Vai trò của Interleukin 6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp và hiệu quả của thuốc ức chế interleukin 6-Tocilizumab trong điều trị bệnh

Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 21 1. Vai trò của Interleukin 6 trong bệnh viêm khớp dạng thấp - Sơ lược về IL-6 IL-6 là một cytokine đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 ảnh hưởng tới khớp thông qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor- VEGF) góp phần hình thành màng máu màng hoạt dịch Pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và tăng hoạt hóa và là chất trung gian trong quá trình viêm mạn tính (tập hợp bạch cầu). IL-6 gây các triệu chứng toàn thân do Il-6 là tác nhân kích thích chính trong tổng hợp protein viêm giai đoạn cấp; có mối liên quan giữa IL-6 và tình trạng thiếu máu trong bệnh lý viêm; IL-6 kích thích tổng hợp cả acid béo của gan và ly giải mô mỡ gây rối loạn lipid máu và tăng nguy cơ các biến cố tim mạch. IL-6 tác động trên hệ miễn dịch do đóng vai trò chính trong điều hòa các tác nhân tham gia vào quá trình miễn dịch dịch thể (tế bào B), miễn dịch tế bào (tế bào T), hủy cốt bào. IL-6 có thể duy trì đáp ứng tự kháng thể trong VKDT thông qua hoạt hóa TH17. IL-6 một cytokine được tìm thấy nhiều nhất trong dịch ổ khớp, là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng mạn tính toàn thân và tại chỗ trong bệnh VKDT. IL-6 là một loại cytokine tiền viêm tạo ra bởi nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm tế bào T và tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân và nguyên bào sợi. IL-6 kết hợp trưc tiếp với phức hợp thụ thể màng IL-6 và glycoprotein-130 dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm như đại thực bào và bạch cầu trung tính từ đó kích hoạt các phản ứng viêm, gây hủy hoại sụn khớp, xương. IL-6 cũng VAI TRÒ CỦA INTeRLeUKIN 6 TRONG CƠ CHẾ BỆNH sINH CỦA BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Và HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ INTeRLeUKIN 6-TOCILIZUMAB TRONG đIỀU TRỊ BỆNH nguyễn thị ngọc lan* *Trường Đại học Y Hà Nội - Hội Thấp khớp học Việt Nam TÓM TẮT Viêm khớp dạng thấp - một bệnh khớp viêm mạn tính có biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống. Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 là nguồn gốc chính gây nhiều triệu chứng của bệnh. Hiểu biết về IL-6 mang lại tiến bộ lớn trong điều trị: thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab kiểm soát được quá trình viêm khớp, bảo tồn cấu trúc khớp, tránh tàn phế, cải thiện được các triệu chứng toàn thân, cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân. Hiệu quả và tính an toàn của thuốc được chứng minh qua các nghiên cứu trong và ngoài nước. Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp, Interleukin 6 (IL-6), thuốc ức chế Interleukin 6, Tocilizumab Khoảng 0,1-1% dân số thế giới mắc bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) tùy theo quốc gia. Tỷ lệ này ở Việt Nam là 0,28% dân số. Bệnh diễn biến mạn tính và bệnh nhân nhanh chóng trở thành tàn phế, giảm tuổi thọ. Tổn thương biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống: thiếu máu, loãng xương, rối loạn mỡ máu, tăng nguy cơ tim mạch đột quỵ...Trên cơ sở hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, điều trị nhắm đích là bước tiến mới của Y học hiện đại. Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX22 có khả năng hoạt hóa các tế bào không có thụ thể màng IL-6 miễn là chúng có chứa thụ thể gp- 130 phổ biến. Cơ chế này liên quan tới thụ thể dạng hòa tan của IL-6. Sự gia tăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-6 dạng hòa tan có liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển của bệnh. Trong khớp các tế bào hoạt dịch có thể tự tạo ra IL-6 tại chỗ gây ra tình trạng viêm tiến triển tại các khớp này. Dưới tác động của IL-6, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. IL-6 cũng kích thích các tế bào màng hoạt dịch sản xuất ra yếu tố tăng trưởng mạch máu, từ đó hoạt hóa các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp. IL-6 kích thích các tế bào hủy xương hoạt động làm tăng quá trình tiêu xương, từ đó dẫn đến tiêu xương và hủy khớp. Phần dưới đây trình bày chi tiết một số vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp. - Vai trò của IL-6 trong đáp ứng miễn dịch VKDT được đặc trưng bởi sự gia tăng yếu tố dạng thấp (kháng thể IgM và IgG RF) và kháng anti CCP trong cả huyết thanh và khớp. Tế bào B có vai trò trong sự tạo ra các kháng thể này và ức chế tế bào B sẽ là một phương pháp điều trị bệnh. IL-6 đã được xác định là một yếu tố biệt hóa tế bào B. Ngoài việc phát triển tế bào B, IL-6 ảnh hưởng sự phát triển tế bào T. Khi được kích hoạt, các tế bào T ban đầu phát triển và tế bào T trưởng thành được chia tiếp thành có tính chất tiền viêm như Th1. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng các tế bào TH17 là những trung gian quan trọng trong các bệnh tự miễn dịch và bảo vệ vật chủ chống lại các mầm bệnh ngoại bào. Tế bào TH17 sản xuất IL-17, -12 và -22. Tế bào TH17 cũng tham gia vào các phản ứng bảo vệ chủ chống lại vi khuẩn và nấm, cho thấy rằng IL-6 có thể đóng góp gián tiếp đến nhiễm trùng chiến đấu thông qua TH17 phát triển tế bào. Nhìn chung, những phát hiện này chứng minh rằng IL-6 có vai trò quan trọng trong sự phát triển của các phản ứng miễn dịch thích ứng và có thể được tham gia vào cơ chế bệnh sinh của VKDT. - Vai trò của IL-6 trong việc chuyển từ giai đoạn viêm cấp tính đến tình trạng viêm mạn tính Bạch cầu trung tính có khả năng giải phóng các enzym phân giải protein và chất trung gian nên có vai trò quan trọng trong hiện tượng viêm và phá hủy khớp trong bệnh VKDT. IL-6 tác động trực tiếp trên bạch cầu trung tính qua receptor của IL-6 tại màng tế bào. Đã có bằng chứng chứng minh ức chế IL-6 sẽ ngăn chặn sự bám dính của bạch cầu trung tính. Tác động khác của IL-6 trên bạch cầu trung tính bao gồm duy trì sự tồn tại của bạch cầu trung tính, hoạt hóa tăng sinh bạch cầu thông qua qua các cytokine viêm, huy động tập trung bạch cầu trung tính từ tuần hoàn và từ tủy xương. Việc giải phóng các receptor IL-6 hòa tan cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình viêm cấp cũng như mạn tính. Trong pha viêm cấp tính trong của bệnh VKDT, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và các tế bào nội mô giải phóng IL-6, kèm theo tăng bạch cầu trung tính tại dịch khớp. Khi bệnh tiến triển, IL-6 được cho là yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển đổi từ viêm cấp tính đến viêm mạn tính, do sự tác động đến bạch cầu đơn nhân. - Vai trò của IL-6 trong các biểu hiện tại khớp của bệnh VKDT Nồng độ IL-6 tăng cao trong màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT và tương quan thuận với mức độ viêm và tình trạng phá hủy khớp ở bệnh nhân. IL-6 có vai trò trên quá trình này thông qua tác động đối với yếu tố VEGF ở bệnh nhân VKDT. VEGF là một yếu tố tạo mạch mạnh làm tăng sự tập trung và sự phát triển của các tế bào nội mô, cũng như gây tăng tính thấm thành mạch và là chất trung gian viêm. Có mối tương quan thuận giữa sự tăng nồng độ VEGF ở bệnh nhân RA và mức độ hoạt động bệnh, cho thấy VEGF có vai trò đặc biệt trong việc hình thành pannus (màng máu màng hoạt dịch). IL-6, với sự có mặt của receptor IL-6 hòa tan gây tăng nồng độ VEGF trong nguyên bào sợi màng hoạt dịch nuôi cấy từ bệnh nhân VKD và khi sử dụng kháng thể kháng IL-6 hòa tan thấy giảm đáng kể nồng độ VEGF. Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 23 - Ảnh hưởng của IL-6 trên tổn thương bào mòn xương Tổn thương khớp trong VKDT được đặc trưng bởi tổn thương bào mòn xương tại vị trí bám của màng hoạt dịch và hẹp khe khớp, biểu hiện của hiện tượng phá hủy của xương và sụn khớp. Trong nghiên cứu trên người và động vật, tổn thương này được xác định là do hủy cốt bào gây ra. IL-6 gây tăng số lượng hủy cốt bào bằng cách tác động vào các tế bào gốc tạo máu từ các bạch cầu hạt, đại thực bào dòng hạt. Trong bệnh VKDT, IL-6 và receptor IL-6 hòa tan gây hiệu ứng tiêu xương ở các tế bào giống hủy cốt bào thu được từ dịch khớp của bệnh nhân VKDT. Quá trình này bị ức chế bởi các chất ức chế IL-6. IL-6 cũng gây ảnh hưởng đối với các thành phần của sụn khớp. Proteoglycan là thành phần chính của sụn khớp và sự sụt giảm chất này ở bệnh nhân VKDT góp phần vào sự suy thoái sụn. IL-6 hoặc receptor IL-6 hòa tan đơn độc sẽ ức chế chế trên tổng hợp proteoglycan, song sự kết hợp của cả 2 thành phân này làm gia tăng rõ rệt tác động này. Như vậy có thể thấy vai trò quan trọng đối với IL-6 trong việc gây ra tổn thương khớp. - Vai trò của IL-6 trong sự phát triển của các triệu chứng toàn thân của VKDT Các phản ứng ở giai đoạn cấp tính, một trong những phản ứng đầu tiên của cơ thể được đặc trưng bởi một số thay đổi mang tính hệ thống. Quá trình này bao gồm sự phóng thích các cytokine tiền viêm và tăng protein pha viêm cấp tính. Protein pha viêm cấp tính được sản xuất trong gan (ví dụ như CRP) và IL-6 là một chất chính kích thích gan thực hiện quá trình này. Ở bệnh nhân VKDT, nồng độ IL-6 huyết thanh tương quan với nồng độ CRP và hiện nay IL -6 được dễ dàng định lượng được các trong dịch sinh học và được sử dụng như một dấu ấn sinh học của tình trạng viêm và đánh giá mức độ hoạt động bệnh. - Tình trạng thiếu máu do viêm mạn tính Thiếu máu là biểu hiện hệ thống phổ biến nhất của VKDT, được định nghĩa là hemoglobin (Hb) mức <13 g/dl ở nam giới và < 12 g/dl ở phụ nữ. Hơn một phần ba số bệnh nhân VKDT và trong một phần tư số bệnh nhân trong năm đầu tiên của bệnh có biểu hiện này. Bệnh nhân VKDT thiếu máu bị ảnh hưởng về thể chất nghiêm trọng hơn so với những bệnh nhân không bị thiếu máu. Các hepcidin peptide được sản xuất bởi các tế bào gan và điều chỉnh sự trao đổi chất sắt bằng cách ngăn chặn vận chuyển sắt và giải phóng sắt từ đại thực bào. Trên thực nghiệm, IL-6 kích thích các tế bào gan người sản xuất hepcidi. Hơn nữa, IL-6 gây tăng tiết hepcidin gấp 7,5 lần ở người tình nguyện khỏe mạnh. Như vậy, mối liên quan giữ IL-6 và hepcidin đóng một vai trò quan trọng trong sự thiếu máu trong quá trình viêm ở nhiều bệnh nhân VKDT. - Loãng xương toàn thân Loãng xương là một biểu hiện hệ thống chung ở bệnh nhân VKDT. Bình thường, cơ thể có sự cân bằng giữa hoạt động của hủy cốt bào và tạo cốt bào. Sự mất cân bằng của quá trình này có thể dẫn đến mất xương toàn thể và thực nghiệm cho thấy IL-6 gây hiện tượng này. - Mệt mỏi và trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận Có 41% số bệnh nhân VKDT than phiền về mệt mỏi ở các mức độ. Các nghiên cứu trên tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy có sự gia tăng mệt mỏi và ngủ, giảm mức độ hoạt động và thiếu tập trung sau dùng IL-6 so với giả dược. Đã chứng minh được những hiệu ứng IL-6 gây ra có liên quan tới hoạt động chức năng của trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận. Có mối liên quan giữ sự gia tăng nồng độ IL-6 huyết thanh với mức độ mệt mỏi ở bệnh nhân VKDT. - IL-6, lipid và viêm Bệnh nhân VKDT có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch. Có các biểu hiện của xơ vữa ở các cấp độ khác nhau, trong đó có rối loạn chức năng nội mô và rồi loạn lipid máu. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ CRP cao có liên quan với sự gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch, tỷ lệ nhập viện và tử vong. Tình trạng viêm do các tác động của IL-6 làm giảm nồng độ lipid lưu hành. Khi các tình nguyện viên khỏe mạnh bình thường sử dụng IL-6 trong vòng 24h cho thấy nồng độ cholesterol, apolipoprotein B và triglyceride giảm. Cơ chế chính xác mà IL-6 gây ra những thay đổi này vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, IL-6 ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa lipid bằng cách kích thích sự tổng hợp acid béo ở gan và mô mỡ phân giải lipid. Tăng nồng độ Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX24 triglycerid do giảm hoạt tính của lipoprotein lipase trong mô mỡ; giảm cholesterol toàn phần do giảm cả HDL and LDL dẫn đến thay đổi tỷ lệ: ApoB/ ApoA; Cholesterol toàn phần/ HDL; HDL/LDL và làm tăng nguy cơ tim mạch. Độc lập với tác động trên lipid, IL-6 và CRP có liên quan với tăng nguy cơ tim mạch ở người bình thường khỏe mạnh cả 2 giới. Viêm nhiễm có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của xơ vữa động mạch. Nồng độ protein ở giai đoạn viêm cấp tính, chẳng hạn như CRP được chứng minh là có mối liên quan tới các sự cố tim mạch. CRP- một protein pha cấp trong bệnh viêm khớp dạng thấp được cho là yếu tố góp phần tạo xơ vữa động mạch bằng cách kích thích các đại thực bào sản xuất yếu tố mô tiền đông được tìm thấy trong mảng xơ vữa động mạch). IL-6 làm gia tăng sản xuất CRP do đó liên quan đến quá trình này. IL-6 cũng có thể làm tăng số lượng tiểu cầu trong máu có thể dẫn đến sự hình thành các cục máu đông và do đó làm tăng nguy cơ bệnh động mạch vành. Hơn nữa, một nghiên cứu mới đây cho rằng nồng độ IL-6 có giá trị tiên lượng biến cố mạch vành ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định. Hơn nữa, IL-6 có mối quan với tỷ lệ tử vong tăng ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tính. Những bệnh nhân có biến chứng tim mạch thường có nồng độ IL-6 huyết thanh cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân không có biến chứng. Ngoài ra, giảm trong IL-6 trong vòng 48h cho thấy giảm tỷ lệ biến chứng trong khi khi tăng IL-6 được cho là nguyên nhân gây tăng các biến chứng của bệnh động mạch vành. 2. Hiệu quả của thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp - Cơ chế tác dụng của tocilizumab Tocilizumab là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản hóa, nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6. Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy, tocilizumab có thể ức chế cả hai con đường truyền tín hiệu qua màng tế bào của IL-6. Tocilizumab ngăn chặn con đường truyền tín hiệu thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt động của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự tocilizumab có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bào khác bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan của IL-6. - Hiệu quả của thuốc ức chế Interleukin 6- Tocilizumab trong một số nghiên cứu Các nghiên cứu về hiệu quả của thuốc ức chế IL-6 trong điều trị VKDT cho thấy các kết quả ngoạn mục. Nghiên cứu LITHE theo dõi sau 2 năm điều trị ở những bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với Methotrexate cho thấy Tocilizumab có cải thiện hoạt tính bệnh về lâm sàng, ức chế hủy khớp (qua đánh giá tổng điểm Sharp Genant) và cải thiện chức năng thể chất và thuốc có tính an toàn. Trong 12 tháng đầu, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược-MTX, 4mg/kg tocilizumab- MTX, hoặc 8mg/kg tocilizumab-MTX. Trong năm thứ 2, bệnh nhân tiếp tục điều trị mù đôi ban đầu hoặc chuyển sang mở nhãn 8mg/kg tocilizumab- MTX. Các tiêu chí chính để đánh giá ở tuần 104 là thay đổi trung bình của tổng điểm Sharp Genant được điều chỉnh (GmTSS) so với ban đầu và giá trị trung bình được điều chỉnh của diện tích dưới đường cong (AUC) cho sự thay đổi của chỉ số tàn phế - bảng câu hỏi đánh giá sức khỏe (HAQ-DI) so với trước điều trị. Các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp và tính an toàn cũng được đánh giá. Kết quả cho thấy: Tại tuần 104, trung bình thay đổi so với ban đầu của GmTSS thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng tocilizumab-MTX 4 mg/kg (0,58; p = 0,0025) hoặc 8 mg/kg (0,37; p <0,0001) so với bệnh nhân dùng giả dược-MTX (1,96). Thay đổi trung bình AUC của HAQ-DI so với trước điều trị cũng thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân ban đầu được chọn ngẫu nhiên để dùng tocilizumab-MTX 4 mg/kg (-287,5; p <0,0001) hoặc 8 mg/kg (-320,8; p <0,0001) so với bệnh nhân ban đầu ngẫu nhiên dùng giả dược-MTX (-139,4). Các triệu chứng của viêm khớp dạng thấp được cải thiện. Không có các tác dụng không mong muốn. Có nhiều nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân người Việt, song chúng tôi chỉ trích dẫn kết quả của một nghiên cứu đã được xuất bản năm 2014. Mặc dù với thời gian ngắn (03 tháng) cũng mang lại kết quả khả quan. Đối tượng gồm 60 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ 1987, điều trị tại Khoa Cơ xương khớp - Bệnh viện Bạch Mai, thời gian Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 25 ABsTRACT Rheumatoid arthritis - a chronic inflammatory joint disease has manifestation not only in the synovial membrane, the whole joint but also expressed in many organs, systemically. Interleukin 6 (IL-6) is a multi-functional cytokine which has broadly biological impact to regulate various processes including acute phase response in the liver, iron metabolism, hematopoietic, bone metabolism and cardiovascular diseases. IL-6 is the main cause of many symptoms of the disease. Understanding about IL-6 brings major advances in treatment: Interleukin 6 inhibitor -Tocilizumab controls the arthritis process, preserves joint structure, prevents disability, improves the systemic symptoms, improves quality of patients’ life. Efficacy and safety of the drug were proven by studies in local country and abroad. từ tháng 3/2012 đến tháng 8/2013. 60 bệnh nhân này được chia làm 2 nhóm một cách ngẫu nhiên. Nhóm 1: được điều trị 04 liều tocilizumab (Actemra) 8mg/kg/liều truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần phối hợp với methotrexat. Nhóm 2, chỉ điều trị methotrexat đơn độc. Đánh giá kết quả sau điều trị mỗi 04 tuần. Kết quả cho thấy sau 12 tuần điều trị, phác đồ Tocilizumab phối hợp với methotrexat đạt kết quả cao hơn methotrexat đơn độc trong cải thiện mức độ hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp: nhóm bệnh nhân dùng tocilizumab (04 liều) phối hợp với methotrexat có tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng theo ACR 20, 50 và điểm hoạt động bệnh DAS28 khác biệt có ý nghĩa so với nhóm dùng methotrexat đơn độc, với lần lượt là p<0,05 và <0,001. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn tương đương ở cả hai nhóm (26,7%) bao gồm nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, triệu chứng tiêu hóa, viêm miệng, tăng huyết áp, tăng men gan mức độ nhẹ. 3. Kết luận Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp. IL-6 ảnh hưởng tới cả triệu chứng tại khớp và toàn thân. Thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab đạt hiệu quả cao và an toàn trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. TàI LIỆU THAM KHẢO 1. Phạm Thượng Vũ, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2014)”. Đánh giá kết quả của tocilizumab (Actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp”, Tạp chí Nội khoa Việt Nam, số đặc biệt (tháng 12/2014). Trang 97-105. 2. Cronstein BN (2007), “Interleukin-6-a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis”, Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65 Suppl 1:S11-5. 3. Dayer J M and E Choy, (2010), “Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor”. Rheumatology (Oxford), 49(1): p. 15-24. 4. Kremer J M, Blanco R, Brzosko M et al, (2011), Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: reusults from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year (LITHE study), Arthtitis Rheum, 63(3), p. 609-21. 5. McInnes IB, Schett G (2007) “Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis”. Nat Rev Immunol 2007;7:429-42. 6. Sarwar N, et al. (2012) “Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies”. Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1205-13 7. Scheller, J., et al.(2011), The pro- and anti- inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta, 2011. 1813(5): p. 878-88. 8. Yoshitake F, et al (2008) “Interleukin-6 directly inhibits osteoclast differentiation by suppressing receptor activator of NF-kappaB signaling pathways” . J Biol Chem 2008;283:11535-40.