Bài giảng Những điểm cần lưu ý trong thực hành lâm sàng

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị VGVR C – Bộ Y Tế • Là tài liệu chuyên môn được áp dụng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh công lập và ngoài công lập I. ĐẠI CƯƠNG • Là cơ sở để giám định, thanh toán chi phí khám bệnh, điều trị bệnh viêm gan vi rút C theo chế độ BHYT. Tuân thủ và vận dụng linh hoạt Hướng dẫn trong thực hành lâm sàng là yêu cầu đối với BS tham gia điều trị VGVR C. 1. Chẩn đoán xác định • Thời gian bệnh < 6 tháng; • Lâm sàng: có thể bình thường (# 80% trường hợp) • Xét nghiệm: - AST, ALT: bình thường hoặc tăng - Chuyển huyết thanh: anti HCV (-)  (+) - HCV RNA (+), anti-HCV (-). II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP Tình huống lâm sàng • BN nam, nhân viên y tế, 36 tuổi. Cư ngụ: Bình Tân/TPHCM • Bệnh sử: – N1- 5: sốt ớn lạnh, đau mình, chán ăn. Tự uống Paracetamol 500 mg x 4 /ngày + Multivitamin. – N 6 – 7: hết sốt, vàng da vàng mắt, buồn nôn, đau HS P  Khám BV Kết quả XN: - ALT: 745; AST: 148 (U/L); Bil TP: 6,4, TT: 5,2 (mg/dL) - Anti HAV IgM (-); HBsAg (-), Anti HBc IgM (-); Anti HCV (-); Anti HEV IgM (-); Anti CMV IgM (-). - SA bụng: gan to; loại trừ tắc mật ngoài gan. • Tiền căn: uống 1 lon bia/ngày, thỉnh thoảng uống ít rượu tiệc. Tình huống lâm sàng Câu hỏi 1: Chẩn đoán nào phù hợp nhất ? A. Viêm gan do thuốc / nhiễm siêu vi. B. Viêm gan siêu vi cấp. C. Viêm gan cấp chưa rõ nguyên nhân. D. Viêm gan do bia – rượu Tình huống lâm sàng Câu hỏi 2: Xét nghiệm nào nên đề nghị tiếp A. ANA, LKM1 B. Anti HCV IgM C. Anti EBV IgM D. HCV RNA 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 180 HCV RNA HCV Ag Anti HCV Anti HCV (+) HCV RNA (+) Ngày Giai đoạn cửa sổ Nhiễm HCV cấp Anti HCV (-)  (+) / 6 tháng: nhiễm HCV cấp Anti HCV (-) và HCV RNA (+): nhiễm HCV cấp / gđ cửa sổ Anti HCV (+) và HCV RNA (+): nhiễm HCV cấp hoặc mạn Anti HCV IgM có giúp chẩn đoán nhiễm HCV cấp?  Anti HCV IgM không đáng tin cậy để chẩn đoán nhiễm HCV cấp.  Khó phát hiện, khó chẩn đoán VGVR C cấp / lâm sàng. Nhiễm HCV Tỷ lệ Anti HCV IgM (+) Cấp 50 - 93 % Mạn 50 -70 % Hepatitis C, WHO 2015 • Lâm sàng: VG cấp nghi do vi rút • ± Dịch tễ liên quan nhiễm vi rút qua đường máu trước khởi bệnh 2 tuần – 6 tháng. • XN huyết thanh: Anti HCV (-) và kháng thể IgM các vi rút viêm gan khác (-).  Xét nghiệm HCV RNA II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP Tình huống lâm sàng • N 8 – 14: BN được điều trị hỗ trợ; vàng da giảm; ALT: 106 U/L; HCV RNA: 424.000 IU/mL  Chẩn đoán: Viêm gan siêu vi C cấp Câu hỏi 3: BN cần được xử trí: A. Điều trị ngay với Peg IFN B. Xét nghiệm Genotype để quyết định điều trị C. Tiếp tục điều trị nâng đỡ; 11 tuần sau XN định lượng HCV RNA. D. Cả A và B II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP 2. Điều trị VGVR C cấp • Bệnh có thể tự khỏi (15 – 45 % trường hợp). • Điều trị đặc hiệu thuốc kháng virus: làm giảm nguy cơ viêm gan C cấp chuyển thành mạn tính  Điều trị đặc hiệu khi: - Thời gian chờ bệnh tự khỏi kết thúc mà - HCV RNA vẫn còn trên ngưỡng phát hiện. II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP 2. Điều trị VGVR C cấp • Thời gian chờ: 12 tuần sau khởi bệnh • Thuốc: IFN hoặc PegINF ± Ribavirin. • Thời gian điều trị: 12 - 24 tuần Tình huống lâm sàng • Xét nghiệm của vợ BN sau khi biết chồng VGSV C cấp: – ALT: 84 AST: 42 (U/L) – Anti HCV (+); HCV RNA: 512.000 IU/mL. – APRI: 1,02 – Không rõ tiền căn phơi nhiễm HCV. Câu hỏi 4: Chẩn đoán nào phù hợp nhất ? A. Viêm gan siêu vi C cấp B. Viêm gan siêu vi C mạn C. Viêm gan siêu vi C cấp hoặc mạn D. Nhiễm HCV cấp do chồng lây 1. Chẩn đoán xác định − Anti HCV (+), HCV RNA (+) − Thời gian mắc bệnh > 6 tháng hoặc có biểu hiện xơ gan (> F2) - Phụ lục 1 mà không do căn nguyên khác III. VIÊM GAN VI RÚT C MẠN Vấn đề lâm sàng: • HCV RNA (+): định tính hay định lượng ? • Bệnh > 6 tháng # Anti HCV (+) > 6 tháng ? Tình huống lâm sàng • BN vợ được giới thiệu đến BV chuyên khoa để điều trị VGSV C theo chế độ BHYT. Câu hỏi 5: BS tại đây sẽ xử trí như thế nào ? A. XN Genotype và điều trị kháng vi rút khi có kết quả. B. Điều trị nâng đỡ, 6 tháng sau kiểm tra lại HCV RNA (+) mới đặc trị. C. XN Gynotype, nếu cùng Genotype với chồng thì có khả nănng mới bị chồng lây nên sẽ trị như viêm gan C cấp. D. Kiểm tra độ đàn hồi bằng Fibroscan để quyết định điều trị ngay hoặc trì hoãn. 1. FibroScan F0: 1 – 5 kPa F1: 5 – 7 kPa F2: 7,1- 8,6 kPa F3: 8,7-14,5 kPa F4: > 14,6 kPa 2. APRI (AST platelet ratio index) F0 - F2: 2 AST x 100 / AST (ULN) Tiểu cầu (109/L) APRI = Phụ lục 1 AST x 10 / 4 Tiểu cầu (109/L) = AST x 10 Tiểu cầu (109/L) x 4 = 2. Điều trị VGVR C mạn a. Mục tiêu • Loại trừ HCV ra khỏi cơ thể; điểm cuối của điều trị là đáp ứng virus bền vững (SVR: Sustained virological response). • Giảm, tiến tới ngăn chặn tiến triển xơ gan, K gan; Cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ. b. Chuẩn bị điều trị • BN cần được XN trước điều trị (Phụ lục 2); XN định týp • Tư vấn cho BN: phác đồ điều trị, hiệu quả, các tác dụng không mong muốn và tuân thủ điều trị. PHỤ LỤC 2: Các XN trước điều trị 1. Công thức máu, urê, creatinin, điện giải đồ 2. Đánh giá chức năng gan (AST, ALT, GGT, bilirubin, albumin, AFP, tỷ lệ prothrombin, INR) 3. X-Quang tim phổi thẳng 4. Nội tiết: FT4, TSH 5. Tim mạch: điện tâm đồ 6. Siêu âm ổ bụng 7. Đánh giá tình trạng xơ hóa gan (sinh thiết gan hoặc Fibrotest hoặc Fibroscan hoặc APRI) 8. HBsAg, anti-HIV 9. Test định tính thử thai với bệnh nhân nữ. Một số lưu về các XN trước điều trị - Phụ lục 2 - Là các XN đánh giá tình trạng sức khỏe của BN - Kiểm tra các bệnh lý, cơ địa có chống chỉ định với thuốc điều trị; bệnh đi kèm. - Không đủ: đường máu, ANA,...? - Không bắt buột phải thực hiện hết. - Xét nghiệm: HCV RNA định lượng; kiểu gen của HCV cần thực hiện trước điều trị . - XN nội tiết: không làm FT3 c. Chỉ định điều trị: khi có đủ các điều kiện • HCV RNA (+) • Chức năng gan còn bù • Không có các chống chỉ định. • XN về huyết học và sinh hóa ở giá trị chấp nhận: - Hb > 13g ở nam, > 12g ở nữ; - N > 1.500/mm3; - Tiểu cầu > 75.000/mm3; - Creatinin/máu < 1,5mg/dL; Lưu ý: không thỏa các giá trị trên cũng là Chống chỉ định tương đối (Hướng dẫn 2014 - WHO) nên vẫn có thể xem xét điều trị cho BN. d. Chống chỉ định - Xơ gan mất bù. - Trầm cảm nặng; - Thay tạng đặc; - Bệnh gan tự miễn hoặc các bệnh tự miễn khác; - Bệnh lý tuyến giáp không được kiểm soát; - Có thai; - Các bệnh nội khoa nặng: tăng huyết áp nặng, suy tim, bệnh mạch vành, đái tháo đường không kiểm soát, bệnh phổi tắc nghẽn; - Có tiền sử dị ứng với thuốc điều trị. Thuốc Liều dùng Tác dụng không mong muốn Interferon (IFN) tiêm dưới da IFN a-2a IFN a-2b Pegylated IFN a- 2a Pegylated IFN a- 2b 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần 180 mcg x 1 lần/tuần 1,5 mcg/kg x 1 lần/tuần Hội chứng giả cúm (sốt cao, đau đầu, đau cơ, mỏi mệt), thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, trầm cảm, thay đổi hành vi, nôn, ỉa chảy, rối loạn chức năng tuyến giáp,... Ribavirin Ribavirin + Týp 1,4,6: 15mg/kg/ngày ( 75kg:1000mg/ngày, > 75kg: 1200mg/ngày). + Týp 2, 3: 800mg/ngày. Thiếu máu, viêm khớp, ngứa ngoài da, ho khan, đau ngực, trầm cảm, ỉa chảy, khó tiêu. Thuốc ức chế protease Boceprevir 800 mg x 3 lần/ngày Thiếu máu, giảm bạch cầu, phát ban, RL tiêu hóa, RL vị giác, buồn nôn, nhức đầu Telaprevir 750 mg x 3 lần/ngày đ. Các thuốc điều trị Bảng 1. Các thuốc điều trị viêm gan vi rút C e. Điều trị  Phác đồ • Phác đồ chuẩn: Interferon (IFN) + Ribavirin • Phác đồ chuẩn + Boceprevir / Telaprevir Chỉ định: viêm gan C týp 1 đã có thất bại điều trị với phác đồ chuẩn trước đây. Lưu ý: - Thứ tự các thuốc IFN ở Bảng 1 không phải là trình tự ưu tiên. - IFN bao gồm: IFN và Peg IFN - Phác đồ chuẩn thường để chỉ: Peg IFN + RBV e. Điều trị Thời gian điều trị: phụ thuộc vào týp và đáp ứng vi rút + Typ 1, 4, 6: 48 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 1 + Typ 2, 3: 24 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 2 Trường hợp không xác định được týp: Điều trị như týp 1 hoặc 6 Khái niệm Định nghĩa Đáp ứng virus nhanh - RVR (Rapid Virological response) HCV RNA âm tính sau 4 tuần điều trị Đáp ứng virus sớm - EVR (Early Virological Response) Đáp ứng sớm hoàn toàn (cEVR): HCV RNA âm tính sau 12 tuần điều trị. Đáp ứng sớm một phần (pEVR): HCV RNA giảm > 2 log10 sau 12 tuần điều trị Đáp ứng khi kết thúc điều trị - ETR (End Treatment Response) HCV RNA âm tính khi kết thúc đợt điều trị Đáp ứng virus bền vững - SVR (Sustained Virological Response) HCV RNA âm tính sau 24 tuần ngừng điều trị Bùng phát HCV RNA tăng cao trong khi đang điều trị. Tái phát HCV RNA tăng trở lại sau ngừng điều trị Không đáp ứng HCV RNA vẫn dương tính sau 24 tuần điều trị MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỀ ĐÁP ỨNG VI RÚT Áp dụng cho điều trị với phác đồ chuẩn: Peg IFN + RBV SVR 0 1 2 3 4 5 6 7 8 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Tuần H C V R N A ( lo g 1 0 IU /m L) RVR giảm 2 log Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml) PegIFN/RBV Đáp ứng vi rút nhanh (RVR) ETR PegIFN/RBV SVR -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 RVR cEVR giảm 2 log 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tuần H C V R N A ( lo g 1 0 IU /m L) Đáp ứng vi rút sớm hoàn toàn (cEVR) Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml) PegIFN/RBV -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 RVR giảm 2 log 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tuần H C V R N A ( lo g 1 0 IU /m L) pEVR Đáp ứng virus sớm 1 phần (pEVR) Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml) Không đạt EVR  ngưng điều trị PegIFN/RBV SVR RVR -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 DVR giảm 2 log 0 1 2 3 4 5 6 7 8 tuần H C V R N A ( lo g 1 0 IU /m L) pEVR Đáp ứng vi rút muộn (Delayed Virological Response: DVR) ETR Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml) pEVR không đạt DVR  ngưng điều trị HCV RNA âm (RVR) -Trước ĐT có HCV RNA > 4-8 x 105 IU/ml  trị 48 tuần -Trước ĐT có HCV RNA ≤ 4-8 x 105 IU/ml  trị 24 tuần HCV RNA giảm < 1log10  đánh giá tuần thứ 12 HCV RNA giảm > 1log10  đánh giá tuần thứ 12 TUẦN 4 HCV RNA âm (cEVR)  điều trị 48 tuần HCV RNA giảm < 2log10  ngưng điều trị HCV RNA giảm > 2log10 (pEVR)  đánh giá tuần thứ 24 HCV RNA (+)  ngưng điều trị HCV RNA (-)  điều trị 72 tuần TUẦN 12 TUẦN 24 Phác đồ điều trị theo đáp ứng virus ở người bệnh viêm gan C týp1, 4, 6 SƠ ĐỒ 1 Thuốc tuần 13 / kiểm tra pEVR ? Thuốc tuần 25 / kiểm tra DVR ? Lee S and Ferenci P, Antiviral Ther 2008; 13S1: 9 RVR 16% (90/569) cEVR 42% (240/569) pEVR 22% (128/569) Không EVR 20% (111/569) SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111) SVR: 27% (34/128) SVR: 68% (162/240) Peg-IFN + RBV x 48 tuần n=569 ACCELERATE Lý do ngưng trị Lý do trị 72 tuần HCV RNA âm (RVR) -Trước ĐT có HCV RNA > 4-8 x 105 IU/ml  trị 24 tuần -Trước ĐT có HCV RNA ≤ 4-8 x105 IU/ml  trị 12-16 tuần HCV RNA (+)  đánh giá tuần thứ 12 TUẦN 4 HCV RNA giảm < 2log10  ngưng điều trị, xem xét chuyển phác đồ thay thế HCV RNA giảm > 2log10  điều trị 24 tuần TUẦN 12 Phác đồ điều trị theo đáp ứng virus ở người bệnh viêm gan C týp 2, 3 SƠ ĐỒ 2 Peg-IFN + RBV 800 x 24 tuần ACCELERATE SVR: 90% (370/410) RVR, HVL: 42% Không RVR: 34% RVR, LVL: 24% SVR: 49% (105/215) SVR: 94% (141/150) SVR: 88% (229/260) *LVL: ≤400.000-800 000 IU/mL **HVL: >800 000 IU/mL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340 (poster) Đáp ứng RVR, nồng độ VR và tỉ lệ SVR / G2,3 Theo dõi trong quá trình điều trị: + Lâm sàng: 4 tuần một lần, đánh giá triệu chứng lâm sàng, các tác dụng không mong muốn của thuốc. + ALT, tế bào máu ngoại vi, creatinin, mức lọc cầu thận: 4 tuần một lần. + Đo tải lượng HCV RNA (sử dụng kỹ thuật với ngưỡng phát hiện < 50 IU/ml): tuần 4, 12, 24, 48 và sau ngừng thuốc 24 tuần + Tỷ lệ Prothrombin, AFP, chức năng tuyến giáp (FT4, TSH): 12 tuần một lần. + Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm bụng 12 tuần một lần. 3. Điều trị VGVR C mạn các trường hợp đặc biệt  Đồng nhiễm HCV/HIV • Ưu tiên điều trị HCV cho người có HIV đồng nhiễm HCV. - CD4 > 350 TB/mm3 điều trị viêm gan C trước - CD4 200 - 350 TB/mm3 điều trị ARV trước • Phác đồ chuẩn; Thời gian: 48 tuần. • Chú ý tương tác thuốc và các tác dụng phụ khi điều trị cùng với các thuốc ARV. - D4T/DDI + RBV: chống chỉ định - AZT + RBV gây thiếu máu nặng hơn, đáp ứng kém hơn với EPO. 1. Torriani F, et al. N Engl J Med. 2004;351:438-450. 2. Chung R, et al. N Engl J Med. 2004;351:451-459. 3. Carrat F, et al. JAMA. 2004;292:2839-2848. 4. Laguno M, et al. AIDS. 2004;18:F27-F36. Điều trị PegIFN + RBV trên đồng nhiễm HCV/HIV PegIFN α-2a + RBV 800[1] PegIFN α-2a + RBV 600-1000[2] PegIFN α-2b + RBV 800[3] Peg IFN α-2b + RBV 800-1200[4] 40 29 27 14 27 17 44 38 S V R ( % ) Chung Genotype 1 0 20 60 100 40 80  Đồng nhiễm HCV / HBV • Có thể dẫn đến bệnh phát triển nhanh; HCV được xem là động lực chính của bệnh. • Điều trị giống như VGVR C đơn thuần với kết quả SVR tương tự. • Sau khi thải trừ HCV có nguy cơ HBV tái hoạt, điều này đòi hỏi phải điều trị đồng thời với thuốc kháng HBV Tình trạng Thái độ xử trí Mức lọc cầu thận > 60 ml/phút Giữ nguyên liều Mức lọc cầu thận 15 - 59 ml/phút · Peg INF α-2a 135mcg/tuần, hoặc . Peg INF α-2b 1mcg/kg/tuần. · Ribavirin 200-800mg/ngày Lọc máu chu kỳ · IFN α-2a, hoặc IFN α-2b: 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần, hoặc · PeglNF α-2a 135mcg/tuần, hoặc . PeglNF α-2b 1mcg/kg/tuần. · Ribavirin 200 - 800mg/ngày Ghép thận · Người đã ghép thận: không có chỉ định điều trị với interferon. · Người chuẩn bị ghép thận: cần điều trị viêm gan C trước  HCV / bệnh thận mạn tính • Peg IFN và Ribavirin cần điều chỉnh liều ở người suy thận. • RBV có thể dùng liều thấp 200 mg / ngày  HCV / xơ gan • Điều trị có thể làm giảm biến chứng xơ gan có liên quan đến HCV. • Xơ gan giai đoạn Child A : giữ nguyên liều và theo dõi sát tác dụng phụ. • Xơ gan giai đoạn Child B: thận trọng vì interferon thúc đẩy suy gan. • Tầm soát HCC cho những BN xơ gan (kể vả đạt SVR): AFP và siêu âm bụng / 6 tháng  Điều trị lại / BN thất bại điều trị • Hướng dẫn chỉ đề cập thất bại với phác đồ chuẩn / G1:  Boceprevir / Telaprevir + Phác đồ chuẩn • Điều trị lại với các phác đồ có thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAAs) khác: hiệu quả cao, đắc tiền, thuốc chưa được phép lưu hành tại Việt Nam. • Cần xem xét điều trị lại với Peg IFN + RBV các trường hợp: tái phát; không đáp ứng với IFN + RBV hoặc trị không đúng phác đồ chuẩn. Không đáp ứng IFN + RBV[1-6] Tái phát IFN + RBV[1,5,6] Không đáp ứng : IFN[1,3,5] 8% - 18% 40% - 50% 20% - 30% S V R ( % ) Điều trị với Peg IFN + RBV / BN thất bại điều trị IFN ± RBV 1. Jacobson IM, et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:2453-2462. 2. Lawitz E, et al. DDW 2003. Abstract T1293. 3. Shiffman M, et al. Gastroenterology. 2004;126:1015-1023. 4. Gross JB, et al. AASLD 2005. Abstract 60. 5. Krawitt E, et al. J Hepatol. 2005;43:243-249. 6. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628. 100 90 70 50 30 10 0 80 60 40 20 34 6 18 32 7 17 43 18 25 38 14 22 SVR ở BN không đáp ứng và tái phát - EPIC3 Poynard T, et al. Gastroenterol. 2009;136:1618-1628. 0 20 40 PegIFN alfa-2a + RBV (n = 375) Chung (N = 2293) S V R ( % ) 100 IFN/RBV (n = 1423) PegIFN alfa-2b + RBV (n = 488) Chung Không đáp ứng Tái phát Phác đồ đã trị trước Peg IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tuần + RBV 800-1400 mg/ngày x 48 tuần 60 80 Hiệu quả điều trị với phác đồ chuẩn / BN tái phát G1; điều trị 48 tuần N = 243 G1 (81%); điều trị 72 tuần N= 107 KẾT LUẬN 1. Hướng dẫn 2013 của Bộ Y Tế là tài liệu chuyên môn, cơ sở thanh toán chi phí điều trị VGVR C diện BHYT. 2. BS điều trị phải tuân thủ và vận dụng linh hoạt trong thực hành lâm sàng. 3. Hướng dẫn cần được điều chỉnh, cập nhật theo sự phát triển của thế giới về chẩn đoán và điều trị VGVR C, đáp ứng nhu cầu khám, chữa bệnh tại nước ta. Cảm ơn