Biến đổi il-6, il-10 ở bệnh nhân đa chấn thương và mối iên quan với độ nặng tổn thương

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2017 91 BIẾN ĐỔI IL-6, IL-10 Ở B NH NHÂN ĐA CHẤN THƢƠNG VÀ MỐI IÊN QUAN VỚI ĐỘ NẶNG TỔN THƢƠNG Nguyễn Trường Giang*; Vũ Xuân Nghĩa* Nguyễn Mạnh Cường*; Nguyễn Trung Kiên** TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát sự thay đổi nồng độ IL-6, IL-10 và mối liên quan với độ nặng tổn thương ở bệnh nhân (BN) đa chấn thương. Phương pháp: đánh giá độ nặng tổn thương và tình trạng BN đa chấn thương bằng điểm ISS và RTS. Định lượng IL-6, IL-10 tại các thời điểm (khi vào viện, 6, 12, 24, 48 và 72 giờ sau chấn thương. Kết quả: điểm ISS trung bình 34,25; điểm RTS trung bình 9,05; IL-6 tăng sớm và ổn định tại các thời điểm 6 - 72 giờ sau chấn thương với nồng độ cao nhất 64,6 ng/ml; IL-10 tăng cao dần, đạt mức cao nhất tại thời điểm 72 giờ sau chấn thương với nồng độ trung bình 246,2 ng/ml. Điểm ISS càng cao, điểm RTS càng thấp thì nồng độ IL-6 sau chấn thương càng cao. Kết luận: nồng độ IL-6, IL-10 huyết thanh tăng cao rõ rệt ở BN đa chấn thương. Nồng độ IL-6 huyết thanh thay đổi có liên quan với độ nặng tổn thương và tình trạng BN đánh giá bằng điểm ISS và RTS. Ngược lại, nồng độ IL-10 không liên quan với độ nặng tổn thương và tình trạng BN. * Từ khoá: Đa chấn thương; Độ nặng tổn thương; Interleukin 6; Intrerleukin 10. Association of Dynamic Change in Serum IL-6, IL-10 Levels with Injury Severity in Multiple Trauma Patients Summary Objectives: To evaluate the association of dynamic change in serum IL-6, IL-10 levels with injury severity in multiple trauma patients. Method: Injury severity and patient’s status of multiple trauma patients were assessed by ISS and RTS score. IL-6 and IL-10 levels were tested at time of administration, 6, 12, 24, 48 and 72 hours after injury. Results: Mean of ISS and RTS score was 34.5 and 9.05, respectively. IL-6 level elevated early and had a relatively stable level during 6 - 72 hours after injury with the maximum level of 64.6 ng/mL. Besides, IL-10 increased steadily, reached the highest level at 72 hours after injury with the level value 246.2 ng/mL. The higher of ISS and the lower RTS score, the higher the IL-6 level. Conclusions: There was a significant elevation of serum IL-6 and IL-10 levels in patient with multiple trauma. The change of serum IL-6 level was significantly associated with unjury severity and patient’s status assessed by ISS and RTS scores. * Keywords: Multiple trauma; Injury severity; Interleukine 6, Interleukine 10. * Học viện Quân y ** Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Trung Kiên (bskien103@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/09/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 03/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 21/11/2017 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2017 92 ĐẶT VẤN ĐỀ Chấn thương là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong trên toàn thế giới (khoảng 9%) và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở nhóm tuổi < 40. Sốc mất máu, thiếu oxy và tổn thương trầm trọng các cơ quan là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong sớm ở BN chấn thương nặng và đa chấn thương. Trong khi đó, nguyên nhân của tử vong muộn chủ yếu do những biến chứng liên quan đến rối loạn hệ thống miễn dịch [5]. Có nhiều thang điểm đánh giá độ nặng tổn thương trong đa chấn thương, trong đó điểm ISS (Injury Severity Score) và RTS (Revised Trauma Score) thường được sử dụng [10]. Nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy, chấn thương nặng và phẫu thuật có tác động rõ rệt đến hệ thống miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Sau chấn thương, các tế bào có chức năng miễn dịch được hoạt hóa, giải phóng ồ ạt các trung gian hóa học, trong đó đáng chú ý là cytokine, dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (systemic inflammatory response syndrome - SIRS), hậu quả là nhiễm khuẩn huyết và suy đa tạng. Nhiều cytokine có vai trò trong đáp ứng viêm sau chấn thương, trong đó có IL-6 và IL-10. IL-6 được giải phóng có vai trò kích thích quá trình viêm và tổn thương tổ chức tại chỗ và toàn thân. Trong khi đó, IL-10 là một trong các cytokine kháng viêm có vai trò quan trọng sau chấn thương và phẫu thuật [4, 6, 8]. Mục tiêu của nghiên cứu này: Khảo sát mức độ rối loạn của hệ thống miễn dịch sau đa chấn thương dựa trên thay đổi nồng độ IL-6 và IL-10, đồng thời tìm hiểu mối liên quan của chúng với độ nặng tổn thương. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tƣợng nghiên cứu. 60 BN đa chấn thương được cấp cứu và điều trị tại Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 1 - 2016 đến 12 - 2017. - Tiêu chuẩn lựa chọn BN: BN bị đa chấn thương chẩn đoán theo định nghĩa của Patel A (1971) và Trentz O (2000): có ≥ 2 tổn thương nặng ở các vùng hoặc hệ thống cơ quan (điểm ISS ≥ 18), trong đó có ít nhất 1 tổn thương làm rối loạn các chức phận sống. - Tiêu chuẩn loại trừ: + BN đã được điều trị ở bệnh viện khác trước khi đến Bệnh viện Quân y 103. + BN có bệnh lý nội khoa nặng trước khi bị thương. 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Nghiên cứu tiến cứu, mô tả loạt ca. - Đánh giá tình trạng BN lúc vào viện bằng điểm chấn thương sửa đổi (RTS): + Điểm Glasgow: tính theo Glasgow Coma Scale (GCS). + Tần số thở: đếm số lần di động của lồng ngực/phút. + Huyết áp động mạch tối đa: đo bằng máy theo dõi. + Tính điểm RTS (theo Champion H.R và CS, 1989). - Đánh giá độ nặng của BN bằng điểm độ nặng tổn thương (ISS): TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2017 93 + Chẩn đoán mức độ tổn thương tạng bằng chụp cắt lớp vi tính, siêu âm hoặc trong mổ. + Đánh giá mức độ tổn thương từng vùng bằng bảng điểm tổn thương rút gọn (Abbreviated Injury Scale - AIS). + Tính điểm ISS (theo Baker S.P và CS, 1974). - Xét nghiệm IL-6 và IL-10: + Thời điểm: khi vào viện (T0), 6 giờ (T1), 12 giờ (T2), 24 giờ (T3), 48 giờ (T4) và 72 giờ (T5) sau chấn thương. + Phương pháp: xét nghiệm bằng bộ kít của Hãng AviBion-Orgenium (Phần Lan), đọc kết quả ELISA bằng máy BECKMAN-COULTER-DTX 880 (Hoa Kỳ) tại Trung tâm Nghiên cứu Y Dược học Quân sự, Học viện Quân y. * Xử lý số liệu: bằng chương trình SPSS 22.0. Xác định mối liên quan bằng hệ số tương quan r (Pearson Correlation). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 1. Đặc điểm chung. - Tuổi trung bình: 36,6 ± 16,53 (từ 13 - 78 tuổi). - Giới: nam: 50 BN (83,3%), nữ: 10 BN (16,7%). - Nguyên nhân: tai nạn giao thông: 44 BN (73,33%), ngã cao: 12 BN (20%), nguyên nhân khác: 04 BN (6,67%). - Thời gian vào viện trung bình: 4,33 ± 5,59 giờ. - Cơ cấu tổn thương: tổn thương sọ não: 44 BN (73,3%), chấn thương ngực: 39 BN (65%), tổn thương bụng: 18 BN (30%), tổn thương chi và khung chậu: 45 BN (65%), tổn thương hàm mặt: 37 BN (61,7%), tổn thương bỏng: 09 BN (15%). - Số vùng tổn thương: 2 vùng: 24 BN (40%), 3 vùng: 27 BN (45%), 4 vùng: 09 BN (15%). 2. Đánh giá độ nặng bằng điểm RTS và ISS. - Điểm RTS khi vào viện từ 5 - 12, trung bình 9,05 ± 1,69, cụ thể: 5 - 7 điểm: 11 BN (18,3%), 8 - 10 điểm: 37 BN (61,7%), 11 - 12 điểm: 12 BN (20%). - Điểm ISS: từ 18 - 68, trung bình 34,25 ± 12,08, cụ thể: 18 - 25 điểm: 18 BN (30%), 26 - 40 điểm: 24 BN (40%), > 40 điểm: 18 BN (30%). 3. Thay đổi nồng độ IL-6 và IL-10. Bảng 1: Nồng độ IL-6 tại các thời điểm nghiên cứu (ng/l). Thời điểm Thấp nhất ớn nhất Trung bình T0 8,30 365,20 62,38 ± 60,32 T1 9,70 439,63 64,63 ± 66,68* T2 8,00 235,82 59,40 ± 48,49 T3 8,97 291,71 61,67 ± 54,96 T4 4,09 301,20 62,53 ± 57,43 T5 13,00 314,10 62,50 ± 55,67 (*p < 0,05 so với thời điểm T0) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2017 94 Bảng 2: Nồng độ IL-10 tại các thời điểm nghiên cứu (ng/l). Thời điểm Thấp nhất ớn nhất Trung bình T0 24,60 987,32 156,69 ± 179,31 T1 54,23 964,23 173,91 ± 180,37* T2 61,23 1.419,13 205,25 ± 236,68* T3 68,45 1.192,62 220,84 ± 218,89* T4 71,21 1.198,23 238,26 ± 216,82* T5 55,20 1.234,50 246,23 ± 224,52* (*p < 0,05 so với thời điểm T0) 4. Mối liên quan giữa IL-6, IL-10 và độ nặng tổn thƣơng. Bảng 3: Hệ số tương quan giữa IL-6 và RTS, ISS. Thời điểm Với điểm RTS p Với điểm ISS p T0 -0,432 0,001 0,378 0,003 T1 -0,360 0,005 0,296 0,022 T2 -0,351 0,006 0,301 0,019 T3 -0,35 0,006 0,247 0,057 T4 -0,283 0,028 0,143 0,274 T5 -0,237 0,068 0,198 0,129 Bảng 4: Hệ số tương quan giữa IL-10 và RTS, ISS. Thời điểm Với điểm RTS p Với điểm ISS p T0 -0,128 0,329 0,003 0,985 T1 0,02 0,877 -0,148 0,26 T2 0,042 0,751 -0,124 0,345 T3 0,038 0,772 -0,061 0,643 T4 0,094 0,475 -0,92 0,482 T5 0,094 0,525 -0,152 0,245 Biểu đồ 1: Mối tương quan giữa IL-6 với điểm ISS tại thời điểm khi nhập viện. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2017 95 BÀN UẬN Nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chứng minh, hoạt hóa tế bào có chức năng miễn dịch, giải phóng hàng loạt tại chỗ và toàn thân các trung gian hóa học tiền viêm và kháng viêm, hoạt hóa các yếu tố đông máu cũng như hệ thống bổ thể xảy ra ngay sau chấn thương. Sự hoạt hóa các hệ thống trên dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS), tiếp sau giai đoạn trung gian là hội chứng đáp ứng kháng viêm bù (compensatory anti-inflammatory response syndrome - CARS). Trong quá trình viêm có sự cân bằng giữa tác động có lợi của viêm và những tác động là nguyên nhân tổn thương cơ quan dẫn đến các biến chứng [5, 8]. Cytokine đóng vai trò then chốt trong cả phản ứng gây viêm và phản ứng kháng viêm. IL-6 là một cytokine tiền viêm được tạo ra bởi nhiều loại tế bào, gồm bạch cầu trung tính, lympho T và B và tế bào nội mạc. IL-6 giải phóng do TNF-α và IL-1β kích thích khi tổ chức bị tổn thương và nhiễm khuẩn. Theo nhiều nghiên cứu, IL-6 tăng cao ngay sau chấn thương, giảm nhanh trong 3 ngày và tăng trở lại khi có tác động thứ phát của biến chứng hoặc phẫu thuật. IL-10 hoạt hóa sẽ gây giảm sản xuất cytokine của lympho T hỗ trợ, giảm trình diện kháng nguyên của đại thực bào, sau đó là lympho T phát triển và ức chế chức năng của tế bào đơn nhân. Điều đó làm cho IL-10 là trung gian hóa học quan trọng nhất trong đáp ứng miễn dịch kháng viêm [1, 8]. IL-6 và IL-10 tăng rất sớm sau chấn thương, ngay tại thời điểm BN vào viện (trung bình 4,3 giờ sau chấn thương). Nồng độ IL-6 đạt đỉnh sớm tại thời điểm 6 giờ sau chấn thương, còn IL-10 tăng dần và đạt đỉnh ở ngày thứ 3. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy, nồng độ IL-10 không liên quan với độ nặng tổn thương và tình trạng BN khi vào viện đánh giá bằng điểm ISS và RTS. Trong khi đó, nồng độ IL-6 trong 24 giờ đầu có liên quan với độ nặng tổn thương và tình trạng BN (r = 0,3 - 0,43). Đặc biệt, nồng độ IL-6 liên quan chặt chẽ với điểm RTS, nói cách khác, IL-6 có tương quan với tình trạng sốc và rối loạn chức năng các cơ quan ở BN đa chấn thương. Mối liên quan giữa tăng nồng độ IL-6 huyết thanh và điểm ISS cao cũng như kết quả điều trị đã được nhiều nghiên cứu chỉ ra: Gebhard F và CS [4], Pape H.C và CS [11], Damas P và CS [3]. Nồng độ IL-6 tăng sớm có liên quan đến BN sẽ có biến chứng suy đa tạng. Nghiên cứu của Giannoudis P.V và CS cho thấy: IL-6 không có giá trị tiên lượng biến chứng nhiễm khuẩn huyết, nhưng có liên quan đến độ nặng tổn thương. Nó là một dấu ấn đánh giá mức độ tác động của tổn thương, IL-6 tăng cao trong khoảng 1 - 4 giờ sau chấn thương và liên quan đến độ nặng [6]. Sohtaro M và CS cũng chỉ ra: IL-6 có liên quan với điểm AIS và điểm ISS ở BN đa chấn thương (r = 0,45 và 0,33) [12]. Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, IL-6 tăng sớm sau chấn thương và có giá trị tiên lượng các biến chứng cũng như tử vong. Nghiên cứu của Sousa A và CS TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2017 96 trên 99 BN cho thấy, IL-6 tăng cao có ý nghĩa tại thời điểm 48, 72 giờ sau chấn thương [14]. Nghiên cứu của Bogner V và CS trên 58 BN cũng cho thấy, IL-6 tăng cao tại thời điểm vào viện và 24, 72 giờ sau chấn thương [2]. Nghiên cứu của Gebhard F và CS trên 94 BN có 19% tử vong bệnh viện thấy, IL-6 tăng cao có ý nghĩa tại thời điểm 4, 6, 12 giờ sau chấn thương ở nhóm tử vong [4]. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều ý kiến khác nhau về thay đổi nồng độ và giá trị tiên lượng của IL-10 ở BN đa chấn thương. Nhiều nghiên cứu chỉ ra, nồng độ IL-10 huyết thanh tăng cao ở BN đa chấn thương và sau phẫu thuật lớn liên quan đến độ nặng tổn thương. Nồng độ IL-10 huyết thanh tăng ở BN nhiễm khuẩn và đặc biệt cao ở BN sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, có nghiên cứu chỉ ra, IL-10 không tăng, thậm chí giảm sau chấn thương [6]. Theo Bogner V và CS, IL-10 tăng cao sớm sau chấn thương [2]. Tương tự, Lausevic Z và CS cũng thấy IL-10 tăng cao trong suy đa tạng và tăng sớm sau chấn thương [9]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Gouel-Cheron A và CS trên 100 BN với 37% nhiễm khuẩn huyết thấy, IL-10 chỉ tăng ở nhóm tử vong và không liên quan đến tiên lượng [7]. Spielmann S và CS cũng không thấy có liên quan giữa IL-10 và biến chứng ARDS [13]. Các tác giả cho rằng, cơ chế sản sinh và tác động của IL-10 phức tạp và phụ thuộc nhiều yếu tố, trong đó có đặc điểm cá thể trong đáp ứng viêm và kháng viêm. Những vấn đề đó cần được nghiên cứu sâu hơn và có ý nghĩa lớn trong điều trị cũng như dự phòng biến chứng ở BN chấn thương. KẾT UẬN Nồng độ IL-6, IL-10 huyết thanh tăng cao rõ rệt ở BN đa chấn thương. IL-6 tăng sớm và ổn định tại các thời điểm 6 - 72 giờ sau chấn thương với nồng độ cao nhất 64,6 ng/l. IL-10 tăng cao dần, đạt mức cao nhất tại thời điểm 72 giờ sau chấn thương với nồng độ trung bình 246,2 ng/l. Nồng độ IL-6 huyết thanh thay đổi có liên quan với độ nặng tổn thương và tình trạng BN đánh giá bằng điểm ISS và RTS. Tổn thương càng nặng (điểm ISS càng cao), tình trạng càng nặng (điểm RTS càng thấp) thì nồng độ IL-6 sau chấn thương càng cao. Ngược lại, nồng độ IL-10 không liên quan với độ nặng tổn thương và tình trạng BN. TÀI I U THAM KHẢO 1. Anne-Britt E.D, Pieta K, Inger B.S. Predictive value of cytokines for developing complications after polytrauma. World J of Critical Care Med. 2016, 5 (3), pp.187-200. 2. Bogner V, Keil L, Kanz K.G et al. Very early posttraumatic serum alterations are significantly associated to initial massive RBC substitution, injury severity, multiple organ failure and adverse clinical outcome in multiple injured patients. Eur J Med Res. 2009, 14, pp.284-291. 3. Damas P, Ledoux D, Nys M et al. Cytokine serum levels during sepsis in human IL-6 as a marker of severity. Ann Surg. 1992, 215, pp.356-362. 4. Gebhard F, Pfetsch H, Steinbach G et al. Is Interleukin-6 an early marker of injury severity following major trauma in humans. Arch Surg. 2000, 135, pp.291-295. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2017 97 5. Giannoudis P.V, Hidebrand F, Pape H.C. Inflammatory serum markers in patients with multiple trauma, can they predict outcome?. J Bone Joint Surg. 2004, 86, pp.313-323. 6. Giannoudis P.V, Smith R.M, Perry S.L et al. Immediate IL-10 expression following major orthopaedic trauma: Relationship to anti-inflammatory response and subsequent development of sepsis. Intensive Care Med. 2000, 26, pp.1076-1081. 7. Gouel-Chéron A, Allaouchiche B, Guignant C et al. Early interleukin-6 and slope of monocyte human leukocyte antigen-DR: A powerful association to predict the development of sepsis after major trauma. PLoS One. 2012, 7, p.33095. 8. Jaffer U, Wade R.G, Gourlay T. Cytokines in the systemic inflammatory response syndrome: A review. Intensive Care and Cardiovascular Anesthesia. 2010, 2, pp.161-175. 9. Lausevic Z, Lausevic M, Trbojevic- Stankovic J et al. Predicting multiple organ failure in patients with severe trauma. Can J Surg. 2008, 51, pp.97-102. 10. Neidhardt T.R, Keel M, Steckholzer U et al. Relationship of interleukin-10 plasma levels to severity of injury and clinical outcome in injured patients. J Trauma. 1997, 42, pp.863-870. 11. Pape H.C, van Griensven M, Rice J et al. Major secondary surgery in blunt trauma patients and perioperative cytokine liberation: Determination of the clinical relevance of biochemical markers. J Trauma. 2001, 50, pp.989-1000. 12. Sohtaro M, Yuki O, Shigeyuki T, Masato F. Postmortem cytokine levels and severity of traumatic injuries. Int J Legal Med. 2006, 120, pp.265-270.