Bài giảng Thuốc điều trị rối loạn Lipoprotein máu - Mai Phương Thanh

THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU ThS Mai Phương Thanh MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, TDKMM, áp dụng điều trị Các thuốc ảnh hưởng đến hấp thu lipid Resin tạo phức với acid mật Ezetimib Các thuốc ảnh hưởng đến tổng hợp lipid Dẫn xuất acid fibric Statin ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG • Rối loạn lipoprotein máu??? Tăng nồng độ - Cholesterol toàn phần - LDL-C - Triglycerid Giảm nồng độ - HDL-C ĐẠI CƯƠNG • Các nhóm thuốc điều trị RLLPM Ức chế hấp thu lipid Các resin tạo phức với acid mật Ezetimib Giảm tổng hợp lipid Acid nicotinic Dẫn xuất của acid fibric Các statin Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT Thế hệ Thuốc Dạng bào chế Thế hệ cũ Cholestyramin Thuốc bột Colestipol Thuốc bột Viên nén Thế hệ mới Colesevelam Viên nén Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Cơ chế tác dụng – Tạo phức với acid mật → giảm nhũ tương hóa lipid → giảm hấp thu lipid – Làm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật – Làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng TB gan Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Tác dụng trên các thông số lipid máu LDL-C • Phụ thuộc liều • Bắt đầu có tác dụng sau 4-7 ngày • Tác dụng tối đa sau 2 tuần TG • BN có nồng độ TG bình thường có thể tăng TG thoáng qua sau trở lại bình thường HDL-C Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Dược động học – Đường uống – Không hấp thu Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT • Tác dụng không mong muốn Thuốc không được hấp thu → tương đối an toàn – RL tiêu hóa: đầy hơi, khó tiêu, táo bón – Tăng TG máu – Làm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K) – Có thể tạo phức với 1 số thuốc (các thiazid, digoxin, warfarin, tetracyclin) → uống các thuốc khác trước 1h hoặc sau 3-4h uống resin Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT CHỈ ĐỊNH • Hỗ trợ điều trị tăng cholesterol máu không đáp ứng hoàn toàn với chế độ ăn, đặc biệt RLLPM typ II • Cholestyramin: – Dự phòng nguyên phát bệnh mạch vành trên BN nam 35-59 tuổi có tăng cholesterol máu nguyên phát không đáp ứng với chế độ ăn và các biện pháp điều trị khác – Ngứa liên quan đến tắc nghẽn đường mật một phần – Hỗ trợ điều trị tiêu chảy do phẫu thuật cắt hồi tràng, bệnh Crohn, do tia xạ Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT CHỐNG CHỈ ĐỊNH Quá mẫn Sỏi mật, tắc nghẽn đường mật hoàn toàn Tăng TG máu nặng (≥ 400 mg/dL) THẬN TRỌNG PNCT và cho con bú THUỐC ỨC CHẾ HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID Ezetimib Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB • Cơ chế tác dụng – Ức chế hoạt động của protein vận chuyển sterol trên thành ruột non NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) → giảm hấp thu cholesterol – Tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào gan Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB • Tác dụng trên các thông số lipid máu LDL-C • Đơn trị liệu • Phối hợp với statin TG • Ít ảnh hưởng HDL-C • Ít ảnh hưởng Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB • Dược động học – Đường uống – Không tan trong nước, liên hợp với glucuronid tại ruột non và được vận chuyển về gan thông qua chu trình gan-ruột – Thải trừ chủ yếu qua phân – Thời gian bán thải: 22 giờ – Resin tạo phức với acid mật ức chế hấp thu ezetimib → không uống đồng thời 2 thuốc này Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB • Tác dụng không mong muốn Thường gặp Ít gặp Rối loạn chung Mệt mỏi Rối loạn dạ dày-ruột Buồn nôn, đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy Khó tiêu, trào ngược DD-TQ Rối loạn cơ xương và mô liên kết Đau khớp, co thắt cơ Xét nghiệm Tăng ALT và/hoặc AST Tăng CPK máu Tăng gamma-glutamyltransferase Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB • Tăng cholesterol máu nguyên phát: phối hợp với statin hoặc đơn trị liệu khi không dung nạp statin • Phối hợp với statin trong dự phòng biến cố tim mạch • Hỗ trợ điều trị tăng sitosterol máu có tính chất gia đình CHỈ ĐỊNH • Quá mẫn CHỐNG CHỈ ĐỊNH Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC Fibrat Bezafibrat Fenofibrat Gemfibrozil Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC • Cơ chế tác dụng: Hoạt hóa PPARα Triglycerid Giảm TG máu Cơ chế (1) ↑ hoạt hóa LPL (2) ↑ nồng độ apo A-V (3) ↓ nồng độ apo C-III HDL-C Tăng HDL-C Cơ chế - ↑ số lượng apo AI và apo AII LDL-C Tác dụng thay đổi - Giảm (fenofibrat) - Không thay đổi - Tăng Cơ chế - ↑ vận chuyển thu hồi cholesterol Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC • Dược động học – Đường uống – Hấp thu nhanh, thức ăn làm tăng hấp thu – Thải trừ qua thận – Thời gian bán thải có sự khác biệt giữa các fibrat, thay đổi từ 1,1h (gemfibrozil) tới 20h (fenofibrat) – Gemfibrozil qua được hàng rào nhau thai Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC • Tác dụng không mong muốn: dung nạp tốt – Rối loạn tiêu hóa, mệt mỏi, nhức đầu, thiếu máu – Phản ứng trên da: phát ban, ngứa, mày đay, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng – Viêm tụy – Đau cơ, tiêu cơ vân (gemfibrozil): • Chức năng thận giảm • Phối hợp với statin – Tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm – Tăng nguy cơ hình thành sỏi mật (clofibrat) Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC • Chỉ định – Tăng TG máu có kèm hoặc không kèm theo giảm HDL – Tăng lipid máu hỗn hợp trong trường hợp CCĐ hoặc không dung nạp với statin – Phối hợp với statin trong dự phòng biến cố tim mạch trên BN RLLPM máu hỗn hợp có nồng độ TG và HDL không được kiểm soát đầy đủ Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC • Chống chỉ định – Quá mẫn – Giảm chức năng gan (xơ gan ứ mật tiên phát), thận, sỏi mật – Viêm tụy cấp hoặc mạn, ngoại trừ viêm tụy cấp do tăng TG máu nặng – Có tiền sử dị ứng hoặc tăng nhạy cảm với ánh sáng khi sử dụng các fibrat hoặc ketoprofen – PNCT, cho con bú THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN Dẫn xuất STATIN Lovastatin Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Rosuvastatin Pitavastatin Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN CƠ CHẾ TÁC DỤNG Ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase Giảm tổng hợp cholesterol tại gan Tăng số lượng và hoạt tính LDL-C receptor Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN Lipid máu ↓↓ LDL-C ↓ TG ↑ HDL-C T á c d ụ n g k h á c Cải thiện chức năng nội mạc mạch Ổn định mảng XVĐM Chống viêm, chống huyết khối, chống oxh Tăng mật độ xương Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN • Dược động học – Đường uống, thức ăn làm tăng hấp thu thuốc (trừ pravastatin và pitavastatin) – Chuyển hóa qua gan lần đầu – Thải trừ chủ yếu qua mật → phân – Thời gian bán thải: 1 – 4h, ngoại trừ atorvastatin và rosuvastatin là 20h và simvastatin là 12h Tổng hợp cholesterol tại gan mạnh nhất trong khoảng nửa đêm đến 2h sáng → các statins có t1/2 ≤ 4h nên được uống vào buổi tối Hệ cơ quan Thường gặp Hệ miễn dịch Phản ứng dị ứng Chuyển hóa & dinh dưỡng Tăng đường huyết, tăng HbA1C Tiêu hóa Đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy Cơ xương khớp Đau cơ, đau khớp, đau ở chi, co thắt cơ, sưng khớp, đau lưng Xét nghiệm Tăng transaminase, tăng CK huyết thanh Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN • Tác dụng không mong muốn Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN C H Ỉ Đ ỊN H Tăng lipid máu Tăng CHO máu Tăng TG máu Tăng lipid máu hỗn hợp Dự phòng biến cố tim mạch BN có bằng chứng LS của bệnh mạch vành BN chưa có bằng chứng LS của bệnh mạch vành Có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành (tuổi, hút thuốc lá, THA, ↓ HDL-C, tiền sử gia đình có bệnh lý mạch vành sớm) BN ĐTĐ typ 2 có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành (bệnh võng mạc, albumin niệu, hút thuốc lá, tăng huyết áp) Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN C H Ố N G C H Ỉ Đ ỊN H •Quá mẫn •PNCT và cho con bú •PN trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng các BPTT thích hợp •Bệnh gan hoạt động hoặc tăng transaminase huyết thanh > 3 lần giới hạn trên của bình thường dai dẳng mà không giải thích được •Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP450 (VD: azol chống nấm, KS macrolid, thuốc ức chế protease HIV, gemfibrozil, ) NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU • Chế độ ăn thích hợp • Điều trị nguyên nhân gây tăng lipoprotein máu • Giảm hoặc chấm dứt các nguy cơ gây tăng lipoprotein máu • Dùng thuốc riêng rẽ hoặc phối hợp các thuốc có cơ chế khác nhau • Thường xuyên theo dõi hiệu quả điều trị và TDKMM do thuốc gây ra PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM • Có lợi với BN ↑ lipid máu hỗn hợp không dung nạp statin •↑ nguy cơ sỏi mật Fibrat + Resin • Cần đặc biệt theo dõi độc tính trên cơ và gan • Không phối hợp statin với gemfibrozil Fibrat + Statin • CCĐ với BN có bệnh túi mật Fibrat + Ezetimib PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM • Có lợi trong điều trị tăng CHO tính chất gia đình • Có thể không kiểm soát được nồng độ VLDL ở một số bệnh nhân tăng LP máu hỗn hợp gia đình • Statin uống trước 1h hoặc ít nhất 2h sau uống resin để đảm bảo hấp thu Statin + Resin • Có tính hiệp đồng cao trong điều trị tăng CHO máu nguyên phát, và có thể sử dụng trong điều trị bệnh nhân tăng HoFH vẫn còn một số receptor có chức năng Statin + Ezetimib THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9 (PCSK9 inhibitors) Chất ức chế microsomal triglyceride transport protein (MTP) Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9 P C S K 9 • Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 • Enzym điều hòa sự biểu hiện của LDLr trên bề mặt TB gan PCSK9 LDLr THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9 Alirocumab Kháng thể đơn dòng Evolocumab Kháng thể đơn dòng Bococizumab Kháng thể đơn dòng LGT-209 Kháng thể đơn dòng RG7652 Kháng thể đơn dòng LY3015014 Kháng thể đơn dòng - Đường dùng: tiêm dưới da - CĐ: tăng CHO máu nguyên phát, bao gồm tăng CHO máu mang tính chất gia đình - Dùng thuốc 1-2 lần/tháng THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế MTP • Microsomal tryglyceride transfer protein • Phân bố: MTP có mặt ở TB gan và TB niêm mạc ruột • Vai trò: MTP chuyển TG, phospholipid và cholesteryl ester tới lưới nội chất, liên kết với ApoB → tổng hợp CM tại ruột và VLDL tại gan THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế MTP - FDA cấp phép 12/2012 - CĐ: tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử - Uống thuốc hàng ngày: 5 mg/ngày, tối đa 60 mg/ngày THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB • ApoB – protein cấu trúc chính của các lipoprotein gây XVĐM • Nồng độ ApoB trong huyết tương tỷ lệ thuận với số lượng lipoprotein gây XVĐM THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB - FDA cấp phép 01/2013 - Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử - Tiêm dưới da - Liều dùng: 200 mg/tuần - TDKMM nghiêm trọng: tăng enzym gan, gan nhiễm mỡ