Tình hình nghiên cứu điều trị bạch cầu cấp dòng Lymphô người lớn

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 22 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHÔ NGƯỜI LỚN Huỳnh Văn Mẫn*, Nguyễn Tấn Bỉnh** Cho đến năm 1980, bạch cầu cấp dòng lymphô (BCCDL) ở người lớn được cho là khó chữa khỏi. Hơn 30 năm qua, những phát triển mới nổi bật đã được chú ý, với sự tiến bộ của những kỹ thuật miễn dịch tế bào và sinh học phân tử giúp chẩn đoán và phân loại BCCDL, những tiến bộ về điều trị như hóa trị liệu liều cao và ghép tế bào gốc đã cải thiện đáng kể thời gian sống cho bệnh nhân BCCDL người lớn(45). Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng gần đây đã cho thấy có khoảng 75% đến 95% bệnh nhân BCCDL người lớn đạt lui bệnh sau điều trị tấn công, tuy nhiên sự lui bệnh đạt được rất ngắn, đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi. Chiến lược điều trị mới tập trung vào việc tăng cường hóa trị tấn công và sau tấn công bằng nhiều thuốc hóa trị và điều trị dựa vào yếu tố tiên lượng tìm được trong các phân tích đa biến. Một số các yếu tố lâm sàng và sinh học đã được chứng minh là có giá trị tiên lượng quan trọng ở bệnh nhân BCCDL người lớn là: tuổi, số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, chỉ số thể trạng, tồn lưu tế bào ác tính sau điều trị, dấu ấn miễn dịch tế bào ác tính, nhiễm sắc thể bất thường tế bào ác tính và thời gian đạt được lui bệnh hoàn toàn(17,45). TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU Ở NƯỚC NGOÀI Nghiên cứu của Row năm 2005 đã cho thấy sự khác biệt trong tỉ lệ sống toàn bộ của những bệnh nhân đạt lui bệnh và những bệnh nhân không đạt lui bệnh (5% so với 45%)(34). Điều trị tấn công với vincristine và corticoid đạt lui bệnh khoảng 50% ở bệnh nhân mới chẩn đoán. Khi có thêm anthracycline vào thì sẽ nâng tỉ lệ lui bệnh lên từ 70%-85% (12). Những thay đổi trong hóa trị liệu tấn công đã được nhiều nghiên cứu báo cáo(11,18). Tuy nhiên việc đánh giá những thay đổi trong quá trình điều trị tấn công gặp nhiều khó khăn. Tỉ lệ lui bệnh của các hóa trị liệu tấn công đã cải thiện vượt 80%, cũng như sự phức tạp của các phác đồ hóa trị hiện nay, do đó việc phát hiện ra sự khác biệt trong tỉ lệ lui bệnh hay ảnh hưởng lên dự hậu của các thuốc hoặc hai phác đồ hóa trị khác nhau cũng là rất khó. Hóa trị tấn công với anthracycline và cytarabine liều cao đã được đánh giá như phác đồ thay thế bên cạnh phác đồ chuẩn. Todeschini và cộng sự đã thực hiện 2 nghiên cứu liên tiếp cho thấy việc tăng liều daunorubicin lên 225mg/m 2 và nghiên cứu sau là 275mg/m2 đã cải thiện thời gian sống không bệnh một cách đáng kể(38,39). Weiss và cộng sự thì sử dụng mitoxantron liều cao cùng với cytarabine liều cao trong hóa trị liệu tấn công(44). Kết quả từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong bảy trung tâm của họ cho thấy sự cải thiện tỉ lệ lui bệnh (83% so với 70%) và tỉ lệ sống toàn bộ sau năm năm (35% so với 22%). Dexamethasone đã được thay thế cho prednisone trong những bệnh nhân trẻ em thuộc nhóm nguy cơ chuẩn trong một thử nghiệm lâm sàng lớn(6). Việc sử dụng dexamethasone đã làm giảm 34% nguy cơ tái phát cũng như giảm đáng kể tỉ lệ tái phát màng não đơn độc. Tuy nhiên điều này chưa được chứng minh trong nghiên cứu ở đối tượng người lớn. Yếu tố kích thích tăng trưởng bạch cầu khởi động vài ngày sau hóa trị liệu tấn công không cải thiện tỉ lệ sống hoặc dự hậu của bệnh nhân trong nhiều thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên nó làm giảm thời gian giảm bạch cầu hạt năm đến sáu ngày và cũng giảm tỉ lệ những biến chứng liên quan đến giảm bạch cầu hạt giảm, như nhiễm trùng(20). * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP HCM **Sở y tế TP HCM Tác giả liên lạc: TS.BS. Huỳnh Văn Mẫn; ĐT: 0975 449 818; Email: huynhvanman@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 3 * 2015 Tổng Quan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 23 Khi sự tạo huyết bình thường được khôi phục, bệnh nhân vẫn còn lui bệnh, sẽ được chuyển ngay sang điều trị tăng cường, với liều cao các thuốc chưa được sử dụng trong điều trị tấn công hoặc lập lại chế độ điều trị tấn công. Liều cao methotrexate (5g/m2) sẽ cải thiện kết quả điều trị ở bệnh nhân BCCDL dòng T(18). Bởi vì, nghiên cứu thấy rằng tế bào non ác tính T thì tích tụ methotrexate polyglutamate kém hơn tế bào B precursor, do đó, tạo ra một nồng độ cao của thuốc trong huyết thanh là cần thiết cho hiệu quả điều trị(35). Liều methotrexate quy ước (1g/m2) có lẽ là quá thấp đối với nhiều bệnh nhân B cell precursor BCCDL(8). Một nghiên cứu khác cho thấy rằng trong số bệnh nhân BCCDL dòng B, tế bào non ác tính mang đột biến gen kiểu TEL-AML1 hoặc E2A- PBX1 sẽ có sự tích tụ thấp methotrexate polyglutamate có thể được so sánh với đa bội hoặc các bất thường gen khác(15). Điều này, gợi ý ở bệnh nhân với TEL-AML1 hoặc E2A-PBX1 dương tính nên cho liều cao methotrexate. Trong trường hợp BCCDL dòng T, người ta đã chứng minh hiệu quả của cyclophosphamide và cytarabine. Trong trường hợp khác BCCDL nhóm nguy cơ chuẩn và rất cao, thì cytarabine liều cao có hiệu quả(13). Trong hai nghiên cứu đa trung tâm ở Đức đối với BCCDL có t(4;11), thì tiên lượng xấu và kết quả điều trị tối tăm. Để cải thiện kết quả, người ta sử dụng cytarabine liều cao, mitoxantrone và dị ghép tế bào gốc tạo máu(22). Tác giả Thomas X với phác đồ LALA-94 nghiên cứu trên 922 bệnh nhân từ 1994 - 2002 cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau tấn công 84% và thời gian sống không bệnh 3 năm 37%(37). Trong vòng 25 năm trở lại đây, có rất nhiều công trình nghiên cứu về BCCDL người lớn. Các thuốc điều trị chủ yếu là corticoids, vincristine, anthracycline, cyclophosphamide, asparaginase, methotrexate, mercaptopurine. Theo thời gian, với những cải tiến mới về thuốc, về liếu lượng và liệu trình điều trị tỷ lệ lui bệnh tăng dần từ 60% lên đến 90%; tỷ lệ sống không bệnh sau 3 năm từ 30% lên đến 60%. Bảng 1: Tóm tắt một số công trình nghiên cứu BCCDL người lớn ở nước ngoài Tác giả n Tuổi CR % DFS % (năm) LALA87 (Fiere 1993) (18) 511 33 76 32-43 (2) CALGB 8811 (Larson 1995) (19) 197 32 (16-80) 85 46 (3) CALGB 9111 (Larson, 1998) (11) 198 35 (16-83) 85 40 (3) GIMEMA 0288 (Annino 2002) (20) 778 28 (12-60) 82 29 (9) JALSG-ALL 93 (Takeuchi, 2002) (21) 263 31 (15-59) 78 30 (5) LALA94 (Thomas, 2004) (17) 922 33 (18-79) 84 37 (3) MD Anderson (Kantarjian, 2004) (22) 288 40 (15-92) 92 - International trial ALL (Rowe, 2005) (3) 1521 (15-59) 91 OS 38 (5) PETHEMA ALL-93 (Ribera, 2005) (23) 222 27 (15-50) 82 35 (5) GRAALL-2003 (Huguet, 2009) (24) 225 31 (15-60) 94 55 (3,5) Trước khi imatinib ra đời, nhiều nghiên cứu điều trị BCCDL Ph+ người lớn cho thấy tỷ lệ lui bệnh khoảng 60-90%, Tỷ lệ bệnh nhân sống toàn bộ tại thời điểm 3 năm khoảng 13-19% đối với nhóm không ghép tuỷ và 35-65% đối với nhóm ghép tủy(21). Bảng 2: Tóm tắt một số công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước khi có imatinib, không ghép tủy Nghiên cứu Tác giả Số BN CR% Tỷ lệ sống MRC-UKALLXA Secker-Walker1997 40 83 DFS: 3 năm,13% LALA Thomas1998 43 64 OS: 9 tháng CALGB Wetzler 1999 67 79 OS: 5 năm, 11% Hyper CVAD Kantarjian 2000 32 91 OS: 5 năm,7% Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 24 Nghiên cứu Tác giả Số BN CR% Tỷ lệ sống CALGB Setzler 2004 111 74 OS: 3 năm,19% Bảng 3: Tóm tắt một số công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước khi có imatinib, có ghép tủy Nghiên cứu Số BN Tuổi Tử vong trong ghép (%) Tỷ lệ sống Barrett 1992 67 28 41 2 năm: 38% Snyder 1999 23 30 39 3 năm: 65% Goldstone 2001 72 - 40 5 năm: 43% Dombret 2002 74 42 24 3 năm: 35% Laport 2008 67 36 35 10 năm: 29-54% BCCDL Ph+ thuộc nhóm tiên lượng xấu, thời gian sống ngắn, tỷ lệ tái phát cao. Những bệnh nhân ghép tủy có cải thiện thời gian sống nhưng tỷ lệ tử vong trong ghép cũng cao. Những năm gần đây, với nhiều tiến bộ về sinh học phân tử và các thuốc điều trị nhắm đích ra đời góp phần cải tiến phác đồ điều trị BCCDL Ph+. Năm 2001, sau khi imatinib ra đời, nhiều phác đồ áp dụng hóa trị liệu kết hợp với imatinib điều trị BCCDL Ph+ cho kết quả tốt hơn rất nhiếu. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn khoảng 93-100%, ở nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi tỷ lệ lui bệnh cũng đạt 72%. Tỷ lệ bệnh nhân sống toàn bộ sau 3 năm khoảng 50-60% đối với nhóm không ghép tủy và 60-90% đối với nhóm ghép tủy(21). Bảng 4: Tóm tắt một số công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ có imatinib Nghiên cứu Số BN Tuổi CR% DFS GMALL Wassmann 2006 (26) 92 43,5 (19-65) 95 2 năm: 36-43% JALSG ALL 202 Hatta 2009 103 45 (15-64) 97,1 3 năm: 56,8% GRAAPH 2003 Tanguy Schmidt, 2009 45 45 (16-59) - 4 năm: 25% Hyper CVAD Thomas 2010 54 51 (17-84) 93 3 năm: 33% Hiện nay, trên thế giới vẫn đang tiếp tục nhiều công trình nghiên cứu khác nhau. Tóm lại, các công trình này nhắm vào kết hợp hóa trị liều cao và theo dõi tồn lưu tế bào ác tính, thuốc điều trị nhắm đích, kháng thể đơn dòng và ghép tế bào gốc. Bảng 5: Tóm tắt một số công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(-) Nhóm Tên nghiên cứu Điểm chính GRAALL(Pháp) GRAALL2005 Hóa trị liều cao/ Rituximab JALSG(Nhật) ALL202-U Peg- L- asparaginase NCRI(Anh) MARALL Dựa theo phác đồ trẻ em CALGB(Mỹ) COG(Mỹ) CALGB10403 AALL0232 Hyper- CVAD + Rituximab Bảng 6: Tóm tắt các công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(+) Nhóm Tên nghiên cứu Điểm chính GRAALL(Pháp) GRAAPh02/2015 Hyper- CVAD + Imatinib GIMEMA(Ý) LAL1205 Dasatinib/ Imatinib JALSG(Nhật) Ph+ALL2008 Ghép /Imatinib sau ghép CALGB (Mỹ) CALGB10001 Hyper- CVAD + Imatinib TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU Ở VIỆT NAM Tại Việt Nam, nghiên cứu về BCCDL người lớn trong thời gian qua còn là lĩnh vực mới, chưa có nhiều nghiên cứu chuyên sâu và thời gian dài. Việc đăng ký bệnh nhân mới mắc bệnh BCC và ung thư trên cả nước chưa được tiến hành nên chưa có nghiên cứu dịch tễ học trên phạm vi cả nước. Nghiên cứu về chẩn đoán và phân loại bệnh BCC có nhiều tiến bộ hơn từ những năm 1980. Tác giả Bạch Quốc Tuyên và cộng sự tại Viện Huyết học Truyền máu, bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng cách phân loại FAB lần đầu tiên tại Việt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 3 * 2015 Tổng Quan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 25 Nam cho bệnh nhân BCC(4). Năm 1986, tác giả Nguyễn Ngọc Minh đã nêu các đặc điểm sinh học của bệnh nhân BCC ở Huế(26). Một số tác giả khác như Nguyễn Thị Quỳnh Nga, Bạch Thị Minh Hằng đã có những nghiên cứu về áp dụng hóa học tế bào trong chẩn đoán bệnh BCC(5,29). Tác giả Bạch Quốc Khánh và cộng sự, Nguyễn Văn Tránh và cộng sự đã nêu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh BCC ở người lớn tại VHHTMTU (năm 2004) và Bệnh viện Trung ương Huế (năm 2006)(3,27). Đặng Hoàng Anh và cộng sự cũng đã có nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL ở trẻ em và người lớn tại bệnh viện TMHH (năm 2006)(23). Các nghiên cứu này chưa áp dụng các xét nghiệm miễn dịch tế bào và sinh học phân tử để chẩn đoán phân loại bệnh. Sau năm 1995, nhiều tác giả như Nguyễn Công Khanh (năm 1995), Trần Văn Bé (năm 1997), Trần Quốc Dũng (2001) đã áp dụng phân loại bệnh bạch cầu cấp theo miễn dịch(23,30,42). Nghiên cứu về biến đổi nhiễm sắc thể trong bệnh BCC người lớn một cách khá toàn diện đã được tiến hành tại VHHTMTU (Phạm Quang Vinh, năm 2003)(30). Các nghiên cứu về điều trị BCCDL người lớn bắt đầu xuất hiện từ những năm 1991. Mặc dù kết quả điều trị ở Việt Nam chưa có được kết quả điều trị như tại các nước tiên tiến trên thế giới, nhưng đã tạo hy vọng cho nhiều bệnh nhân không may mắc căn bệnh này. Từ 1990 - 1998, tại bệnh viện TMHH đã áp dụng một số phác đồ điều trị bệnh BCCDL ở người lớn: tác giả Phạm Qúi Trọng với phác đồ VAMP cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn sau tấn công 77% và thời gian sống không bệnh 1 năm là 15%(31); tác giả Trần Văn Bé với phác đồ BGMT đã cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 80% và thời gian sống không bệnh 2 năm là 35%(41). Tại VHHTMTU năm 2004, tác giả Bạch Quốc Khánh đã công bố kết quả điều trị bệnh BCCDL cho kết quả lui bệnh hoàn toàn là 80%(2). Từ năm 2000-2006, Phác đồ LALA 94 đã được áp dụng tại bệnh viện TMHH với tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn là 83%, tuy nhiên thời gian sống ngắn (tỉ lệ sống không bệnh 2 năm là 25%)(32). Từ năm 2007 - 2009 phác đồ CALGB 8811 được áp dụng đã cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 87% và đã giúp cải thiện thời gian sống không bệnh 2 năm là 39%, thời gian sống toàn bộ 2 năm là 45%(12). Nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai năm 2011, điều trị BCCDL người lớn bằng phác đồ hyper CVAD cho tỷ lệ lui bệnh là 80%(28). Năm 2011 Nguyễn HàThanh và cộng sự báo cáo kết quả điều trị BCCDL người lớn tại VHHTMTU bằng phác đồ hyper CVAD cho tỷ lệ lui bệnh là 58,6%(25). Bảng 7: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL người lớn trong nước Nghiên cứu Năm CR Tử vong GĐ tấn công DFS OS VAMP P.Q.Trọng (n=17) (39) 2000 77 - 1 năm: 15% BGMT T.V.Bé (n=25) (40) 2000 80 - 2 năm: 35% B.Q.Khánh (n=71) (41) 2004 80 - - - LALA94 P.C.Dũng (n=31) (42) 2006 83% 3.3% 14% (3 năm) 19 tháng 25% (3 năm) 27,5 tháng CALGB 8811 N.Đ.Văn (n=30) (24) 2010 87% 6% 39% (2 năm) 17 tháng 45% (2 năm) 20 tháng Hyper CVAD N.T.L.Hương (n=20) (27) 2010 80% 0% - - Hyper CVAD N.H.Thanh(n=26) (25) 2011 58,6% - - - TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Annino L, Vegna M L, Camera A, et al (2002), “Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow- up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study”, Blood, 99(3), 863-871. 2. Bạch Quốc Khánh (2004), “Kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng lymphô tại viện Huyết học - truyền máu trung ương”, Y học thực hành, số 497, trang 22-27. 3. Bạch Quốc Khánh, Trần Thị Minh Hương, Nguyễn Hà Thanh, et al (2004), “Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm củau leukemia cấp dòng lymphô gặp tại Viện Huyết học và truyền máu Bệnh viện Bạch mai”, Y học thực hành, 497, tr. 81-84. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 4 * 2015 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 26 4. Bạch Quốc Tuyên (1991), “Một số vấn đề bệnh bạch cầu cấp ở Việt Nam”, Huyết học - Truyền máu , NXB Y học, Hà Nội, tr. 88-105. 5. Bạch Thị Minh Hằng (1995), “Góp phần nghiên cứu phân loại lơxêmi cấp dựa trên đặc điểm lâm sàng và hình thái học tế bào (FAB) ở khoa máu”, Viện huyết học - Truyền máu, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội. 6. Bostrom B C, Sensel M R, Sather H N, et al (2003), “Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group”, Blood, 101(10), 3809-3817. 7. Đặng Hoàng Anh, Nguyễn Tấn Bỉnh (2006), “Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp tại Bệnh viện Huyết học - Truyền máu TP. Hồ Chí Minh”, Y học thực hành, 545, tr. 155-161. 8. Evans W E, Relling M V, Rodman J H, et al (1998), “Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia”, N Engl J Med, 338(8), 499-505. 9. Fielding A K (2008), “The treatment of adults with acute lymphoblastic leukemia”, Hematology Am Soc Hematol Educ Program, pp. 381-389. 10. Fiere D, Lepage E, Sebban C, et al (1993), “Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia”, J Clin Oncol, 11(10), 1990-2001. 11. Gokbuget N, Hoelzer D (2002), “Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults”, Rev Clin Exp Hematol, 6(2), 114-141; discussion 200-112. 12. Gottlieb A J, Weinberg V, Ellison R R, et al (1984), “Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult acute lymphocytic leukemia: a prospective randomized trial by cancer and leukemia group B”, Blood, 64(1), 267-274. 13. Hoelzer D, Gokbuget N (2000), “New approaches to acute lymphoblastic leukemia in adults: where do we go?”, Semin Oncol, 27(5), 540-559. 14. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al (2009), “Pediatric- inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome- negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study”, J Clin Oncol, 27(6), 911-918. 15. Kager L, Cheok M, Yang W, et al (2005), “Folate pathway gene expression differs in subtypes of acute lymphoblastic leukemia and influences methotrexate pharmacodynamics”, J Clin Invest, 115(1), 110-117. 16. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al. (2004), “Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia”, Cancer, 101(12), 2788-2801. 17. Kaushansky K, Williams W J, (2010), “Williams hematology (8th ed.)”, McGraw-Hill Medical, New York, 1732-1760. 18. Laport G F, Larson R A, (1997), “Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia”, Semin Oncol, 24(1), 70-82. 19. Larson R A, Dodge R K, Burns C P, et al (1995), “A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811”, Blood, 85(8), 2025-2037. 20. Larson R A, Dodge R K, Linker C A, et al (1998), “A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111”, Blood, 92(5), 1556-1564. 21. Lee H J, Thompson J E, Wang E S, et al (2011), “Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: current treatment and future perspectives”, Cancer, 117(8), 1583-1594. 22. Ludwig W D, Rieder H, Bartram C R, et al (1998), “Immunophenotypic and genotypic features, clinical characteristics, and treatment outcome of adult pro-B acute lymphoblastic leukemia: results of the German multicenter trials GMALL 03/87 and 04/89”, Blood, 92(6), 1898-1909. 23. Nguyễn Công Khanh, Trần Thị Hồng Hà, Võ Thanh Hương, et al (1995), “Phân loại bệnh bạch cầu cấp thể lymphô theo miễn dịch”, Y học thực hành- Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học, Viện Bảo vệ sức khỏe trẻ em 1991-1995, tr. 184-186. 24. Nguyễn Đình Văn, Nguyễn Hạnh Thư, Huỳnh Văn Mẫn, et al (2010), “Hiệu quả điều trị phác đồ CALGB ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lymphô người lớn”, Y học Việt nam, số 373(2), trang 227-231. 25. Nguyễn Hà Thanh, Nguyễn Thùy Dương (2011), “Đánh giá hiệu quả phác đồ hyper CVAD trong điều trị lơ xê mi cấp dòng lympho”, Hội nghị truyền máu huyết học phía nam lần 1. 26. Nguyễn Ngọc Minh (1986), “Một số đặc điểm sinh học của lơxêmi cấp qua tổng kết 200 bệnh nhân gặp tại Học viện Y Huế 1975-1985”, Y học thực hành, 3, tr. 29-37. 27. Nguyễn Thị Lan Hương, Phạm Quang Vinh, Nguyễn Thị Lan, et al. (2010), “Đánh giá kết quả điều trị lơ xê mi cấp dòng lymphô bằng phác đồ hyper CVAD”, Y học lâm sàng, 57, trang 54-60. 28. Nguyễn Thị Quỳnh Nga (1986), “Phân loại lơxêmi cấp theo hóa học tế bào”, Luận văn Bác sĩ nội trú bệnh viện, Trường Đại học Y Hà Nội. 29. Nguyễn Văn Tránh, Nguyễn Ngọc Minh, cs, (2006), “Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh lơxêmi cấp ở người lớn tại Bệnh viện Trung ương Huế”, Y học thực hành, 545, tr. 200-205. 30. Phạm Quang Vinh (2003), “Nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể trong các thể bệnh lơ-xê-mi cấp thể người lớn tại viện Huyết học- Truyền máu”, Luận án Tiến sỹ y học, Trường đại học y khoa Hà Nội. 31. Phạm Quí Trọng (2000), “Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho”, Y học Việt nam, 248-249 (6-7), 40-54. 32. Phù Chí Dũng (2009), “Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lymphô người lớn bằng phác đồ LALA94”, Y học Việt Nam, Tập 353 (số 2), trang 9-16. 33. Ribera J M, Oriol A, Bethencourt C, et al, (2005), “Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial”, Haematologica, 90(10), 1346-1356. 34. Rowe J M, Buck G, Burnett A K, et al, (2005), “Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993”, Blood, 106(12), 3760-3767. 35. Synold T W, Relling M V, Boyett J M, et al, (1994), “Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia”, J Clin Invest, 94(5), 1996-2001. 36. Takeuchi J, Kyo T, Naito K, et al, (2002), “Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số 3 * 2015 Tổng Quan Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 27 for adult acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL93 study”, Leukemia, 16(7), 1259-1266. 37. Thomas X, Boiron J M, Huguet F, et al, (2004), “Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial”, J Clin Oncol, 22(20), 4075-4086. 38. Todeschini G, Meneghini V, Pizzolo G, et al, (1994), “Relationship between Daunorubicin dosage delivered during induction therapy and outcome in adult acute lymphoblastic leukemia” Leukemia, 8(3), 376-381. 39. Todeschini G, Tecchio C, Meneghini V, et al, (1998), “Estimated 6-year event-free survival of 55% in 60 consecutive adult acute lymphoblastic leukemia patients treated with an intensive phase II protocol based on high induction dose of daunorubicin”, Leukemia, 12(2), 144-149. 40. Trần Quốc Dũng, Phan Nguyễn Thanh Vân (2001), “Nhận xét các dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp”, Y học Việt nam, 257(3), tr. 48-56. 41. Trần Văn Bé (2000), “Tình hình điều trị bệnh máu tại trung tâm truyền máu huyết học TP HCM”, Y học Việt nam, 243(1), trang 1-4. 42. Trần Văn Bé, Lê Hữu Tài (1997), “Phenotyp miễn dịch tế bào trong chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp”,Y học Việt nam, 4, tr. 22- 25. 43. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al, (2006), “Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)”, Blood, 108(5), 1469- 1477. 44. Weiss M, Maslak P, Feldman E, et al, (1996), “Cytarabine with high-dose mitoxantrone induces rapid complete remissions in adult acute lymphoblastic leukemia without the use of vincristine or prednisone”, J Clin Oncol, 14(9), 2480-2485. 45. Wintrobe M M, Greer J P, (2009), “Wintrobe's clinical hematology (12th ed.)”, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp.1821-1842.