Yếu tố tiên lượng tử vong ở trẻ mắc hội chứng thực bào máu tại bệnh viện nhi đồng 2 (2002-2008)

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 1 YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỬ VONG Ở TRẺ MẮC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 (2002-2008) Nguyễn Đức Toàn*, Trần Thị Mộng Hiệp** TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu nhằm khảo sát đặc điểm trên lâm sàng và các yếu tố tiên lượng tử vong ở trẻ mắc hội chứng thực bào máu (HCTBM). Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu 40 bệnh nhân nhập viện tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 2002 đến 2008 được chẩn đoán HCTBM. Kết quả: Trong tổng số 40 bệnh nhân được khảo sát, tỷ lệ nam/nữ là 1,9. Tuổi trung bình là 3.5 tuổi, tập trung chủ yếu ở trẻ từ 1 tuổi đến 5 tuổi (45%). Lúc vào viện, 23% bệnh nhân được chẩn đoán là nhiễm khuẩn huyết. Triệu chứng lâm sàng được ghi nhận là sốt (100%), gan to (95%), lách to (90%), thiếu máu (87%), viêm phổi (85%), xuất huyết da niêm (65%), vàng da (45%), phát ban (25%), xuất huyết tiêu hóa (23%) và triệu chứng thần kinh (20%). Nguyên nhân chỉ được tìm thấy trên 12 bệnh nhân (10 do nguyên nhân siêu vi, 1 nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn, 1 là HCTBM thể gia đình). Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện là 40%. Tử vong dưới 1 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (31%), chủ yếu ở trẻ trai (62%). Phân tích đa biến hồi quy cho thấy về mặt lâm sàng, nhóm tử vong có dấu hiệu xuất huyết da niêm và triệu chứng thần kinh nhiều hơn so với nhóm sống. Về mặt cận lâm sàng, CRP tăng và TQ kéo dài ở nhóm tử vong nhiều hơn so với nhóm sống. Kết luận: Tử vong ở trẻ mắc HCTBM còn rất cao. Cần lưu ý cảnh giác khi trẻ có hội chứng xuất huyết và triệu chứng thần kinh đi kèm. Từ khóa: Septicemia; Gastrointestinal bleeding; Bone marrow aspiration; Hemophagocytosis. ABSTRACT PREDICTIVE FACTOR OF MORTALITY IN CHILDREN WITH HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS (2002-2008) Nguyen Duc Toan, Tran Thi Mong Hiep * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 4 - 2010: 1 - 6 Objective: The aim of this study was to describe clinical characteristics and to determine the main predictive factor of mortality in hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in children. Methods: We reviewed from January 2002 to December 2008 the records of 40 children with HLH admitted to Children’s Hospital 2 in HoChiMinh City. Results: Among the 40 patients, boys/girls ratio was 1.9. The mean age was 3.5 years. HLH was mostly diagnosed between 1 year and 5 years of age (22.5%). Septicemia was the most common preliminary diagnosis in 23% of the cases. Clinical signs were fever (100%), hepatomegaly (95%), splenomegaly (90%), anemia (87%), pneumonia (85%), cutaneous-mucous bleeding (65%), jaundice (45%), rash (25%), gastrointestinal bleeding (23%) and neurological disorders (20%). Etiology was identified in only 12 patients (10 patients with viral infection, 1 septicemia and 1 with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis). During hospitalization, 40% of the patients died. Mortality was * Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch ** Bộ môn Nhi trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch – Khoa Thận nội tiết Bệnh viện Nhi Đồng 2 Tác giả liên lạc: TS.BS Trần Thị Mộng Hiệp ĐT: 0908198104 Email : tranmonghiep@yahoo.fr Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 2 more frequent in patients younger than 1 year (31%), and in boys (62%). Mortality risk was higher in patients with cutaneous-mucous bleeding and neurological anomalies. Prolonged Temps de Quick (TQ) and high level of CRP were the main predictive factors of mortality by multivariate regression analysis. Conclusions: Mortality rate in patients with HLH was high. It was strongly recommanded to recognize hemorrhagic syndrome and neurological signs. Key words: Septicemia; Gastrointestinal bleeding; Bone marrow aspiration; Hemophagocytosis ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là kết quả của sự kích hoạt bất thường các đại thực bào và có hiện tượng tẩm nhuận các mô bởi các đại thực bào bị kích hoạt. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, ở cả người lớn lẫn trẻ em với rất nhiều nguyên nhân, gây tổn thương đa cơ quan và tỷ lệ tử vong cao. Tần suất của HCTBM chưa được xác định. Hiện nay chưa có sự thống nhất về bệnh cảnh lâm sàng và sinh học. Vai trò của tủy đồ trong tiêu chuẩn chẩn đoán, tỷ lệ phần trăm của tế bào thực bào đang hoạt động, hiện vẫn là một vấn đề còn đang bàn cãi. Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán lần lượt được công bố nhưng chưa có tiêu chuẩn nào được xác định. Các yếu tố tiên lượng và các nguyên nhân thường gặp cũng chưa được nghiên cứu nhiều, các quy trình điều trị chưa thống nhất. Hiện nay vẫn chưa có sự thống nhất trên thế giới về phương cách điều trị. Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là nhằm hiểu biết thêm về các đặc điểm trên lâm sàng (bao gồm đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị) của HCTBM và xác định các yếu tố tiên lượng tử vong ở trẻ em mắc HCTBM. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu hồi cứu các trường hợp bệnh. Tiêu chuẩn chọn bệnh Tất cả bệnh nhân từ 1 tháng tuổi đến 15 tuổi, được chẩn đoán HCTBM nhập viện Bệnh viện Nhi Đồng 2 trong thời gian 07 năm, từ ngày 01 tháng 01 năm 2002 đến ngày 31 tháng 12 năm 2008. Có 40 bệnh nhân được chọn vào lô nghiên cứu. Tiêu chuẩn chẩn đoán(9,15,17): Theo Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group (2004), HCTBM có thể được chẩn đoán xác định khi có 5/6 tiêu chuẩn sau: 1. Sốt ≥ 38.5 0C 2. Lách to ≥ 3 cm dưới bờ sườn 3. Giảm ≥ 2 dòng trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên - Hb < 9 g/dl - Tiểu cầu <100 000/mm3 - Bạch cầu đa nhân trung tính < 1 000/mm3 4. Tăng triglyceride và/hoặc giảm fibrinogen máu: Triglycerid máu lúc đói ≥ 3 mmol/l (≥ 2,65 mg/dl) và/hoặc fibrinogen ≤ 1,5 g/l. 5. Có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương hoặc lách, hạch và không có bằng chứng của bệnh lý ác tính. 6. Ferritin ≥ 500 µg/l Từ năm 2004, Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group đã đưa thêm 3 tiêu chuẩn mới (6, 7 và 8), nhưng trong điều kiện hiện nay không thể áp dụng được tiêu chuẩn 7 và 8. 7. Giảm hoạt lực hay mất hoạt lực của tế bào NK-cell. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 3 8. CD25 hòa tan ≥ 2400 U/ml. Thu thập và xử lý số liệu Số liệu được thu thập bằng bệnh án nghiên cứu với các số liệu được mã hóa, sau đó được nhập và phân tích bằng phần mềm Stata 8.0. Các biến số định lượng được trình bày dưới dạng trung bình và độ lệch chuẩn. Các biến số định tính, dưới dạng tỷ lệ và phần trăm. Chúng tôi sử dụng phép kiểm χ2 để so sánh tỷ lệ giữa hai nhóm và phép kiểm t để so sánh hai trung bình. Các yếu tố liên quan đến tiên lượng được phân tích bằng hồi quy đa biến logistic. Kết quả được xem là có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05. KẾT QUẢ Đặc điểm lâm sàng Trong 40 bệnh nhân được khảo sát, tỷ lệ nam/nữ là 1,9. Tuổi tối thiểu là 1,3 tháng, tuổi tối đa là 14,2 tuổi. Tuổi trung bình chung là 3,5 tuổi. Tuổi trung vị là 2,0 tuổi. Tập trung chủ yếu ở trẻ từ 1 tuổi đến 5 tuổi (45%). Bệnh nhi ở Thành phố chiếm 43% và 57% đến từ các tỉnh. Chẩn đoán lúc vào viện của các bệnh nhi đa số là nhiễm khuẩn huyết (22,5%), sốt kéo dài (17,5%), và bệnh máu ác tính (17,5%). Có 5/40 trường hợp (12,5%) được chẩn đoán theo dõi HCTBM ngay từ lúc vào viện. Tất cả bệnh nhân đều có triệu chứng sốt. Các triệu chứng khác được tìm thấy là gan to (38/40; 95%), lách to (36/40; 90%), thiếu máu (35/40; 87%), viêm phổi (34/40; 85%), xuất huyết da niêm (26/40; 65%), vàng da (18/40; 45%), phát ban (10/40; 25%), xuất huyết tiêu hóa (9/40; 23%) và triệu chứng thần kinh (8/40; 20%). Thời gian sốt trước khi vào viện là 9,5 ± 8,7 ngày. Thời gian từ lúc vào viện đến lúc bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM là 6,1 ± 5,3 ngày. Khảo sát nguyên nhân Nguyên nhân chỉ được xác định trên 10 bệnh nhân (8 do nguyên nhân siêu vi, 1 nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn, 1 là HCTBM thể gia đình). Có 33/40 bệnh nhi được thực hiện cấy máu. Có 1 trường hợp dương tính. Trong số 10 nguyên nhân do siêu vi, nhiễm EBV được tìm thấy trong 4 trường hợp (PCR EBV dương tính trong 2 ca, IgM EBV dương tính trong 2 ca). Nhiễm CMV được tìm thấy trong 3 trường hợp (IgM EBV dương tính trong 3 ca). Sốt xuất huyết với Elisa IgM dương tính trong 3/10 ca (Bảng 1). Bảng 1: Đặc điểm vi sinh Đặc ñiểm vi sinh Số ca thực hiện Số ca dương tính n % Cấy máu 33 1 3,0 IgG 26 12 46,0 IgM 30 2 6,7 EBV PCR 40 2 5,0 IgG 25 24 96,0 IgM 31 3 9,7 CMV PCR 1 0 0,0 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 4 Trong lô nghiên cứu có 1 cá thể gia đình, với tất cả các xét nghiệm tìm nguyên nhân đều âm tính và bệnh nhi có 1 người anh trong gia đình mắc bệnh tương tự và đã tử vong. Đặc điểm tủy đồ Tủy đồ được thực hiện cho tất cả bệnh nhân, kết quả 37 ca có hoạt động thực bào máu, chiếm 92,5%. Số lượng tế bào đang thực bào trên tủy đồ, tối thiểu là 0 và tối đa là 50. Trong các trường hợp tử vong, 100% tủy đồ có hoạt động thực bào máu. Đặc điểm điều trị Về điều trị ức chế miễn dịch, Dexamethasone được sử dụng trong 75% các trường hợp (30/40), Etoposide trong 53% (21/40) và Cyclosporin A trong 45% (18/40) các trường hợp. Hồng cầu lắng được sử dụng trong 60% các trường hợp (24/40), tiểu cầu trong 43% (17/40), Ranitidin 35% (14/40), plasma tươi 33% (13/40), Leucocin 30% (12/40), Yếu tố VIII 23% (9/40) và Immunoglobulin trong 5% (2/40) các trường hợp. Kháng sinh được sử dụng trong 100% (24/40) các trường hợp, kháng nấm trong 25% (10/40) các trường hợp. Thuốc kháng virus được sử dụng ở 3 trường hợp: 2 trường hợp nhiễm CMV sử dụng Ganciclovir trong 14 ngày và 21 ngày; 1 trường hợp nhiễm EBV sử dụng Acyclovir trong 21 ngày. Đặc điểm của nhóm tử vong Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện là 40% (16/40). Tử vong dưới 1 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (31%), chủ yếu ở trẻ trai (62%). Trong số các bệnh nhân tử vong: bệnh nhân tử vong của thành phố là 6/16 (38%), bệnh nhân tử vong của các tỉnh là 10/16 (62%). Phân tích đơn biến bằng phép kiểm χ2 đối với các biến định tính (gan to, lách to, thiếu máu, viêm phổi, xuất huyết da niêm, vàng da, phát ban, xuất huyết tiêu hóa và triệu chứng thần kinh), cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm sống và nhóm tử vong: các dấu hiệu xuất huyết da niêm, xuất huyết tiêu hóa, triệu chứng thần kinh và thiếu máu được tìm thấy nhiều hơn ở nhóm trẻ tử vong (Bảng 2 và bảng 3). Sau khi phân tích đơn biến bằng phép kiểm t đối với các biến định lượng, thì nhóm sống có CRP, TQ, bilirubine toàn phần, ALT cao hơn nhóm tử vong (p ≤ 0,05) (Bảng 2 và bảng 3). Bảng 2: Đặc điểm huyết học của nhóm sống và nhóm tử vong Xét nghiệm Nhóm sống Giá trị trung bình ± Độ lệch chuẩn Nhóm tử vong Giá trị trung bình ± Độ lệch chuẩn Giá trị p* Bạch cầu ĐNTT (/mm3 ) 736,5 ± 63,1 817,3 ± 102,6 0,74 Huyết sắc tố (g/dl) 8,5 ± 2,0 7,5 ± 1,5 0,08 Tiểu cầu (/mm3) 64 137 ± 47 664 51 912 ± 41 518 0,40 TQ (giây) 14.2 ± 2.3 20.1 ± 7.5 <0.001 TCK (giây) 34.3 ± 6.2 38.5 ± 13.0 0.17 Fibrinogen (g/l) 1.5 ± 1.2 1.05 ± 0.5 0.26 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 5 * Phép kiểm t Bảng 3: Đặc điểm sinh hóa của nhóm sống và nhóm tử vong Xét nghiệm Nhóm sống Giá trị trung bình ± Độ lệch chuẩn Nhóm tử vong Giá trị trung bình ± Độ lệch chuẩn Giá trị p* Triglyceride (mg/dl) 5,4 ± 2,3 6,1 ± 3,2 0,42 Bilirubine toàn phần (mg/l) 35,7 ± 24,7 101,0 ± 79,0 0,024 Bilirubine trực tiếp (mg/l) 19,4 ± 13,0 65,9 ± 43,2 0,50 AST (U/l) 510,7 ± 58,4 1305,9 ± 1270,4 0,25 ALT (U/l) 206,2 ± 192,3 501,9 ± 344,0 0.05 CRP (mg/l) 52,8 ± 48,1 123,9 ± 119,5 0,016 * Phép kiểm t Sau khi phân tích đa biến hồi quy logistic các đặc điểm lâm sàng trên 2 nhóm sống và tử vong, kết quả ghi nhận có 2 yếu tố có liên quan với tử vong là xuất huyết da niêm (OR = 17,72, CI: 2,00 – 156,44) và triệu chứng thần kinh (OR = 17,88, CI: 1,91 – 166,78). Sau khi phân tích phân tích đa biến hồi quy logistic các đặc điểm cận lâm sàng trên 2 nhóm sống và nhóm tử vong, chúng tôi ghi nhận chỉ có 2 yếu tố có liên quan với tử vong là giá trị của TQ (OR = 1,39, CI: 1,06 – 1,82) và CRP (OR = 1,18, CI: 1,01 – 1,41). Nhóm tử vong được điều trị bằng yếu tố VIII và plasma tươi nhiều hơn so với nhóm sống (p ≤ 0,05). BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng Về mặt lâm sàng, nhóm tử vong có dấu hiệu xuất huyết da niêm và triệu chứng thần kinh nhiều hơn so với nhóm sống. Theo Caroline Créput và Bonhomme Julie(2,11), rối loạn đông máu chiếm 70% do giảm fibrinogen máu, có liên quan đến IL-1 và do gia tăng sự phóng thích các chất kích hoạt của plasminogen và tác dụng tiền đông máu của IFN-γ và IL-1β. Những triệu chứng xuất huyết trên phù hợp với bệnh cảnh rối loạn đông máu do giảm tiểu cầu, giảm fibrinogen. Xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết da niêm là những triệu chứng có sự liên quan đến tiên lượng bệnh nhân trong lô nghiên cứu này. Triệu chứng thần kinh được ghi nhận ở 20% các trường hợp. Tỷ lệ được ghi nhận có triệu chứng thần kinh theo các nghiên cứu của Risdall là 10%, Tiab (13%), Sailler (7%), De Kerguenec (10%)(14). Tổn thương thần kinh trung ương hay ngoại biên là do tẩm nhuận tế bào và có liên quan đến IL-1, IL-6(2,11). Đặc điểm cận lâm sàng Trong 33 trường hợp được cấy máu, chỉ có 1 trường hợp dương tính và trường hợp này đã tử vong. Tầm soát các trường hợp nhiễm EBV: Có 2/30 trường hợp có IgM dương tính và 2/40 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 6 trường hợp có PCR dương tính. Tuy nhiên, nếu chỉ dựa vào kết quả PCR thì chỉ có 2/40 trường hợp đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định là nhiễm EBV. Tầm soát các trường hợp nhiễm CMV: 24/25 trường hợp có IgG dương tính (96%), 3/31 trường hợp có IgM dương tính (10%) và không có trường hợp nào có PCR dương tính. Số trường hợp chẩn đoán nguyên nhân do virus còn thấp vì các xét nghiệm PCR để tầm soát EBV, CMV mới được triển khai thực hiện tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ năm 2007. Tủy đồ được thực hiện cho tất cả 40 bệnh nhân, trong đó 37 ca có hoạt động thực bào máu. Ở các trường hợp tử vong, 100% tủy đồ có hoạt động thực bào máu. Tủy đồ là một xét nghiệm có độ nhạy cao(11). Khi bệnh có biểu hiện lâm sàng mà không ghi nhận hoạt động thực bào máu trên tủy đồ, nên sử dụng các cận lâm sàng khác, sinh thiết cơ quan khác hoặc chọc tủy nhiều lần để chẩn đoán(9). Theo HLH-2004, tủy đồ có tế bào thực bào không phải là tiêu chuẩn chẩn đoán bắt buộc. Tại bệnh viện Nhi đồng 2, điều này chỉ được áp dụng từ đầu năm 2008. Trước đó, bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM phải có tiêu chuẩn có sự hiện diện của tế bảo thực bào trên tủy đồ. Đặc diểm về điều trị Các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng bao gồm: Dexamethasone, Etoposide và Cyclosporin A. Dexamethasone có tác dụng kháng viêm và kéo dài đời sống các tế bào. Ngoài ra dexamethasone còn khuếch tán tốt vào hệ thần kinh trung ương, giúp giảm thiểu những tổn thương thần kinh của HCTBM. Trong HCTBM, tổn thương thần kinh trung ương thường nặng và không hồi phục, do đó sử dụng dexamethasone toàn thân là chọn lựa hàng đầu vì dexamethasone xâm nhập tốt vào nhu mô não(9). Trong HCTBM, đời sống của các tế bào thực bào bị kéo dài một cách bất thường, etoposide giúp đời sống của các tế bào này trở về bình thường. Sự kết hợp dexamethasone và etoposide giúp kéo dài sự ổn định của tình trạng bệnh(9). Tiên lượng của HCTBM không phụ thuộc vào việc bệnh nhân có nhiễm virus hay không, do đó hóa trị liệu cần được tiến hành từ đầu, ngay cả khi bệnh nhân được phát hiện nhiễm virus(9). Lympho T bị kích hoạt và tăng hoạt động trong HCTBM, cyclosporin A giúp giảm thiểu các hiện tượng này(9). Về việc sử dụng Immunoglobulin trong HCTBM, theo Caroline Créput, hiệu quả sử dụng Immunoglobulin đường tĩnh mạch là rất tốt, nó cung cấp các kháng thể trung hòa, phong tỏa các thụ thể Fc, giảm kích hoạt các tế bào lympho T-helper, tăng kích hoạt tế bào lympho T-killer, giảm sự tăng cytokine trong máu(2). Không có trường hợp nào sử dụng methotrexate. Hiệu quả của methotrexate tiêm tủy sống chưa được xác định(9). Không có trường hợp nào được ghép tủy. Tuy kỹ thuật ghép tủy rất phức tạp, nhưng đây là một phương pháp điều trị rất hiệu quả. Theo tác giả Arico M, tình hình tử vong có thể được cải thiện nếu bệnh nhân được ghép tủy sau khi hóa trị liệu. So sánh 73 ca hóa trị liệu đơn thuần và Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Nhi Khoa Mở Rộng BV. Nhi Đồng 2 – Lần XIX - Năm 2010 7 20 ca có ghép tủy sau hóa trị liệu thì tỷ lệ tử vong của nhóm có ghép tủy là 13/29 ca (45%), thấp hơn nhiều so với nhóm không ghép tủy là 62/73 ca (85%)(1). KẾT LUẬN Tử vong ở trẻ mắc HCTBM còn rất cao. Cần lưu ý cảnh giác khi trẻ có hội chứng xuất huyết trên lâm sàng và triệu chứng thần kinh đi kèm. Về các xét nghiệm sinh học, nhóm bệnh nhân tử vong có TQ kéo dài và CRP tăng nhiều hơn nhóm sống sót. Cần quan tâm nhiều hơn đến việc chẩn đoán nguyên nhân và phổ biến rộng rãi những thông tin về HCTBM. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arico M, (1996). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Report of 122 Children from the International Registry. Leukemia; 10: 197-203. 2. Créput C (2005). Syndrome d’activation macrophagique. Cours d’hématologie. Hôpital Saint-Louis. 3. De Kerguenec C, Hillaire S, Molinie V, et al (2001). Hepatic manifestations of hemophagocytic syndrome: a study of 30 cases. Am J Gastroenterol; 96: 852-7. 4. Emmenegger U, Reimers A, Frey U, et al (2002). Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy. Swiss Med Wkly; 132: 230-6. 5. Esumi N, Ikushima S (1989). Hyperferritinemia in malignant histiocytosis, virus- associated hemophagocytic syndrome and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr Scand; 78: 268-270. 6. Goldstein B, Giroir B, Randolph A, et al (2002). International Consensus Conference on Pediatric Sepsis: 16-17. 7. Henter JI, Arico M, Egeler RM, et al (1997). HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol; 28: 342-7. 8. Henter JI (1998). Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Hematology/Oncology Clinics of North America; 12: 417- 433. 9. Henter JI (2004). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-2004. Protocol of the Second International HLH Study. Available at 10.1002/pbc.21039/abstract. Accessed June 2009 10. Imashuku S (1997). Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders. Int J Hematol; 66: 135-151. 11. Julie B (2005). Syndrome hémophagocytaire ou syndrome d’activation macrophagique. d’hématologie. Hôpital Saint- Louis. 12. Lâm Thị Mỹ (2007). Các thách thức trong xử trí Hội chứng thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM. Y học TP Hồ Chí Minh 2007; 11: 29-45. 13. Larroche C, Bruneel F, Andre MH, et al (2000). Les immunoglobulines intraveineuses dans les syndromes d'activation macrophagique secondaires : étude multicentrique évaluant leur intérêt, pour le groupe d'experts sur les immunoglobulines du CEDIT de l'AP-HP. Ann Med Interne 2000; 151 : 533-9. 14. Larroche C (2003). Syndrome d‘activation macrophagique de l‘adulte : état des connaissances en 2003. Sang Thrombose Vaisseaux; Volume 15; 3: 135-42. 15. Lê Tấn Bảo (2005). Hội chứng thực bào máu. Phác đồ điều trị BV Nhi Đồng 1, 498-501. 16. Ost A, Nilsson-Ardnor S, Henter JI (1998). Autopsy findings in 27 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Histopathology; 32: 310-316. 17. Trần Thị Mộng Hiệp, Trần Phẩm Diệu. Hội chứng thực bào máu. Phác đồ điều trị Bệnh viện Nhi đồng 2, 492-497. 18. Tsuda H (1997). Hemophagocytic syndrome in children and adults. Int J Hematol; 65: 215-26. 19. Wong KF, Chan JK (1992). Reactive hemophagocytic syndrome: A clinicopathologic study of 40 patients in an Oriental population. Am J Med; 93: 177-80.