Bài giảng Điều trị chống huyết khối trong các bệnh lý tim mạch

Điều trị chống huyết khối trong các bệnh lý tim mạch TS BS Hồ Huỳnh Quang Trí Viện Tim TP HCM Stable angina Thrombosis 1. Adapted from Libby P. Circulation 2001;104:365–372. 2. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(Suppl 1):1–6. UA=unstable angina; MI=myocardial infarction; ACS=acute coronary syndrome; TIA=transient ischemic attack UA MI Ischemic stroke/TIA Vascular death ACS Xơ vữa động mạch (atherosclerosis) và huyết khối xơ vữa (atherothrombosis) Huyết khối tĩnh mạch và huyết khối trong buồng tim Bộ ba Virchow (Virchow’s Triad) Ứ trệ tuần hoàn : - Bệnh van tim (hẹp van 2 lá) - Rung nhĩ - Huyết khối tĩnh mạch sâu Cơ chế đông máu (tạo huyết khối fibrin) Huyết khối động mạch # huyết khối tĩnh mạch 1) Huyết khối động mạch:  Xuất hiện trên nền xơ vữa động mạch  Cơ chế: Hoạt hóa tiểu cầu tại chỗ rạn vỡ mảng xơ vữa  tạo huyết khối tiểu cầu. Huyết khối fibrin hình thành thứ phát trên huyết khối tiểu cầu  Điều trị: chống tiểu cầu + chống đông 2) Huyết khối tĩnh mạch và trong buồng tim:  Xuất hiện trên nền ứ trệ tuần hoàn + tăng đông  Cơ chế: hoạt hóa đông máu  tạo huyết khối fibrin  Điều trị: chống đông Điều trị chống huyết khối (antithrombotic therapy) 1) Điều trị chống tiểu cầu (antiplatelet therapy): aspirin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor 2) Điều trị chống đông (anticoagulant therapy):  Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin – UFH)  Heparin trọng lượng phân tử thấp (low-molecular-weight heparin – LMWH)  Fondaparinux  Thuốc kháng vitamin K  Thuốc ức chế trực tiếp thrombin (uống): dabigatran  Thuốc ức chế trực tiếp Xa (uống): rivaroxaban. apixaban Heparin không phân đoạn  Hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài rất khác nhau (do đó có TLPT khác nhau : 3.000 – 30.000 Da, trung bình 15.000 Da).  Đuợc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào (mast cells) và các tế bào bạch cầu đa nhân ái kiềm của động vật có vú.  Năm 1916 McLean phát hiện heparin có hoạt tính chống đông.  Heparin KPĐ dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày ruột của heo hoặc bò.  Hoạt tính heparin KPĐ được biểu thị bằng đơn vị quốc tế. Cơ chế tác dụng của heparin KPĐ Heparin thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của một protein huyết tương là antithrombin III (AT III). Heparin đóng vai trò như một trạm để AT III và thrombin (hoặc yếu tố đông máu khác) kết hợp với nhau  Yếu tố đông máu bị bất hoạt hóa. Đường chung Đường nội sinh Heparin KPĐ: Dược động học  Dùng qua đường tiêm TM hoặc tiêm dưới da.  Với cùng một liều bolus và cùng một liều duy trì trong 24 giờ, khi dùng đường tiêm dưới da tỉ lệ bệnh nhân được chống đông hữu hiệu chỉ bằng ½ so với khi dùng đường tiêm TM. Heparin KPĐ: Dược động học (2) Sau khi được tiêm vào cơ thể, một phần heparin gắn vào đại thực bào, tế bào nội mô và protein huyết tương (ngoài AT III)  Cần dùng bolus để bão hòa các vị trí gắn này. Thời gian bán loại thải của heparin tùy thuộc liều dùng. Heparin liều thấp được loại thải chủ yếu trong đại thực bào và tế bào nội mô (do khử polymer). Heparin liều cao được thải thêm qua đường thận (chậm hơn). Heparin KPĐ: Các chế độ liều dùng  Chế độ liều cao (full-dose): ngăn sự lan rộng của huyết khối đã hình thành. Cần theo dõi xét nghiệm đông máu. - Điều trị huyết khối TM sâu, thuyên tắc ĐMP : Tiêm TM bolus 80 đơn vị/kg + truyền TM 18 đơn vị/kg/giờ. - Điều trị huyết khối tắc ĐMV (hội chứng mạch vành cấp) : Tiêm TM 60-70 đơn vị/kg (tối đa 5000 đơn vị) + truyền TM 12-15 đơn vị/kg/24 giờ.  Chế độ liều thấp (low-dose): ngừa huyết khối. Tiêm dưới da 200 đơn vị/kg/ngày (chia 2 lần). Không ảnh hưởng đến đông máu  không cần theo dõi bằng xét nghiệm đông máu. Heparin KPĐ: Theo dõi điều trị khi dùng liều cao  Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin: aPTT (activated partial thromboplastin time).  Ứng với nồng độ trị liệu của heparin trong máu (0,3 – 0,7 đơn vị/ml), aPTT bệnh nhân thường gấp 1,5 – 2,5 lần aPTT chứng.  Kiểm tra aPTT 6 giờ sau khi tiêm bolus heparin và tùy theo kết quả aPTT điều chỉnh vận tốc truyền.  Trong quá trình điều trị kiểm tra định kỳ aPTT (mỗi 6 – 12 giờ). Heparin KPĐ: Tác dụng phụ  Loãng xương, rụng tóc lông: khi dùng heparin kéo dài (> 2 tháng).  Chảy máu (từ màng nhày, từ vết thương, vết mổ, chỗ chích ca-tê-te, tiểu ra máu, xuất huyết não): thường do aPTT > 3 chứng. Xử trí chảy máu: ngưng heparin. Nếu muốn hóa giải tác dụng heparin ngay: tiêm protamin (1 mg protamin cho 100 đơn vị heparin KPĐ).  Giảm tiểu cầu nặng do cơ chế miễn dịch (HIT – heparin-induced thrombocytopenia): Tiểu cầu < 50.000/mm3, xuất hiện 3–15 ngày sau khi bắt đầu heparin (sớm hơn nếu trước đây bệnh nhân có dùng heparin). Biểu hiện: tắc mạch (do huyết khối tiểu cầu) ± chảy máu. Heparin KPĐ: Chống chỉ định  Tạng chảy máu  Tiền căn giảm tiểu cầu do heparin  Loét dạ dày tiến triển  Viêm màng ngoài tim cấp  Tăng huyết áp ác tính Heparin trọng lượng phân tử thấp Khử polymer heparin KPĐ (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym)  heparin TLPTT. Các chuỗi mucopolysaccharide của heparin TLPT thấp ngắn hơn so với các chuỗi mucopolysaccharide của heparin KPĐ  TLPT thấp hơn so với heparin KPĐ (2000-9000 Da, trung bình 4000-6000 Da). Cơ chế tác dụng của heparin KPĐ và heparin TLPTT Chỉ những chuỗi có ≥ 18 gốc saccharide mới tạo phức hợp được với thrombin  Heparin KPĐ ức chế thrombin lẫn yếu tố Xa nhưng heparin TLPT thấp ức chế chủ yếu Xa (tỉ lệ chống Xa / chống IIa > 1) Heparin TLPT thấp: đơn vị hoạt tính và theo dõi điều trị  Hoạt tính của heparin TLPT thấp được biểu thị bằng đơn vị chống Xa.  Heparin TLPT thấp ít ảnh hưởng đến aPTT (Sự kéo dài aPTT phản ánh hoạt tính chống thrombin).  Trong thực hành, liều heparin TLPT thấp được tính theo cân nặng (suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng). Khi dùng heparin TLPT với liều tính theo cân nặng được khuyến cáo, không cần phải theo dõi điều trị bằng các xét nghiệm đông máu.  Xét nghiệm để theo dõi điều trị bằng heparin TLPT thấp là nồng độ chống Xa: chỉ dùng cho một số trường hợp đặc biệt như bệnh nhân suy thận hay béo phì nặng. Heparin TLPT thấp: Dược động học  Độ khả dụng sinh học đạt gần 100% sau tiêm dưới da.  Sau tiêm dưới da : Hoạt tính chống Xa đạt đỉnh sau 3-5 giờ, thời gian bán loại thải 3-6 giờ.  Được loại thải chủ yếu ở thận  Thời gian bán loại thải  ở bệnh nhân suy thận.  So với heparin KPĐ, heparin TLPT thấp : - Ít gắn với tiểu cầu hơn  Kháng thể phụ thuộc heparin ít xuất hiện hơn  Nguy cơ giảm tiểu cầu thấp hơn. - Ít gắn với tế bào osteoblast ở xương hơn  Ít gây hoạt hóa tế bào hủy xương hơn  Nguy cơ loãng xương thấp hơn. Heparin TLPT thấp: vấn đề dùng trong suy thận và hóa giải tác dụng  Nguy cơ chảy máu tăng khi dùng heparin TLPT thấp cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút.  Điều trị chống đông cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút: ưu tiên dùng heparin KPĐ truyền TM.  Protamine không hóa giải hoàn toàn tác dụng chống Xa. Khi cần hóa giải khẩn tác dụng của heparin TLPT thấp, tiêm 1 mg protamine cho mỗi 100 đơn vị chống Xa nếu heparin TLPT thấp được tiêm trong vòng 8 giờ trước và 0,5 mg protamine cho mỗi 100 đơn vị chống Xa nếu heparin KPĐ được tiêm > 8 giờ trước. Các heparin TLPT thấp hiện đang được dùng trong lâm sàng Bieät döôïc TLPT trung bình Tæ leä choáng Xa /choáng Iia Ardeparin Normiflo 6000 1,9 Dalteparin Fragmin 6000 2,7 Enoxaparin Lovenox 4200 3,8 Nadroparin Fraxiparin 4500 3,6 Reviparin Clivarine 4000 3,5 Tinzaparin Innohep 4500 1,9 Cơ chế tác dụng chống đông của heparin KPĐ, heparin TLPTT và fondaparinux Cơ chế tác dụng chống đông của heparin KPĐ, heparin TLPTT và fondaparinux IIa II Fibrinogen Fibrin clot Extrinsic pathway Intrinsic pathway AT Xa AT AT Fondaparinux Xa Antithrombin Cơ chế tác dụng của fondaparinux Olson et al. J Biol Chem 1992;267:12528-38 Turpie et al. N Engl J Med 2001;344:619-25 THROMBIN Recycled Yếu tố Xa: khâu then chốt trong chuỗi đông máu Rosenberg & Aird. N Engl J Med 1999;340:1555–64 Wessler & Yin. Thromb Diath Haemorrh 1974;32:71–8 Inhibition of one molecule of factor Xa can inhibit the generation of 50 molecules of thrombin Intrinsic pathway Extrinsic pathway 1 50 Xa X II Fibrin Fibrinogen Clot Xa Va PL Ca2+ IIa VIIIa Ca2+ PL IXa Herbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1. van Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671 Bijsterveld NR et al. Circulation 2002;106:2550-4  Tiêm một lần duy nhất/ngày  Bắt đầu tác dụng nhanh (Cmax/2=25 min)  Bán thời gian loại thải: 15-18 giờ  Không chuyển hóa ở gan  Không gắn protein (ngoài AT)  Không có nguy cơ nhiễm khuẩn  Không có ca HIT nào được ghi nhận  Không cần chỉnh liều ở người cao tuổi  Tác dụng chống đông có thể được trung hòa bởi yếu tố VII hoạt hóa Fondaparinux (ARIXTRA): Thuốc ức chế chọn lọc yếu tố Xa Fondaparinux: Dược động học tương tự khi dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường tiêm dưới da A: Pharmacokinetic simulation based on a model using the demographic characteristics of the OASIS-6 patient population36 . The pharmacokinetic profile was similar, regardless of whether the administration was performed using an intravenous bolus or a rapid infusion (up to 15 min) B: Plasma concentration-versus-time profile of fondaparinuxsodium in healthy volunteers following a single subcutaneous dose of 2.5mg Warfarin và các thuốc kháng vitamin K  1921: Frank Schofield phát hiện cỏ ủ từ cây sweet clover gây xuất huyết ở bò.  1940: Karl Paul Link chiết xuất 4-hydroxycoumarin.  1941: Dicoumarol được tổng hợp.  1948: Warfarin được tổng hợp. Ban đầu được dùng như thuốc diệt chuột.  Từ giữa thập niên 1950 warfarin bắt đầu được dùng như một thuốc trị bệnh (Một trong những bệnh nhân đầu tiên: Tổng thống Mỹ Dwight Eisenhower).  Việt Nam: acenocoumarol (Sintrom), warfarin. Thuốc kháng vitamin K: Cơ chế tác dụng K1: thức ăn K2: ruột Cơ chế tác dụng của warfarin Thuốc kháng vitamin K: Tác dụng trên đông máu  Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên cần có thời gian để nồng độ huyết tương của các yếu tố đã tổng hợp trước đó giảm xuống do kết quả của chuyển hóa và sử dụng.  Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì có thời gian bán hủy ngắn nhất (5-6 giờ).  Thường phải đến ngày 4-5 thì nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho hiệu quả chống đông  Khi cần chống đông khẩn, không thể dùng thuốc KVK. Thuốc kháng vitamin K: Tác dụng trên đông máu  Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc KVK còn ức chế các yếu tố chống đông tự nhiên là protein C và protein S.  Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII  Trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường (Biểu hiện hiếm gặp: warfarin necrosis – hoại tử da và đầu chi). Dược động học và liều dùng  Được hấp thu tốt qua đường uống.  Được chuyển hóa ở gan và thải ra trong nước tiểu.  Đi qua hàng rào nhau thai.  Liều dùng : Không nên bắt đầu bằng liều nạp. - Acenocoumarol 1-2 mg/ngày - Warfarin 2-3 mg/ngày Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK  Để chuẩn hóa việc theo dõi điều trị bằng thuốc KVK, năm 1982 WHO đưa ra khái niệm INR (International Normalized Ratio).  INR = (PT bệnh nhân / trung bình của PT bình thường) ISI, với ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô thromboplastin được dùng so với thromboplastin chuẩn của WHO có ISI = 1 (ISI của mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp).  Hiện nay INR được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc KVK. Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK (2) Mean Normal (Seconds) PTR ISI INR 12 12 13 11 14.5 1.3 1.5 1.6 2.2 2.6 A B C D E Blood from a single patient Patient’s PT (Seconds) 16 18 21 24 38 Thromboplastin Reagent How Different Thromboplastins Influence the PT Ratio and INR Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK (3) Mean Normal (Seconds) PTR ISI INR 12 12 13 11 14.5 1.3 1.5 1.6 2.2 2.6 3.2 2.4 2.0 1.2 1.0 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 A B C D E Blood from a single patient Patient’s PT (Seconds) 16 18 21 24 38 Thromboplastin reagent How Different Thromboplastins Influence the PT Ratio and INR Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK (4)  Không thể duy trì một trị số INR cố định trong suốt quá trình điều trị dài hạn  Các hướng dẫn đưa ra một khoảng INR cần đạt đối với từng bệnh lý, ví dụ đối với bệnh nhân được thay van 2 lá cơ học khoảng INR cần đạt là 2,5 – 3,5.  INR có thể dao động dù liều thuốc KVK không thay đổi (do thay đổi của lượng vitamin K trong khẩu phần ăn, do thay đổi chức năng gan, do tương tác thuốc, do bệnh nhân không tuân trị)  Duy trì INR trong một khoảng nào đó là một công việc rất khó khăn.  Để duy trì INR ổn định trong một khoảng đích, phải thực hiện xét nghiệm này một cách định kỳ (không thưa hơn 1 lần /tháng) và chú trọng việc giáo dục bệnh nhân. Thức ăn chứa nhiều vitamin K  Bắp cải  Bông cải  Cải xoăn  Rau diếp  Rau bina (spinach)  Gan (bò, heo) Thuốc kháng vitamin K: Tương tác thuốc 1) Các thuốc đối kháng tác dụng của KVK  Giảm hấp thu KVK: cholestyramine  Tăng đào thải KVK: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu  Cơ chế không rõ: nafcillin, sucralfate 2) Các thuốc tăng cường tác dụng của KVK  Ức chế đào thải KVK: phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram, metronidazole, TMP-SMX, cimetidine, amiodarone  Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ KVK huyết tương): cephalosporin thế hệ 2-3, clofibrate, heparin, ancrod  Cơ chế không rõ: erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid 3) Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với KVK (dù không có tác dụng chống đông): aspirin, thuốc kháng viêm không steroid, clopidogrel, ticlopidine Đo INR với máu mao mạch (chích đầu ngón tay) bằng máy CoaguChek Xử trí quá liều thuốc KVK  Đa số các trường hợp có INR cao hơn khoảng trị liệu: Tạm ngưng thuốc KVK và theo dõi lại INR.  Bệnh nhân có INR trong khoảng 5–10 nhưng không chảy máu: Tạm ngưng thuốc KVK và cho bệnh nhân uống 1–2,5 mg vitamin K1. Đo lại INR sau 24 giờ và tiếp theo sau đó nếu cần. Khi INR trở về trong khoảng trị liệu bắt đầu thuốc KVK lại với liều thấp hơn.  Quá liều thuốc KVK và bệnh nhân chảy máu: Cho nhập viện, truyền huyết tương tươi đông lạnh rã đông. Chuyển tiếp heparin – thuốc KVK  Khi chuyển tiếp từ heparin sang thuốc KVK phải tiến hành từ từ, không được ngưng heparin ngay sau khi bệnh nhân đã uống liều thuốc KVK đầu tiên.  Không bắt đầu thuốc KVK bằng liều cao.  Dùng song song heparin và thuốc KVK trong 4 ngày. Trong thời gian này kiểm tra thường xuyên các xét nghiệm đông máu (aPTT, INR). Giữ aPTT gấp 1,5–2 lần chứng.  Ngưng heparin khi đạt được mức INR mong muốn. Điều trị chống huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp Phân loại hội chứng mạch vành cấp Gồm NMCT cấp không có ST ↑ và đau thắt ngực không ổn định Huyết khối tắc mạch vành: Cơ chế của hội chứng mạch vành cấp Huyết khối tiểu cầu bên trong mảng Lõi lipid trong mảng Huyết khối tiểu cầu lan ra ngoài lòng mạch Huyết khối fibrin Hội chứng mạch vành cấp Điều trị chống tiểu cầu trong giai đoạn cấp  Aspirin liều nạp 162-325 mg, sau đó 75-162 mg /ngày  Clopidogrel liều nạp 300 mg, sau đó 75 mg/ngày  Không dùng liều nạp nếu bệnh nhân ≥ 75 tuổi và được điều trị bằng thuốc tiêu huyết khối  Nếu định can thiệp mạch vành qua da, dùng liều nạp 600 mg (ACC/AHA 2007) Hội chứng mạch vành cấp Điều trị chống đông trong giai đoạn cấp NMCT cấp với ST :  Điều trị chống đông được chỉ định cho bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu huyết khối và cả những bệnh nhân không được tái thông mạch vành.  Thời gian điều trị: trong thời gian nằm viện, không quá 8 ngày.  Thuốc chống đông: - Heparin KPĐ bolus 60 đv TM + TTM khởi đầu 12 đv/kg/giờ, điều chỉnh liều để đạt aPTT = 1,5 – 2 chứng (chỉ định cho bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu huyết khối, thời gian ≤ 2 ngày) - Enoxaparin bolus 30 mg TM, sau đó TDD 1 mg/kg/12 giờ (nếu tuổi ≥ 75: không bolus và TDD 0,75 mg/kg/12 giờ; nếu thanh thải creatinine < 30 ml/phút: TDD 1 mg/kg/24 giờ) - Fondaparinux (nếu creatinin/HT < 3 mg/dl) 2,5 mg TM, sau đó TDD 2,5 mg/ngày (ACC/AHA 2007) Hội chứng mạch vành cấp Điều trị chống đông trong giai đoạn cấp Hội chứng mạch vành cấp không ST :  Điều trị chống đông được chỉ định cho tất cả bệnh nhân.  Thời gian điều trị: trong thời gian nằm viện, không quá 8 ngày.  Thuốc chống đông: - Fondaparinux được ưu tiên chọn vì có tương quan hiệu quả-an toàn tốt nhất - Nếu không có fondaparinux, có thể dùng enoxaparin hoặc heparin KPĐ (ESC 2011)  Bệnh nhân được điều trị nội khoa hoặc dùng thuốc tiêu huyết khối trong giai đoạn cấp: 75-162 mg/ngày (vô thời hạn)  Bệnh nhân được đặt stent ĐMV: - Stent không phủ thuốc: 162-325 mg/ngày (≥ 1 tháng) - Stent phủ thuốc: 162-325 mg/ngày (≥ 3-6 tháng) - Sau đó 75-162 mg/ngày vô thời hạn Phòng ngừa thứ phát sau hội chứng mạch vành cấp ASPIRIN (ACC/AHA 2007)  Bệnh nhân được điều trị nội khoa hoặc dùng thuốc tiêu huyết khối trong giai đoạn cấp: 75 mg/ngày trong ít nhất 1 tháng và lý tưởng là 1 năm  Bệnh nhân được đặt stent không phủ thuốc: 75 mg/ngày trong ít nhất 1 tháng và lý tưởng là 1 năm  BN được đặt stent có phủ thuốc: Clopidogrel 75 mg/ngày trong ít nhất 1 năm Phòng ngừa thứ phát sau hội chứng mạch vành cấp CLOPIDOGREL (ACC/AHA 2007) Điều trị chống đông trong bệnh van tim 1) Hẹp van 2 lá: Điều trị dài hạn bằng thuốc KVK (INR = 2 –3) nếu bệnh nhân có :  Rung nhĩ (kịch phát hoặc mạn)  Tiền sử thuyên tắc mạch hệ thống  Huyết khối trong nhĩ trái  Nhĩ trái ≥ 55 mm 2) Sa van 2 lá: Thuốc KVK dài hạn (INR = 2 – 3) được chỉ định cho bệnh nhân sa van 2 lá bị thuyên tắc mạch hệ thống hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua dù đang dùng aspirin. 3) Hở van 2 lá mạn: Thuốc KVK dài hạn (INR = 2 – 3) được chỉ định cho bệnh nhân hở van 2 lá mạn rung nhĩ hoặc có tiền sử thuyên tắc mạch hệ thống. Điều trị chống đông sau thay van tim nhân tạo 1) 3 tháng đầu sau mổ: Thuốc KVK (INR = 2,5-3,5 đối với van cơ học và 2-3 đối với van sinh học) 2) Sau 3 tháng đầu:  Van sinh học, không YTNC: Aspirin 80-100 mg/ngày  Van sinh học + ít nhất 1 YTNC (rung nhĩ, EF < 30%, tiền căn huyết khối thuyên tắc mạch, tình trạng tăng đông): Thuốc KVK (INR = 2-3 nếu van ĐMC và INR = 2,5-3,5 nếu van 2 lá)  Van cơ học: Thuốc KVK (INR = 2,5-3,5) Rung nhĩ không do bệnh van tim (nonvalvular atrial fibrillation)  Rung nhĩ ở người không có bệnh van 2 lá hậu thấp, không từng được thay van 2 lá nhân tạo hoặc sửa van 2 lá.  Rất phổ biến ở các nước phát triển:  Khoảng 5% người > 65 tuổi và 10% người > 80 tuổi ở Hoa Kỳ bị rung nhĩ.  Ước tính đến năm 2050 sẽ có 5 triệu người Mỹ bị rung nhĩ (hầu hết là rung nhĩ không do bệnh van tim). TLTK: -Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257-e354 -Lip GYH. Heart 2006;92:1177-1182 Đột quị trong rung nhĩ  Đột quị: biến chứng đáng ngại nhất của rung nhĩ  Nguy cơ đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống:  Không khác biệt giữa rung nhĩ kịch phát (paroxysmal AF), rung nhĩ dai dẳng (persistent AF) và rung nhĩ thường trực (permanent AF)  Rung nhĩ do bệnh van tim hậu thấp > rung nhĩ không do bệnh van tim  Trong rung nhĩ không do bệnh van tim: x 5 lần so với người nhịp xoang (Lip GYH, Tse HF. Lancet 2007;370:604-618) Phân tầng nguy cơ đột quị trong rung nhĩ không do bệnh van tim bằng thang điểm CHA2DS2-VASc Yeáu toá nguy cô Ñieåm Congestive heart failure/LV dysfunction: Suy tim/RLCN thaát traùi 1 Hypertension: Taêng huyeát aùp 1 Age ≥ 75: Tuoåi ≥ 75 2 Diabetes mellitus: Ñaùi thaùo ñöôøng 1 Stroke/TIA/thromboembolism: Ñoät quò/Côn TMNTQ/thuyeân taéc maïch 2 Vascular disease: Beänh maïch maùu* 1 Age 65-74: Tuoåi 65-74 1 Sex category (female sex): Giôùi nöõ 1 TOÅNG ÑIEÅM TOÁI ÑA 9 *Bệnh mạch máu: tiền sử NMCT / bệnh động mạch ngoại vi / mảng xơ vữa trong ĐMC Khuyến cáo về phòng ngừa đột quị /thuyên tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không do bệnh van tim (ESC 2012)  CHA2DS2-VASc = 0: Không cần dùng thuốc chống huyết khối (I–B)  CHA2DS2-VASc ≥ 2: Điều trị chống đông bằng thuốc KVK (INR 2-3) hoặc dabigatran hoặc một thuốc ức chế Xa (rivaroxaban, apixaban), trừ khi có chống chỉ định (I–A)  CHA2DS2-VASc = 1: Xem xét dùng thuốc chống đông (thuốc KVK, dabigatran hoặc thuốc ức chế Xa) sau khi đánh giá nguy cơ chảy máu và hỏi ý kiến của bệnh nhân (IIa–A) * Bệnh nhân nữ < 65 tuổi, không có YTNC khác: không dùng thuốc (IIa–B)  Nếu bệnh nhân từ chối dùng thuốc chống đông: Xem xét dùng thuốc chống tiểu cầu với phối hợp ASA 75-100 mg + clopidogrel 75 mg (nếu nguy cơ chảy máu thấp) hoặc aspirin 75-325 mg (IIa–B) Xử trí khi cần phẫu thuật ngoài tim hoặc làm thủ thuật xâm nhập cho BN phải điều trị chống đông dài hạn 1- Phẫu thuật khẩn cho BN đang dùng KVK : truyền huyết tương tươi đông lạnh để điều chỉnh đông máu. 2- Phẫu thuật chương trình :  Phác đồ thông thường : ngưng KVK 72 giờ trước mổ. Khi INR giảm  1,5 có thể mổ an toàn.  Trường hợp BN nguy cơ cao : cho BN nhập viện, ngưng KVK 3 ngày trước mổ, bắt đầu heparin truyền TM khi INR hạ xuống < 2 và ngưng heparin 6 giờ trước mổ. Nguy cơ cao: Huyết khối thuyên tắc mạch mới (trong vòng 1 năm trước) hoặc van nhân tạo kiểu cũ hoặc BN có nhiều YTNC (rung nhĩ, tiền căn thuyên tắc mạch, tình trạng tăng đông, van nhân tạo cơ học, EF < 30%) Xử trí khi cần phẫu thuật ngoài tim hoặc làm thủ thuật xâm nhập cho BN phải điều trị chống đông dài hạn (2)  Sau mổ cho BN uống KVK lại sớm nếu không có vấn đề chảy máu hậu phẫu, có thể ngay ngày hôm sau. Đối với BN nguy cơ cao bắt đầu heparin trong vòng 24 giờ sau mổ và tiếp tục cho đến khi BN có thể uống được thuốc KVK và INR > 2.  Phẫu thuật, thủ thuật có nguy cơ chảy máu thấp (mổ ngoài da, mổ đục thủy tinh thể hoặc glaucoma, đánh bóng răng, trám răng): không cần ngưng KVK trước.  Nhổ răng: giảm liều KVK để đạt INR = 2 - 2,5. Ngay sau đó tiếp tục thuốc KVK với liều như cũ. Nếu phải nhổ nhiều răng hoặc nhổ răng khó có thể phải ngưng KVK 2 ngày trước để tránh chảy máu nhiều và bắt đầu KVK lại ngay buổi chiều ngày nhổ răng với liều như cũ. Thủ thuật / phẫu thuật răng ở bệnh nhân đang uống thuốc KVK Điều trị chống đông trong thai kỳ 1- Trong thai kỳ có tình trạng tăng đông do:  Tăng nồng độ các yếu tố VII, VIII, X và fibrinogen, đề kháng với protein S và giảm nồng độ protein C  Giảm hoạt tính tiêu fibrin do tăng PAI-1 & PAI-2 2- Lợi và hại của heparin và thuốc KVK trong thai kỳ:  Thuốc KVK đi qua nhau thai, có thể gây xảy thai và dị dạng thai nhi. Tần suất dị dạng thai nhi (dị dạng mũi, sụn xương, cột sống, hệ TKTƯ, mắt) đặc biệt cao nếu dùng KVK tuần 6-12 của thai kỳ. KVK tương đối an toàn trong tam cá nguyệt thứ 2 và 3.  Heparin không đi qua nhau thai, khi dùng kéo dài có thể gây loãng xương và giảm tiểu cầu. Nghiên cứu đa trung tâm ở Pháp trên 155 thai phụ có van tim nhân tạo cơ học: Nguy cơ huyết khối tắc mạch và nghẹt van ở những người dùng heparin cao gấp 4 lần so với những người dùng thuốc KVK (Arch Mal Coeur 1994; 87: 429-437). Điều trị chống đông trong thai kỳ ở bệnh nhân mang van tim cơ học  Đối với những phụ nữ phải uống KVK dài hạn có ý định có thai, nên theo dõi các test phát hiện thai và thảo luận với BN về liệu pháp chống đông sau đó để không phải gián đoạn liệu pháp này khi BN có thai.  Những thai phụ mang van tim cơ học chọn ngưng KVK trong thời gian từ tuần 6-12 của thai kỳ cần được điều trị bằng heparin KPĐ TTM liên tục, heparin KPĐ hoặc heparin TLPT thấp TDD có điều chỉnh liều.  Ở thai phụ mang van tim cơ học được điều trị bằng KVK uống, khoảng INR đích = 2,5–3,5. (ACC/AHA 2006) Điều trị chống đông trong thai kỳ ở bệnh nhân mang van tim cơ học  Ở thai phụ mang van tim cơ học, nên ngưng KVK và thay bằng heparin KPĐ TTM 2-3 tuần trước ngày dự sinh.  Nên bắt đầu lại heparin 4-6 giờ sau sinh và bắt đầu lại KVK khi không có chảy máu đáng kể.  Ở thai phụ mang van tim cơ học, nên dùng aspirin liều thấp (75–100 mg/ngày) trong tam cá nguyệt thứ 2 và 3 thêm vào với KVK/heparin. (ACC/AHA 2006) Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc ĐMP cấp (bệnh nhân có huyết động ổn định) Có thể chọn một trong các chế độ điều trị sau:  Heparin TLPP thấp tiêm dưới da (enoxaparin, dalteparin, nadroparin, tinzaparin)  Heparin KPĐ liều cao truyền tĩnh mạch  Fondaparinux tiêm dưới da (5 mg nếu cân nặng < 50 kg; 7,5 mg nếu cân nặng 50-100 kg; 10 mg nếu cân nặng > 100 kg) (ACCP 2008) Phòng ngừa thứ phát huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch  Dùng thuốc KVK uống (khoảng INR cần đạt: 2-3)  Thời gian dùng thuốc KVK:  Huyết khối TM sâu/thuyên tắc ĐMP lần đầu do một nguyên nhân có thể đảo ngược: 3 tháng  Huyết khối TM sâu/thuyên tắc ĐMP lần đầu vô căn: ≥ 3 tháng (nên điều trị dài hạn nếu nguy cơ chảy máu thấp và có thể kiểm soát đông máu tốt)  Huyết khối TM sâu lần 2: Điều trị dài hạn (ACCP 2008) Các thuốc chống đông mới TFPI (tifacogin) Fondaparinux Idraparinux Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b Betrixaban TAK 442 Dabigatran ĐƯỜNG UỐNG ĐƯỜNG TIÊM DX-9065a Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen AT APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007 TTP889 Dabigatran etexilate (PRADAXA)  Dabigatran etexilate: thuốc chống đông uống, tiền chất của dabigatran là chất ức chế trực tiếp thrombin.  Dabigatran etexilate  Bắt đầu tác dụng 0,5-2 giờ sau khi uống  Loại thải ở thận: 80%  Bán thời gian loại thải: 12–17 giờ  Không tương tác với thức ăn  Không chuyển hóa bởi hệ CYP450  Liều cố định  Không cần theo dõi đông máu và tiểu cầu Pradaxa® (dabigatran etexilate). Summary of product characteristics. Apr 2008 Dabigatran Dùng dabigatran cho bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim trong thực hành  Bước 1: Bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc chống đông?  CHA2DS2-VASc ≥ 2: ++  CHA2DS2-VASc = 1: ± (Nguy cơ chảy máu?; Ý kiến bệnh nhân?)  Bước 2: Đánh giá chức năng thận của bệnh nhân  CLcr < 30 ml/phút: không dùng dabigatran  Bước 3: Lựa chọn liều dabigatran (150 mg vs 110 mg); Ưu tiên liều 110 mg x 2/ngày cho các đối tượng sau:  CLcr 30-50 ml/phút  Tuổi ≥ 80  Cân nặng < 50 kg  Dùng đồng thời verapamil, ASA, clopidogrel hoặc thuốc KVKS  Bệnh nhân có CLcr 30-50 ml/phút: Kiểm tra chức năng thận 2 lần/năm Rivaroxaban (XARELTO)  Thuốc ức chế trực tiếp Xa dùng đường uống  Chỉ định: phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc thay khớp háng (liều 10 mg/ngày, bắt đầu 6-10 giờ sau cuộc mổ, thời gian dùng 2 tuần sau thay khớp gối và 5 tuần sau thay khớp háng)