Vai trò tiên lượng của Troponin I trong xuất huyết khoang dưới nhện

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Thần Kinh 223 VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA TROPONIN I TRONG XUẤT HUYẾT KHOANG DƯỚI NHỆN Tăng Ngọc Phương Lộc*, Lê Văn Tuấn** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ Troponin I (TnI) với độ nặng của xuất huyết khoang dưới nhện (XHDN) lúc nhập viện, kết cục chức năng lúc xuất viện và sau 3 tháng. Phương pháp: Chúng tôi khảo sát tiền cứu 164 trường hợp XHDN tự phát. Các bệnh nhân này được đánh giá độ nặng của XHDN bằng thang điểm World Federation of Neurosurgery (WFNS) và định lượng nồng độ TnI lúc nhập viện. Kết cục chức năng được đánh giá bằng thang điểm GOS. Các phép kiểm thống kê được sử dụng là χ2, test chính xác Fisher, test t và phân tích hồi quy logistic. Kết quả:.Tăng nồng độ TnI có liên quan đến độ nặng của XHDN sau khi phân tích đa biến (OR = 5,33; 95% CI: 2,17 – 13,1; p < 0,001). Có mối liên quan giữa tăng nồng độ TnI và kết cục chức năng xấu lúc xuất viện (p = 0,002) và sau 3 tháng (p = 0,004). Tuy nhiên, sau khi hiệu chỉnh với các biến khác là thang điểm WFNS, điểm Fisher, phương pháp điều trị và biến chứng thì nồng độ TnI không phải là yếu tố dự báo độc lập cho tình trạng kết cục chức năng xấu lúc xuất viện (OR = 1,049; 95% CI: 0,3 – 3,73; p = 0,941) và sau 3 tháng (OR = 0,705; 95% CI: 0,18 – 2,71; p = 0,61). Kết luận: Tăng nồng độ TnI có liên quan với độ nặng của XHDN nhưng không dự báo độc lập cho tình trạng chức năng xấu lúc xuất viện và sau 3 tháng. Từ khóa: xuất huyết khoang dưới nhện, Troponin I, độ nặng, kết cục chức năng. ABSTRACT PROGNOSTIC ROLE OF TROPONIN I IN SUBARACHNOID HEMORRHAGE Tang Ngoc Phuong Loc, Le Van Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - Supplement of No 1 - 2015: 223 - 227 Objective: Investigating the relationship between elevated Troponin I (TnI) levels in serum and the following parameters: the severity of subarachnoid hemorrhage (SAH) at admission, functional outcome at discharge and 3 months after SAH. Methods: In a prospective study, 164 patients with spontaneous SAH had serum level of TnI measured at admission. The severity of SAH was determined by the World Federation of Neurosurgery scale (WFNS). Outcome of SAH patients was assessed with Glasgow Outcome Scale (GOS). Parameters analyzed included TnI serum at admission, the severity of SAH, GOS at discharge and at 3 months after SAH. All statistic test used in research included Chi-square, Fisher’s exact test, Student’s t test and binary logistic regression. Results: Higher TnI level was significantly independent predictor the severity of SAH (OR = 5.33; 95% CI: 2.17 – 13.1; p < 0.001) in multivariable regression. Although this elevated level was associated with poorer outcome at discharge (p = 0.002) and at 3 months after SAH (p = 0.004) in univariable regression, when we performed multivariable binary logistic regressions, these regressions did not identify TnI level as a significantly predictor of outcome at discharge (OR = 1.05; 95% CI: 0.3 – 3.73; p = 0.941) and at 3 months after SAH (OR = 0.71; 95% CI: 0.18 – 2.71; p = 0.61). * Trường Đại học Y Phạm Ngọc Thạch **Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS. Tăng Ngọc Phương Lộc ĐT: 0902003315 Email: loctangngocphuong@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 224 Conclusions: Elevated TnI level was associated with severity of SAH but was not an independent predictor of poorer functional recovery. Key words: Subarachnoid hemorrhage, Troponin I, severity, outcome. ĐẶT VẤN ĐỀ Xuất huyết khoang dưới nhện (XHDN) do vỡ túi phình động mạch nội sọ là tình trạng bệnh lý nặng nề với nhiều biến chứng. Gần 30% – 50% bệnh nhân tử vong, 10 – 20% bệnh nhân cần sự trợ giúp trong sinh hoạt hàng ngày sau xuất viện. Các bất thường tim mạch liên quan với XHDN cũng được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu. Sự phóng thích Troponin I (TnI) sau XHDN xảy ra ở 29,8%– 68% bệnh nhân nhưng sự tăng men tim này thường nhỏ, dưới ngưỡng chẩn đoán nhồi máu cơ tim. Trong thể tổn thương cơ tim nặng nề nhất sau XHDN, sự phóng thích men tim có liên quan đến tình trạng rối loạn chức năng thất trái có hồi phục, shock tim và phù phổi. Cùng với biến chứng tái vỡ phình mạch, các biến chứng tim, phổi này là các yếu tố nguy cơ tử vong, hồi phục chức năng kém của các bệnh nhân XH(1,8,9,10,11,13,15). Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu ghi nhận tình trạng tăng TnI có thể là yếu tố tiên lượng nặng trong XHDN dù điểm cắt được sử dụng trong các nghiên cứu này khác nhau. Tại Việt Nam, đề tài về XHDN cũng được nhiều tác giả quan tâm nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá vai trò tiên lượng của TnI trong XHDN được công bố.Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá mối liên quan giữa nồng độ TnI với độ nặng của XHDN lúc nhập viện, sự hồi phục chức năng lúc xuất viện và sau 3 tháng. PHƯƠNG PHÁP Dân số nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu: Đây là nghiên cứu tiền cứu. Tất cả bệnh XHDN nhập khoa Nội Thần Kinh Bệnh viện Chợ Rẫy từ 2/2013 đến 2/2014 được xem xét đưa vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm XHDN do chấn thương, bệnh nhân có thiếu sót thần kinh trước khởi bệnh, suy thận nặng, tiền sử nhồi máu cơ tim trong vòng 10 ngày trước khởi bệnh, bệnh nhân nhập viện sau 72 giờ khởi phát triệu chứng XHDN. Thu thập số liệu Các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn chọn mẫu được ghi nhận các yếu tố như tuổi, giới, thời điểm, các triệu chứng lúc khởi phát, tiền căn, sinh hiệu, điểm hôn mê Glasgow, điểm WFNS cũng như kết quả cận lâm sàng, thang điểm Fisher, phương pháp điều trị, biến chứng. Kết cục chức năng của bệnh nhân được đánh giá bằng thang điểm GOS trực tiếp lúc xuất viện và bằng cách phỏng vấn qua điện thoại sau 3 tháng khởi phát XHDN.XHDN nặng khi có độ WFNS 4 – 5 và/ hay phân độ Fisher ≥ 3. Kết cục chức năng xấu khi điểm GOS ≤ 3. Co mạch não là khi có dấu thần kinh khu trú khởi phát sau XHDN sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác như rối loạn điện giải, đầu nước, xuất huyết não, co giật. Nồng độ TnI được xác định bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang với máy Diasorin. Kỹ thuật này có khả năng phát hiện TnI trong khoảng 0,005 – 100 ng/ml. Để thuận tiện cho việc so sánh với các nghiên cứu khác, chúng tôi định nghĩa tăng Tn I khi TnI ≥ 0,3 ng/mL. Xử lý số liệu Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0 cho Windows. Đầu tiên, chúng tôi khảo sát mối liên quan giữa nồng độ TnI với đặc điểm của mẫu nghiên cứu, độ nặng của XHDN lúc nhập viện, kết cục lúc xuất viện, sau 3 tháng bằng phép kiểm χ2, test chính xác Fisher được sử dụng khi có bất kỳ ô nào trong bảng 2x2 có tần số mong đợi nhỏ hơn 5. Sau đó, các biến có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) qua phân tích đơn biến sẽ được đưa vào phân tích đa biến bằng hồi quy logistic với phương pháp đưa vào hết (enter) nhằm xác định mối liên quan giữa nồng độ TnI và độ nặng của XHDN lúc nhập viện, kết cục lúc xuất viện và sau 3 tháng thể hiện bằng tỉ số nguy cơ (OR) sau khi hiệu chỉnh cùng các yếu tố khác. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Thần Kinh 225 KẾT QUẢ Mẫu nghiên cứu của chúng tôi gồm 164 bệnh nhân với độ tuổi trung bình là 56,2 ± 11,7 tuổi (35 – 86 tuổi), trong đó, nữ chiếm 51,6%. Nồng độ TnI trung bình là 0,33 ± 0,69 ng/mL (0,005 – 3,54 ng/mL) và tỉ lệ bệnh nhân tăng TnI là 21,3%. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 1. Bảng 1: Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Yếu tố Không tăng TnI (n = 129) Tăng TnI (n = 35) χ 2 p Nữ 68 (52,7%) 24 (68,8%) 2,811 0,094 Tuổi > 60 34 (26,4%) 16 (45,7%) 4,868 0,027 Hút thuốc lá 30 (23,3%) 6 (17,1%) 0,6 0,438 Tăng huyết áp 58 (45%) 17 (48,6%) 0,145 0,704 GCS 13,0 ± 3,4 9,6 ± 3,9 <0,001* WFNS 4-5 30 (23,3%) 23 (65,7%) 22,69 <0,001 Fisher 3-4 94 (72,9%) 31 (86,8%) 3,745 0,053 Tái vỡ 15 (11,6%) 6 (17,1%) 0,398** Phù phổi cấp 1 (0,8%) 7 (20%) <0,001** Tụt huyết áp 33 (25,6%) 17 (48,6%) 6,866 0,013 Co mạch 27 (20,9%) 8 (22,9%) 0,061 0,805 GOSxuất viện 1-3 47 (36,4%) 23 (65,7%) 9,648 0,002 GOS3tháng 1-3 46 (35,7%) 22 (62,9%) 8,391 0,004 * t test, ** test chính xác Fisher Kết quả từ bảng 1 cho thấy nồng độ TnI có liên quan với tuổi (p = 0,027), tình trạng ý thức lúc nhập viện (p < 0,001), độ nặng của XHDN (p < 0,001), biến chứng phù phổi cấp (p < 0,001) và tụt huyết áp (p = 0,013) nhưng không liên quan với biến chứng co mạch (p = 0,805). Bảng 2: Phân tích hồi quy logistic của các yếu tố dự báo XHDN nặng Biến Đơn biến Đa biến p OR 95% CI P Tuổi > 60 < 0,001 2,36 1,04 – 5,36 0,04 Fisher 3-4 < 0,001 28,34 3,58 – 224,25 0,002 Tăng TnI < 0,001 5,33 2,17 – 13,1 < 0,001 Có đến 65,7% bệnh nhân XHDN nặng trong nhóm tăng TnI và tỉ lệ này trong nhóm không tăng TnI là 23,3%. Sau khi phân tích đa biến, chúng tôi ghi nhận các yếu tố có dự báo XHDN nặng là tuổi> 60 (OR = 2,36; 95% CI: 1,04 – 5,36; p = 0,04) , phân độ Fisher 3-4 (OR = 28,34; 95% CI: 3,58 – 224,25; p = 0,002) và tăng nồng độ TnI (OR = 5,33; 95% CI: 2,17 – 13,1; p < 0,001) (bảng 2). Bảng 3: Phân tích hồi quy logistic các yếu tố dự báo kết cục xấu lúc xuất việnvà sau 3 tháng Biến Lúc xuất viện Sau 3 tháng Đơn biến Đa biến Đơn biến Đa biến p OR 95% CI P p OR 95% CI P WFNS 4-5 < 0,001 4,18 1,2 – 14,6 0,025 < 0,001 4,56 1,24 – 16,8 0,022 Fisher 3-4 0,005 0,73 0,2 – 2,72 0,643 0,002 0,95 0,24 – 3,77 0,937 Tăng TnI 0,002 1,05 0,3 – 3,73 0,941 0,004 0,71 0,18 – 2,71 0,61 Biến chứng < 0,001 35,27 12,18 – 102,11 < 0,001 < 0,001 43,5 13,42 – 140,93 < 0,001 Can thiệp túi phình < 0,001 0,26 0,09 – 0,74 0,012 < 0,001 0,13 0,04 – 0,43 0,001 Có 65,7% bệnh nhân tăng TnI và 36,4% bệnh nhân trong nhóm không tăng TnI có kết cục chức năng xấu lúc xuất viện. Sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê với p = 0,002. Có 62,9% bệnh nhân trong nhóm tăng TnI có kết cục chức năng xấu sau 3 tháng, tỉ lệ này trong nhóm không tăng TnI là 35,7%. Chúng tôi nhận thấy có mối liên quan giữa tăng TnI và kết cục chức năng xấu sau 3 tháng (p = 0,004). Tuy nhiên,sau khi hiệu chỉnh với các biến khác là thang điểm WFNS, điểm Fisher, phương pháp điều trị và biến chứng thì nồng độ TnI không phải là yếu tố dự báo độc lập cho tình trạng kết cục chức năng xấu lúc xuất viện (OR = 1,05; 95% CI: 0,3 – 3,73; p = 0,941) và sau 3 tháng (OR = 0,71; 95% CI: 0,18 – 2,71; p = 0,61). Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận rằng bệnh nhân XHDN nặng theo phân độ WFNS, có biến chứng trong thời gian nằm viện và bệnh nhân không được điều trị can thiệp túi phình có nguy cơ có kết cục xấu cao hơn nhóm còn lại (bảng 3). BÀN LUẬN Cùng với các yếu tố như tuổi trên 60, mức độ chảy máu độ 3-4 theo thang điểm Fisher, tăng nồng độ TnI có liên quan đến độ nặng của Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 226 XHDN lúc nhập viện. Các tác giả cho rằng tăng hoạt động giao cảm sau XHDN dẫn đến tăng catecholamines tuần hoàn, tăng huyết áp, stress trên thành mạch máu và co thắt mạch vành. Mô hình thực nghiệm trên động vật cho thấy rằng có sự phóng thích catecholamines với nồng độ độc vào tế bào cơ tim một cách trực tiếp từ các tận cùng thần kinh giao cảm tim dường như là nguyên nhân của tổn thương thần kinh tim hơn là sự phóng tích catecholamines từ tuyến thượng thận vào tuần hoàn chung. Thể tổn thương cơ tim này đã được mô tả rõ trên mô hình động vật trong đó, rối loạn chức năng cơ tim toàn bộ xảy ra mà không có tắc nghẽn mạch vành(1,11). Có nghiên cứu cho rằng sử dụng thuốc chẹn beta có thể làm giảm tình trạng tổn thương cơ tim này(4). Cùng với nghiên cứu của các tác giả Miketic, Tanabe, Hravnak, Naidech, kết quả từ nghiên cứu này gợi ý rằng tổn thương thần kinh nặng có thể gây ra tăng phóng thích norepinephrine dẫn đến tổn thương cơ tim được biểu hiện qua tình trạng rối loạn chức năng tâm thu cơ tim và tăng men tim(8,10,12,13). Tuy nhiên, chúng tôi ghi nhận có 30 bệnh nhân (18,3%) không tăng TnI nhưng có biểu hiện lâm sàng nặng và ngược lại là 12 bệnh nhân (7,3%) tăng TnI nhưng lại có biểu hiện lâm sàng nhẹ theo thang điểm WFNS. Vì vậy, sự biến thiên về độ nhạy cảm đối với catecholamines có thể giải thích tính không đồng nhất của tình trạng tăng TnI trong đáp ứng với độ nặng của XHDN cho tất cả các trường hợp(10). Qua phân tích đơn biến, chúng tôi ghi nhận rằng độ nặng của XHDN, nồng độ TnI, các biến chứng tại viện và phương thức điều trị có liên quan đến kết cục các bệnh nhân. Kết quả này cũng phù hợp các nghiên cứu trước đây(3,6,12,13). Tuy nhiên, sau khi hiệu chỉnh cùng các yếu tố khác thì nồng độ TnI không có giá trị dự báo cho kết cục chức năng lúc xuất viện và sau 3 tháng. Khi so sánh với 2 nghiên cứu có cỡ mẫu lớn và tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi nhất, chúng tôi nhận thấy mặc dù tỉ lệ bệnh nhân nhập viện trong tình trạng nặng trong nghiên cứu của chúng tôi là 29%, thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của tác giả Miketic(12) (58,2%) và tác giả Jeon(3) là (40,4%)nhưng ngược lại, tỉ lệ bệnh nhân có kết cục xấu trong nghiên cứu của chúng tôi lại cao rất nhiều so với ghi nhận của tác giả Miketic (41,5% so với 26,1%)và tương đương với nghiên cứu của tác giả Jeon (45,6%). Các con số trên đã gián tiếp phản ánh rằng tỉ lệ biến chứng trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn. Đáng ngại nhất là biến chứng tái vỡ túi phình với nguy cơ tử vong rất cao và biến chứng co mạch. Có lẽ chính điều này đã xóa mờ đi giá trị tiên lượng của TnI. Theo tác giả Hravnak(10), tăng TnI có liên quan đến tình trạng giảm phân suất tống máu và thể tích nhát bóp cũng như loạn nhịp tim. Thậm chí với các bất thường chức năng nhẹ và thoáng qua này cũng có thể ảnh hưởng đến việc tưới máu não dẫn đến kết cục xấu cho các bệnh nhân. Hơn nữa, sự phóng thích catecholamines cũng hoạt hóa adrenoceptor α và β làm tăng áp lực xuyên thành mạch máu phổi. Cùng với tình trạng tổn thương cơ tim, sự hoạt hóa này là nguyên nhân gây phù phổi cấp. Hậu quả kéo theo là tụt huyết áp, giảm oxy máu làm ảnh hưởng xấu đến kết cục các bệnh nhân(2,5). Thêm vào đó, nghiên cứu của chúng tôi chỉ xác định nồng độ TnI một lần vào lúc nhập viện còn trong nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, các bệnh nhân được xét nghiệm TnI nhiều lần và giá trị TnI cao nhất mới được đưa vào phân tích.Chính cách xác định nồng độ TnI khác nhau đã góp phần dẫn đến sự khác biệt về kết quả của nghiên cứu này so với các nghiên cứu nước ngoài(3,7,10,12,14). Nồng độ TnI được ghi nhận trong nghiên cứu này có thể chưa phải là nồng độ cao nhất mà các bệnh nhân có thể có được, và do đó, có thể chưa phản ánh hết mức độ trầm trọng của bệnh cũng như nguy cơ có thể mắc phải các biến chứng của các bệnh nhân. KẾT LUẬN TnI nên được sử dụng như một chất đánh dấu nhằm xác định các bệnh nhân có nguy cơ bị các biến chứng tim, phổi và hỗ trợ tiên lượng cho các bệnh nhân XHDN. Tối ưu nhất là nên theo dõi nồng độ TnI mỗi ngày trong những ngày Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Thần Kinh 227 đầu của bệnh vì giá trị nồng độ đỉnh có giá trị tiên lượng nhất. Các bệnh nhân tăng TnI cần phải được theo dõi đặc biệt về các biến chứng huyết động và có thể được hưởng lợi nhờ việc theo dõi huyết động xâm lấn sớm để hướng dẫn điều trị bổ sung dịch truyền và tăng co bóp cơ tim trong các trường hợp có biến chứng co mạch. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Banki NM, Kopelnik A, Dae MW, et al. (2005). Acute neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage. Circulation; 112 (21), pp. 3314-3319. 2. Deehan SC, Grant IS (1996). Haemodynamic changes in neurogenic pulmonary oedema: effect of dobutamine. Intensive Care Medicine, 22 (7), pp. 672-6. 3. Jeon IC, Chang CH, Choi BY, et al. (2009). Cardiac troponin I elevation in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Korean Neurosurg Soc, 46 (2), pp. 99-102. 4. Liang CW, Chen R, Macri E, Naval N (2013). Preadmission beta-blockers are associated with decreased incidence of neurogenic stunned myocardium in aneurysmal subarachnoid hemorrhage.J Stroke Cerebrovasc Dis, 22 (5), pp. 601-607 5. Macmillan CS, Grant IS, Andrews PJ (2002). Pulmonary and cardiac sequelae of subarachnoid haemorrhage: time for active management?. Intensive Care Medicine, 28 (8), pp. 1012-1023. 6. Rosengart AJ, Schultheiss KE, Tolentino J, Macdonald RL (2007). Prognostic factors for outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 38 (8), pp. 2315-2321. 7. Schuiling WJ, Dennesen PJ, Tans JT, et al. (2005). Troponin I in predicting cardiac or pulmonary complications and outcome in subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 76 (11), pp. 1565-1569 8. Tanabe M, Crago EA, Suffoletto MS, et al. (2008). Relation of elevation in cardiac troponin I to clinical severity, cardiac dysfunction, and pulmonary congestion in patients with subarachnoid hemorrhage. Am J Cardiol, 102 (11), pp. 1545- 1550. 9. Tung P, Kopelnik A, Banki N, et al. (2004). Predictors of neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage. Stroke, 35 (2), pp. 548-551. 10. Hravnak M, Frangiskakis JM, Crago EA, et al. (2009). Elevated Cardiac Troponin I and Relationship to Persistence of Electrocardiographic and Echocardiographic Abnormalities After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Stroke, 40 (11), pp. 3478-3484 11. Masuda T, Sato K, Yamamoto S, et al. (2002). Sympathetic Nervous Activity and Myocardial Damage Immediately After Subarachnoid Hemorrhage in a Unique Animal Model. Stroke, 33 (6), pp. 1671-1676. 12. Miketic JK, Hravnak M, Sereika SM, Crago EA (2010). Elevated Cardiac Troponin I and Functional Recovery and Disability in Patients After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. American Journal of Critical Care, 19 (6), pp. 522-528. 13. Naidech AM, Kreiter KT, Janjua N, et al. (2005). Cardiac Troponin Elevation, Cardiovascular Morbidity, and Outcome After Subarachnoid Hemorrhage. Circulation, 112 (18), pp. 2851-2856. 14. Schuiling WJ, et al. (2005). Troponin I in predicting cardiac or pulmonary complications and outcome in subarachnoid haemorrhage. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 76 (11), pp. 1565-1569. 15. van der Bilt IAC, Hasan D, Vandertop WP, et al. (2009). Impact of cardiac complications on outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A meta-analysis. Neurology, 72 (7), pp. 635-642. Ngày nhận bài báo: 14/10/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/10/2014 Ngày bài báo được đăng: 10/01/2015