cho thấy phân loại týp I: 18 bn (30.5%), SD gãy xương 5.17 ± 4,554. Týp III: 21 bn (35.6%), SD gãy xương 14.33 ±10,146. Týp IV: 20 bn (33.9%), SD gãy xương 14.55 ±8,994. Tần suất gãy xương gặp cao ở type III và IV. Tần suất gãy xương khác nhau giữa các týp lâm sàng. Gãy xương làm tăng tỉ lệ tử vong và biến dạng chi. Gãy xương có thể phát hiện trong sàng lọc trước sinh, nhiều bệnh nhân gãy xương trong bào thai hoặc gãy ngay sau khi sinh. 3.1.5. Đặc điểm về lâm sàng Bảng 4. Một số đặc điểm bất thường của bệnh nhân Ñaëc ñieåm baát thöôøng n=59 % Beänh maét xanh 49 83,1 Baát thöôøng veà raêng 53 89,8 Baát thöôøng veà thính löïc 20 33,9 Chaân cong 51 86,4 Tay cong 35 59,3 Coät soáng bò guø hoaëc veïo 46 78,0 Xöông öùc bò loài 35 59,3 Baát thöôøng veà vaän ñoäng 42 71,2 Kết quả bảng 6 cho thấy các triệu chứng điển hình hay gặp trên lâm sàng, biến dạng chi dưới 51 bn (86.4%), 35 bn chi trên (59.3%), 46 bn biến dạng cột sống (78%), 35 bn biến dạng lồng ngực (59.3%). 49 bn củng mạc mắt xanh (83.1%), 53 bn (89.8%) với răng bất toàn, 20 bn (33.9%) giảm thính lực. Tỉ lệ lớn trẻ có thiểu sản ngà gặp trong bệnh TXBT. Do gãy nhiều lần dẫn đến biến dạng chi. Nhiều xương sườn bi gãy, biến dạng về lồng ngực dẫn đến thể tích lồng ngực nhỏ hơn bình thường, trẻ hay bị suy hô hấp và tử vong. Cấu trúc collagen týp I còn được tìm thấy ở củng mạc, giác mạc, sự thiếu hụt collagen làm thấy rõ màng mạch ở dưới củng mac nên bênh TXBT có củng mạc mắt xanh. Đây cũng là triệu chứng dùng để chẩn đoán trên lâm sàng. 3.2. Một số đặc điểm gia phả của bệnh TXBT 3.2.1. Gia đình có tiền sử liên quan rõ ràng trên lâm sàng Biểu đồ 3. Đặc điểm gia đình có tiền sử liên quan rõ ràng trên lâm sàng Kết quả biểu đồ 3 cho thấy phân tích phả hệ, ít nhất 3 thế hệ, 37 gia đình (78.7%) không có tiền sử bệnh TXBT. Trong 10 gia đình (21,3%) có tiền sử rõ ràng, có 2 gia đình có 2 con bị TXBT (4.3%); 2 gia đình có 3 con bị TXBT (4.3%); và 6 gia đình (12.8%) có bn TXBT ở các thế hệ trước. 3.2.2. Đặc điểm 10 gia đình có tiền sử liên quan Biểu đồ 4: Đặc điểm 10 gia đình có tiền sử liên quan Kết quả biểu đồ 4 cho thấy trong 10 gia đình có tiền sử liên quan, có 2 gia đình có 3 thế hệ bị bệnh TXBT (Ông, cha, con), có 2 gia đình bị 2 thế hệ (cha, con), 4 gia đình có ít nhất 2 con sinh ra bị bệnh TXBT. Ở những gia đình không có tiền sử rõ ràng qua 3 thế hệ, thường là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh nhân phải được thừa hưởng một gen bất thường từ bố và một từ mẹ. Điều này có thể lý giải cho các trường hợp không có tiền sử gia đình trong nghiên cứu của chúng tôi. Có một tỷ lệ của những người mắc TXBT tự phát, do đột biến gen ở tự thân đứa trẻ, không do nhận gen đột biến di truyền từ bố và mẹ. Phần lớn các bệnh nhân mắc bệnh TXBT đều phát hiện thấy đột biến trên hai gen COL1A1, và gen COL1A2. Gen COL1A1 bao gồm 51 exon, với chiều dài 17.6kb, nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số Phần 3: Phẫu thuật chấn thương chung 165 17 (17q21.33). Gen COL1A2 gồm 52 exon, với chiều dài 36.7kb, nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số 7 (7q21.3). Khi cả bố và mẹ đều là người mang gen lặn gây bệnh thì mỗi lần sinh con sẽ có 25 % nguy cơ con bị bệnh, các anh chị em của bệnh nhân sẽ có 50% khả năng trở thành người lành mang gen bệnh mà không biểu hiện bệnh. Trong 10 gia đình có tiền sử liên quan rõ ràng trên lâm sàng, 9 trường hợp liên quan đến bố, và chỉ một một trường hợp liên quan đến mẹ. Đây cũng là đặc tính chung của Viêt nam khi đàn ông để lập gia đình hơn phụ nữ nếu cùng bệnh tật, Cần tư vấn di truyền đối với những gia đình có tiền sử liên quan đên bệnh TXBT, các xét nghiệm liên quan đến gen cần được thực hiện để xác định chắc chắn nguyên nhân và nguồn bệnh và có thaais độ tư vấn chính xác cho gia đình và cộng đồng. 3. KếT LUẬN Kết quả khảo sát cho thấy TXBT đang là thách thức lớn tại Việt Nam. Tỉ lệ dưới 15 tuổi chiếm 76%, tỉ lệ tử vong cao sau 15 tuổi. Số lần gãy xương và biến dạng còn cao do những rào càn về kinh tế và tiếp cận các dịch vụ chăm sóc, điều trị. Týp III: 21 bn (35.6%), SD gãy xương 14.33 ±10,146. Týp IV: 20 bn (33.9%), SD gãy xương 14.55 ±8,994. Cần có sự nổ lực chung của cộng đồng và y tế để phát hiện sớm, ngăn ngừa biến chứng, 21,3% gia đình có tiền sử liên quan rõ ràng trên lâm sàng với bệnh TXBT không được tư vấn liên quan di truyền. Bệnh nhân và gia đình bệnh TXBT cần được tiếp cận với các dịch vụ y tế, tư vấn, nhất là nhóm nguy cơ cao có yếu tố gia đình mang bệnh TXBT để hạn chế thấp nhất sinh ra trẻ bệnh và giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội. Tài liệu tham khảo ENGLISH 1. D. O. Sillence, Alison Senn & D. M. Danks. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. Journal of Medical Genetics 1979; 16, 101-116. 2. Elena Monti, Monica Mottes, Paolo Fraschini et al. Current and emerging treatments for the management of osteogenesis imperfecta. Therapeutics and Clinical Risk Management 2010; 6, 367-381. 3. Fleur S van Dijk, Peter H Byers, Raymond Dalgleish et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. European Journal of Human Genetics 2012; 20, 11–19. 4. Francis H. Glorieux. Osteogenesis imperfecta. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2008; 22: 85–100. 5. F.S. Van Dijk, G. Pals, R.R. Van Rijn, P.G.J. Nikkels & J.M. Cobben. Classification of Osteogenesis Imperfecta revisited. European Journal of Medical Genetics 2010; 53,1-5 6. Hsiang-Yu Lin, Shuan-Pei Lin, Chih-Kuang Chuang et al. Clinical Features of Osteogenesis Imperfecta in Taiwan. Journal of the Formosan Medical Association 2009; 108, 570- 576. 7. Nick Bishop. Characterising and treating osteogenesis imperfecta. Early Human Development 2010; 86, 743–746. 8. Michaell A. Huber, Craig S.Miller & Nelson L. Rhodus. Osteogenesis imperfecta. Medical management update 2007; 103, 314-320. 9. O. Semler, H. Hoyer-Kuhn & C. Netzer. Osteogenesis imperfecta. Medizinische Genetik 2012; 4, 297-311. 10. Paul Arundel & Nick Bishop. Diagnosing osteogenesis imperfecta. Paediatrics and child health 2009; 20, 225-231. 11. Rauch F & Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004; 363: 1377–1385. 12. Zhenping Xu, Yulei Li, Xiangyang Zhang et al. Identification and molecular characterization of two novel mutations in COL1A2 in two Chinese families with osteogenesis imperfecta. Journal of Genetics and Genomics 2011; 38: 149-156. VIETNAM 1. Bích Ngọc et al. “OI at Hanoi central pediatric hospital”. Report at Hanoi genetic conference March-2013. 2. Nguyen Quang Long - Tran Van Nam - Ton That Hung. Result in the use of Spring Fine Bone (Crocodile bone extract/ glue) for treatment of OI-2013