Tranexamic Acid trong điều trị lão hóa da

'IʁN Ĉ¬N 63Số 28 (Tháng 05/2019) 'A /,ӈ8 HӐ& TRANEXAMIC ACID TRONG ÑIEÀU TRÒ LAÕO HOÙA DA Vũ Nguyệt Minh* Phản biện khoa học: GS.TS. Trần Hậu Khang *Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Da liễu Trung Ương 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ LÃO HÓA DA 1.1. Cơ chế của lão hóa da Hàng ngày, con người tiếp xúc liên tục với cực tím (ultraviolet - UV) từ ánh nắng mặt trời. Tiếp xúc tia UV trong thời gian ngắn có thể gây bỏng nắng, rám nắng, ức chế miễn dịch ở da. Phơi nhiễm trong thời gian dài sẽ gây ra lão hóa da do ánh sáng và ung thư da. Có hai loại lão hóa da: lão hóa da tự nhiên và lão hóa da do ánh sáng. Lão hóa da tự nhiên đặc trưng bởi sự suy giảm chức năng và cấu trúc da theo tuổi, như teo thượng bì, phẳng cầu nối thượng bì - trung bì. Mặt khác, lão hóa da do ánh sáng có triệu chứng lâm sàng đa dạng hơn, là hậu quả của việc phơi nhiễm với ánh sáng trong thời gian dài, đặc biệt là thành phần tia UV trong ánh nắng. Vùng da phơi nhiễm với ánh sáng nhiều, như mặt và cổ, thể hiện rõ sự lão hóa sớm so với da thân mình, đùi, đặc trưng bởi các dấu hiệu lâm sàng như dày sừng tăng sắc tố, nếp nhăn, chảy xệ, giãn mạch. Đặc điểm mô bệnh học là phẳng cầu nối thượng bì - trung bì, xuất hiện tế bào bất thường, tăng sắc tố, giảm collagen, thoái hóa sợi chun. Cơ chế của sự lão hóa do ánh sáng, UVA (400 - 315 nm) tác động sâu xuống trung bì, làm tổn thương da thông qua sinh các gốc tự do (ROS). UVB (315 - 280 nm) tác động tác động đến nhú trung bì, làm thương tổn da trực tiếp thông qua gây tổn thương DNA trong tế bào thượng bì. Tia UV tác động lên tế bào sừng và nguyên bào sợi gây oxy hóa và bất hoạt men tyrosine phosphatase, làm rối loạn chức năng chuyển hóa trong tế bào, kích hoạt men tiêu hủy cấu trúc cấu trúc nền (matrix metalloproteinase – MMP), tiết ra MMP-1, MMP- 3, MMP-4 và làm giáng hóa sợi collagen, sợi chun (elastin) ở trung bì. Tia UV còn phá hủy DNA trực tiếp và gián tiếp thông qua các gốc tự do, từ đó các tế bào có DNA bị phá hủy tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor - VEGF), các cytokin viêm, như IL-1, IL-6, yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor - TNF-α), làm giáng hóa collagen. Một đặc trưng quan trọng khác của lão hóa da do ánh sáng là sự hình thành các đốm da, còn gọi là đốm sắc tố lão hóa, ban đầu là màu nâu và dần thành màu đen. Các tế bào gai tiếp nhận tín hiệu từ tia UV, tương tác với tế bào hắc tố làm kích thích hình thành melanin. Sau thời gian dài tiếp xúc với tia UV, melanin hình thành nhiều hơn, tạo các đốm da tối màu hơn. Ngoài ra, tia UV còn gây rối loạn chuyển hóa ở lớp sừng, khiến lớp sừng không bong ra theo chu kì, tích luỹ melanin ở nhiều lớp của da. 1.2. MMP trong lão hóa da Như đã trình bày ở trên, MMP có liên quan đến lão hóa da do ánh sáng. Trong thí nghiệm chiếu tia UV lên nguyên bào sợi và da người, nồng độ MMP 1, 2, 3 và 9 tăng lên. Fisher và cộng sự chứng minh rằng, phơi nhiễm với tia UV, thậm chí là UVB cường độ nhỏ cũng làm tăng MMPs. 'IʁN Ĉ¬N 64 'A /,ӈ8 HӐ& Số 28 (Tháng 05/2019) Nhiều nghiên cứu gần đây dùng mô hình tương đương da (skin equivalent - SE) có gián đoạn màng đáy cho thấy mẫu SE này tương tự với quá trình lão hóa da do ánh sáng bởi đều thiếu cấu trúc màng đáy ở cầu nối thượng - trung bì và tồn tại số lượng lớn MMP (chủ yếu là MMP-2, MMP-9). Một chất ức chế MMP là CGS27023A, có tác dụng củng cố cấu trúc màng đáy ở cầu nối thượng - trung bì trên mẫu SE. Từ đây, có thể kết luận rằng, MMP có vai trò quan trọng trong thoái hóa và gián đoạn màng đáy. Ở da tiếp xúc lâu dài với ánh sáng, có thể quan sát thấy hiện tượng tách màng đáy khỏi tế bào gai, phá hủy lá đục trong màng đáy của da. 1.3. Plasmin trong lão hóa da Tia UV làm tăng tổng hợp các yếu tố hoạt hóa plasminogen, tăng hoạt động plasmin ở tế bào gai, kích thích tế bào nội mô giải phóng arachidonic acid thông qua phospholipase A2. Arachidonic acid tự do kích thích sinh tổng hợp melanin thông qua prostaglandin E2. Plasmin tăng cũng làm tăng hormon kích thích tế bào hắc tố (α-melanocyte stimulating hormone - α-MSH), tăng tổng hợp melanin. Plasmin còn làm tăng giải phóng yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (basic fibroblast growth factor - bFGF), một yếu tố tăng trưởng của tế bào hắc tố. Tất cả các quá trình trên làm tăng sản xuất melanin ở da. Plasmin chuyển VEGF ở chất nền ngoại bào thành dạng khuếch tán tự do, tăng hoạt tính VEGF, góp phần làm giãn mạch da. Mẫu SE được chiếu UVB làm uPA tăng lên, nếu cho thêm plasminogen vào môi trường nuôi cấy, thấy hiện tượng tăng thoái hóa màng đáy và suy yếu các cấu trúc màng đáy ở cầu nối thượng - trung bì. 1.4. Tế bào mast trong lão hóa da Gần đây, các nhà khoa học bắt đầu chú ý nhiều hơn đến vai trò của tế bào mast trong quá trình lão hóa da. Tế bào mast tồn tại chủ yếu ở những mô tiếp xúc trực tiếp với môi trường như da, đường hô hấp, đường tiêu hóa. Ở mô da, tế bào mast cư trú ở nhú trung bì, quanh mạch máu, tận cùng thần kinh, hiếm khi thấy ở trung bì sâu và hầu như không thấy ở thượng bì. Tế bào mast giải phóng các hạt chứa nhiều thành phần gây độc và chất trung gian hoạt động, gồm có chymase, tryptase, TNF-α, histamin. Các chất trung gian này có vai trò trong giai đoạn sớm của quá trình viêm, thay đổi mạch máu và phá hủy chất nền ngoại bào dẫn đến tái cấu trúc da. Tế bào mast có nguồn gốc từ tế bào gốc sinh máu vạn năng ở tủy xương, biệt hóa phụ thuộc các yếu tố môi trường và yếu tố tế bào gốc (stem cell factor - SCF). Một nghiên cứu trên chuột cho thấy chiếu tia UV kéo dài làm tăng sản xuất SCF ở thượng bì, dẫn đến tăng số lượng tế bào mast ở trung bì. Tế bào mast cư trú ở trung bì, nơi tia UVB không tác động đến. Tuy nhiên, có nhiều bằng chứng chỉ ra có hiện tượng tăng thoái hóa tế bào mast ở trung bì khi tiếp xúc với ánh sáng. Điều này được giải thích rằng, mặc dù tia UVB không xuyên sâu xuống trung bì nhưng lại kích thích tế bào gai ở thượng bì giải phóng ra các chất trung gian (SCF, VEGF), kích thích thần kinh cảm giác có nhiều ở trung bì giải phóng ra peptide thần kinh. Các chất này di chuyển xuống trung bì, kích thích làm tăng số lượng tế bào mast đồng thời 'IʁN Ĉ¬N 65Số 28 (Tháng 05/2019) 'A /,ӈ8 HӐ& kích hoạt từng bước thoái hóa tế bào mast và giải phóng ra các chất trung gian. 1.4.1. Tế bào mast và tái cấu trúc chất nền ngoại bào (extracellular matrix - ECM) Tryptase là một men mới được phát hiện, giải phóng từ tế bào mast và có vai trò quan trọng trong khởi phát quá trình giáng hóa chất nền ở trung bì. Khác với những trypsin khác có khả năng kích hoạt quá trình tái cấu trúc mô, tryptase có thể kích hoạt MMPs gây giáng hóa ECM, phá hủy trực tiếp protein ECM, đặc biệt là collagen type I và type III, hai thành phần quan trọng của ECM trung bì. Ngoài ra, tryptase còn làm giảm lực liên kết của tế bào gai ở thượng bì và tách fibronectin, một protein dính quan trọng trong ECM trung bì khỏi chất nền gian bào của nguyên bào sợi. Bởi vậy, tryptase có liên quan đến hiện tượng phân tách trung bì - thượng bì - một dấu hiệu lão hóa da. Tuy nhiên, một số y văn báo cáo rằng, sự tăng lên và hoạt hóa tế bào mast bởi tia UV có vai trò quan trọng trong duy trì thăng bằng cấu trúc da, giúp mô da tự phục hồi sau tổn thương do ánh sáng. Tế bào mast hoạt hóa có khả năng khởi phát quá trình thoái hóa các tế bào mast xung quanh qua cơ chế cận tiết (paracrine). Tryptase giải phóng từ tế bào mast hoạt hóa, làm các tế bào mast chưa được hoạt hóa cũng giải phóng histamin. Histamin kích thích tế bào gai giải phóng MMP-9, thúc đẩy giáng hóa collagen type IV. 1.4.2. Tế bào mast và phản ứng viêm Nguyên bào sợi tổng hợp hầu hết tất cả các loại chất nền ngoại bào như collagen, sợi chun, proteoglycan. Nguyên bào sợi ở trung bì giảm số lượng theo tuổi tác, do vậy khả năng đổi mới của da cũng giảm. Ngược lại, số lượng tế bào mast ở da lại tăng lên theo tuổi. Hiện tượng này được giải thích dựa trên quá trình viêm liên tục ở trung bì trong suốt cuộc đời. Các yếu tố bên trong và bên ngoài như tia UV, độ ẩm không khí, nhiệt độ, gây ra vòng xoắn phản ứng viêm tái đi tái lại, làm tăng số lượng tế bào mast. Về mô bệnh học, lão hóa da giống hệt với phản ứng viêm mạn tính ở da là đều tăng số lượng tế bào mast, mặc dù lão hóa da không có triệu chứng viêm ngoài da nào. Phản ứng viêm là yếu tố chìa khóa trong lão hóa da. Cơ chế của bỏng nắng do UVB có liên quan đến tế bào mast. UVB hoạt hóa tế bào mast, giải phóng tức thì TNF-α, kích hoạt tăng sinh mạch máu ở da. TNF-α là một cytokin xúc tác sinh ra MMP-9, thông qua điều hòa sự bộc lộ gen MMP. TNF-α làm tăng tổng hợp các yếu tố phiên mã MMP-9 như protein hoạt hóa 1 (activating protein 1 - AP-1), yếu tố nhân kappa B (NF-κB) gắn chuỗi DNA MMP-9, dẫn đến sự quá sản MMP-9. MMP-9 gây tổn thương da, ức chế quá trình tự sửa chữa của mô. 1.4.3. Tế bào mast và giãn mạch Chất trung gian như bFGF, yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (transforming growth factor - TGF-β), TNF-α, tryptase và heparin giải phóng từ tế bào mast vào mạch máu đóng vai trò chính trong tân tạo mạch máu ở da. Tia UV, tia hồng ngoại, nhiệt, kích thích tạo mạch máu mới, các mạch này thường chưa trưởng thành và có tính thấm cao. Từ đó, tế bào viêm thoát mạch, tạo phản ứng viêm, giáng hóa và tái cấu trúc ECM da, chất gây độc thoát ra từ mạch máu mới gây ra tổn thương da và lão hóa da. Giãn mạch là một đặc điểm của lão hóa da do ánh sáng, có liên quan đến việc hình thành nếp nhăn. 'IʁN Ĉ¬N 66 'A /,ӈ8 HӐ& Số 28 (Tháng 05/2019) Tia UV làm tăng nồng độ VEGF trong tế bào mast. Ngoài ra, các chất trung gian giải phóng từ tế bào mast hoạt hóa có thể kích thích tế bào gai giải phóng ra số lượng lớn VEGF. VEGF làm tăng mật độ mao mạch ở trung bì, khiến tế bào mast di chuyển và tăng khoảng 35% tỷ lệ tế bào mast ở nhú trung bì. 2. TRANEXAMIC ACID 2.1. Lịch sử, dược học của tranexamic Tranexamic acid (trans-4-aminomethylcycl ohexanecarboxylic acid - TXA) là một chất tổng hợp, có cấu trúc tương tự lysin, gắn cạnh tranh với lysin trên phân tử plasminogen. Tranexamic được sử dụng như một thuốc cầm máu, có tác dụng chống tiêu sợi huyết. TXA đã được phê duyệt để điều trị rong kinh từ năm 1970 với liều 2 - 4,5 g/ ngày trong cả chu kì kinh. Chưa có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo ở liều dùng lên đến 4 - 4,5g/ngày. TXA dạng uống còn được dùng để điều trị dự phòng phù mạch di truyền trong 8 - 34 tháng liên tục mà không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. TXA được dùng để điều trị rám má báo cáo lần đầu tiên vào năm 1979 bởi Nijo, phát hiện tình cờ qua một bệnh nhân điều trị mày đay mạn tính bằng TXA. Từ đó, có một vài báo cáo về điều trị rám má bằng TXA, chủ yếu bằng liều thấp 250 mg, 2 lần mỗi ngày, bằng 1/6 liều chống chảy máu. Đường bôi tại chỗ và tiêm trong da cũng được ứng dụng rộng rãi trong điều trị rám má. Năm 2016, Hiramoto nghiên cứu mô hình TXA điều trị lão hóa da trên chuột về cơ chế phân tử của TXA trong ức chế quá trình lão hóa da do ánh sáng. Chống chỉ định của TXA gồm có tình trạng tăng đông máu, quá mẫn với TXA, Thận trọng trên bệnh nhân có bệnh mạch vành, mạch não, dùng chất tăng đông. Một số xét nghiệm nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng TXA như thời gian prothrombin (PT), thời gian hoạt hóa thomboplastin từng phần (APTT). Tác dụng phụ thường gặp chủ yếu trên đường tiêu hóa (nôn, tiêu chảy, đau bụng), hạn chế bằng cách uống sau ăn. Những tác dụng phụ khác như thiểu kinh xảy ra sau khi dừng TXA; huyết khối, nhồi máu cơ tim, tắc mạch phổi cũng được báo cáo. Nguy cơ huyết khối thấp nhưng có thể tăng lên khi có các yếu tố khác như tuổi cao, liều cao kéo dài TXA, dùng đồng thời nhiều thuốc tăng đông khác TXA có thể dùng uống, bôi tại chỗ, tiêm trong da (liều 4 mg/ml), hoặc kết hợp với lăn kim, laser Nd-YAG, IPL. Nhiều công thức thuốc bôi đã được sử dụng như nhũ tương 2%, kem 3%, dung dịch 5%. 2.2. Tác dụng TXA trong điều trị lão hóa da TXA ức chế chuyển plasminogen thành plasmin thông qua việc gắn cạnh tranh với lysin trên plasminogen ở tế bào gai. Từ đó làm giảm giải phóng arachidonic acid, giảm sản xuất prostaglandin, giảm hoạt động tyrosinase và giảm sinh tổng hợp melanin. TXA không có tác động lên vùng da không tiếp xúc ánh sáng. Ngoài ra TXA ức chế con đường Sc-uPA, làm giảm hiện tượng gián đoạn màng đáy. TXA còn được dùng như một chất điều hòa hormon α-MSH, ACTH, β-endorphin (tiết ra từ tế bào hướng vỏ thượng thận). TXA làm giảm urocortin 2 (chất làm tăng giải phóng histamin ở tế bào mast), giảm methionin-enkephalin, tăng β-endorphin và 'IʁN Ĉ¬N 67Số 28 (Tháng 05/2019) 'A /,ӈ8 HӐ& receptor β-endorphin. β-endorphin đóng vai trò qua trọng trong đáp ứng miễn dịch, tăng cường hệ miễn dịch cho da. β-endorphin còn làm giảm sản suất chất P, một chất trung gian thần kinh làm tăng sản xuất histamin. Từ đó, TXA giám tiếp làm giảm nồng độ histamin, ngăn ngừa quá trình lão hóa da do ánh sáng. TXA làm tăng bộc lộ receptor- estrogen trên tế bào mast. Receptor này có vai trò chống viêm, kết hợp với 17β-estradiol ức chế giải phóng histamin từ tế bào mast. Tuy nhiên, mối liên quan giữa receptor- estrogen và tế bào mast còn chưa rõ ràng và cần nghiên cứu thêm. TXA ức chế hình thành plasmin, làm giảm bFGF, giảm tân tạo mạch máu và giãn mạch. TXA không tác động đến TGF-β, ROS, MMPs. 3. KẾT LUẬN TXA có tiềm năng trở thành một thuốc chống lão hóa da do ánh sáng. Thuốc dễ dung nạp, ít tác dụng phụ, giá thành rẻ. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ hơn cơ chế chống lão hóa da do ánh sáng của TXA. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Keiichi Hiramoto, et al (2018). Tranexamic acid inhibits the plasma and non-irradiated skin markers of photoaging induced by long-term UVA eye irradiation in female mice. Biomedicine & Pharmacotherapy; 107: 54-58. 2. Petra Larsson, Eva Andersson et al (2005). Ultraviolet A and B affect human melanocytes and keratinocytes differently. A study of oxidative alterations and apoptosis. Experimental Dermatology; 14: 117-123. 3. Satoshi Amano, (2016). Characterization and mechanisms of photoageing-related changes in skin. Damages of basement membrane and dermal structures. Experimental Dermatology; 25 (Suppl. 3): 14-19. 4. Yang-lin Hua, Wei Gao, et al (2016). The Role of the Mast Cell in Skin Aging. J Dermatol Res Ther; 2:035. 5. Shital Poojary, Khushboo Minni (2015). Tranexamic Acid in Melasma: A Review. Pigmentary Disorders; 2:12.