Cập nhật chẩn đoán và xử trí suy buồng trứng sớm – 2015

NGUYỄN VŨ QUỐC HUYTỔNG QUAN Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 06 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Vũ Quốc Huy, email: nvqhuy@huemed-univ.edu.vn Ngày nhận bài (received): 18/07/2015. Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised): 01/08/2015. Ngày bài báo được chấp nhận đăng (accepted): 01/08/2015 Nguyễn Vũ Quốc Huy Trường Đại học Y Dược Huế CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ SUY BUỒNG TRỨNG SỚM – 2015 Tóm tắt Suy buồng trứng sớm, còn được gọi là suy buồng trứng nguyên phát (premature ovarian failure - POF, primary ovarian insuffisance - POI) là tình trạng biến đổi chức năng buồng trứng khác với tình trạng mãn kinh sinh lý, làm rối loạn sự phát triển các nang noãn, được đặc trưng bởi tình trạng vô kinh, nồng độ estrogen thấp và nồng độ FSH tăng cao (>40 U/l) trước độ tuổi 40 ở khoảng 1% các phụ nữ. Các trường hợp suy buồng trứng sớm tự phát có thể chia thành 3 nhóm tùy theo bệnh nguyên: vô căn, di truyền và tự miễn. Suy buồng trứng sớm vô căn chiếm đa số các trường hợp, mặc dù cho đến nay người ta đã tìm thấy một số khiếm khuyết di truyền là nguyên nhân của tình trạng suy buồng trứng sớm tự phát. Bên cạnh đó, số phụ nữ bị suy buồng trứng sớm mắc phải hoặc do điều trị hóa chất, xạ trị và nhất là sau các can thiệp phẫu thuật vùng bụng chậu gây ra ngày càng tăng. Các liều pháp điều trị ung thư ở trẻ em với tỷ lệ thành công ngày càng cao sẽ gia tăng tỷ lệ bệnh nhân ung thư trẻ em và người trẻ được điều trị khỏi, với những di chứng trực tiếp trên buồng trứng và chức năng sinh sản, đặc biệt là tình trạng suy buồng trứng. Các tiêu chuẩn để chẩn đoán suy buồng trứng sớm bao gồm độ tuổi xảy ra dưới 40 tuổi, bệnh nhân có thiểu kinh/vô kinh ít nhất 4 tháng và có hai lần xét nghiệm FSH cách nhau tối thiểu 1 tháng đều nằm trong mức hậu mãn kinh. Đa số phụ nữ mắc chứng suy buồng trứng sớm thường vẫn có hoạt động buồng trứng ngắt quãng hơn là ngừng hoàn toàn chức năng của buồng trứng. Do vậy đa số bệnh nhân sẽ hành kinh bất thường, không dự báo được hơn là vô kinh hoàn toàn. Suy buồng trứng sớm có thể có các hình thái lâm sàng với các mức độ thay đổi khác nhau, bao gồm thể ẩn, thể sinh hóa và thể rõ rệt. Hỗ trợ tâm lý là biện pháp can thiệp quan trọng ngay từ đầu, bao gồm tư vấn về tiến triển & khả năng hồi phục, các lựa chọn điều trị ngắn hạn và dài hạn, khả năng mang thai trong trường hợp có nhu cầu, các rối loạn niệu dục, rối loạn tình dục và các ảnh hưởng dài hạn trên nguy cơ loãng xương / tim mạch. Điều trị suy buồng trứng sớm bao gồm liệu pháp nội tiết thay thế, các biện pháp tránh thai, bảo tồn chức năng buồng trứng trong trường hợp điều trị ung thư và các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản khi có nhu cầu sinh sản. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Mãn kinh quốc tế (2013), liệu pháp nội tiết thay thế được chỉ định cho phụ nữ suy buồng trứng sớm ít nhất cho đến tuổi 50-52 (tuổi mãn kinh tự nhiên). Từ khóa: suy buồng trứng sớm, liệu pháp nội tiết thay thế. Abstract Premature ovarian failure, (POF, also called primary ovarian insuffisance - POI) is a condition of changed ovarian function which is different to physiological menopause due to impaired follicles development and is characterized by amenorrhea, low estrogen levels and higher levels of FSH (> 40 U/l) before the age of 40 years in about 1% of women. Cases of spontaneous premature ovarian failure can be divided into 3 groups according to etiology: idiopathic, hereditary and autoimmune. Idiopathic premature ovarian failure accounts for the majority of cases, although some genetic defects have been found to be the cause of spontaneous premature ovarian failure. In addition, the number of women suffering from premature ovarian failure caused by chemotherapy, radiation therapy, and especially after the pelvic surgical intervention is increasing. Cancer therapy regimens in children with rising success rates will increase the prevalence of well treated children and young cancer patients, with direct sequelae on the ovaries and reproductive function, particularly the premature ovarian failure. The criteria for diagnosis of premature ovarian failure include age under 40 years, oligomenorrhea/ amenorrhea for at least 4 months and have two FSH tests at least 1 month apart above the menopause value. The majority of women with premature ovarian failure often still have intermittent ovarian activity rather than complete stop of ovarian function. Therefore the majority of patients will have menstrual irregularities rather than complete amenorrhea. Clinical manifestations of premature ovarian failure vary with the different levels, including hidden, biochemical and clinical signs and symptoms. Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 07 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(3), 06-13, 2015 1. Mở đầu Suy buồng trứng sớm, còn được gọi là suy buồng trứng nguyên phát (premature ovarian failure - POF, primary ovarian insuffisance - POI) là tình trạng biến đổi chức năng buồng trứng, rối loạn sự hình thành và phát triển các nang noãn, được đặc trưng bởi tình trạng vô kinh, nồng độ estrogen thấp và nồng độ FSH tăng cao (> 40 U/l) trước độ tuổi 40 ở khoảng 1-3% các phụ nữ1. Tỷ lệ này thay đổi theo tuổi, chiếm khoảng 1/10.000 phụ nữ độ tuổi 20, 1/1.000 ở độ tuổi 30 và có thể lên đến 1/100 ở độ tuổi 402. Suy buồng trứng sớm được chẩn đoán trong khoảng 10% đến 28% các phụ nữ vô kinh nguyên phát và khoảng 4% đến 18% các phụ nữ có vô kinh thứ phát3. Một khảo sát được công bố năm 2015 trên 34.041 phụ nữ Estonia trong khoảng thời gian từ 2003 đến 2013 cho thấy tỷ lệ lưu hành của POF tự phát trong quần thể phụ nữ bình thường là 0,91% (0,81–1,02%)4. Ở khoảng 10% bệnh nhân suy buồng trứng sớm sẽ có tình trạng vô kinh nguyên phát, tuy nhiên đa số bệnh nhân thường xuất hiện tình trạng bất thường chu kỳ kinh như kinh thưa/vô kinh, đa kinh hoặc ra máu bất thường từ tử cung sau khi đã đạt dậy thì bình thường và đã hành kinh đều đặn. 2. Bệnh nguyên 2.1. Suy buồng trứng sớm tự phát6 Nhìn chung, các trường hợp suy buồng trứng sớm tự phát có thể chia thành 3 nhóm tùy theo bệnh nguyên: vô căn, di truyền và tự miễn. Suy buồng trứng sớm vô căn chiếm đa số các trường hợp, mặc dù cho đến nay người ta đã tìm thấy một số khiếm khuyết di truyền là nguyên nhân của tình trạng suy buồng trứng sớm tự phát7. Ở bệnh nhân suy buồng trứng sớm tự phát người ta đã tìm thấy đột biến một số gen mã hóa nhóm các yếu tố phát triển thuộc họ Transforming Growth Factor β (TGF-β) như các gen BMP15, GDF9 và INHA8. Các yếu tố phát triển này được chế tiết bởi chính noãn hoặc các tế bào hạt và có vai trò quan trọng trong điều hòa chức năng buồng trứng. AMH cũng chính là một thành viên của họ này, do tế bào hạt tiết ra. Bệnh nhân có hội chứng Turner sẽ có mất hoàn toàn (kiểu gen 45,X) hoặc một phần một nhiễm sắc thể X, cũng như thể khảm (45,X/46,XX). Do đó biểu hiện lâm sàng của hội chứng Turner cũng rất thay đổi, trong đó chiều cao thấp và suy buồng trứng sớm là các dấu hiệu điển hình. Một trường hợp bẩm sinh khác có liên quan đến nhiễm sắc thể X là “tiền đột biến” gen FMR19. Đột biến gen FMR1 sẽ dẫn đến tình trạng chậm phát triển tâm thần ở nam giới, còn được gọi là hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy10. Ở phụ nữ có tiền đột biến gen này, tần suất suy buồng trứng sớm là 12–28% 11. Bệnh tự miễn ở buồng trứng chịu trách nhiệm cho khoảng 30% các trường hợp suy buồng trứng sớm tự phát, đặc biệt trong bối cảnh hội chứng bệnh lý tự miễn đa tuyến12, bao gồm bệnh Addison xuất hiện sớm từ thời niên thiếu, suy giáp hoặc suy thượng thận đi kèm nấm da và niêm mạc. Khoảng 10–20% bệnh nhân Addison tự miễn sẽ có suy buồng trứng sớm13. Đáp ứng miễn dịch đối với các tế bào sản xuất steroid và các men đều được tìm thấy ở cả buồng trứng lẫn tuyến thượng thận, là lý do giải thích cho sự kết hợp giữa suy buồng trứng sớm và suy thượng thận do tự miễn. 2.2. Suy buồng trứng sớm mắc phải Số lượng phụ nữ bị suy buồng trứng sớm mắc phải Psychological support is an important intervention from the onset, including advice on the progress & resilience, short- and long-term treatment options, possibility of pregnancy in selected cases, genitourinary disorders, sexual dysfunction and long-term effects on the risk of osteoporosis/ cardiovascular diseases. Treatment of premature ovarian failure include hormone replacement therapy, the contraceptive methods including COCs, preservation of ovarian function in the case of cancer treatment and assisted reproduction techniques once required. According to recommendations from the International Menopause Society (2013), hormone replacement therapy is indicated to women diagnosed with premature ovarian failure at least until the age of 50-52 years (natural menopause). Keywords: premature ovarian failure, hormone replacement therapy. Hình 1: Hình ảnh buồng trứng trong suy buồng trứng sớm: (A) Siêu âm, (B) Mô học5. NGUYỄN VŨ QUỐC HUYTỔNG QUAN Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 08 hoặc do điều trị gây ra ngày càng tăng. Các liều pháp điều trị ung thư ở trẻ em với tỷ lệ thành công ngày càng cao sẽ gia tăng tỷ lệ bệnh nhân ung thư trẻ em và người trẻ được điều trị khỏi, với những di chứng trực tiếp trên buồng trứng và chức năng sinh sản, đặc biệt là tình trạng suy buồng trứng. Tác động trên buồng trứng phụ thuộc vào loại ung thư, chế độ và liều lượng của liệu pháp. Xạ trị và hóa chất với các thuốc nhóm alkyl hóa như cyclophosphamide, mechlorethamine được biết rõ là có tác dụng độc đáng kể lên buồng trứng. Tuy nhiên các thuốc không thuộc nhóm alkyl hóa như doxorubicin và bleomycin nếu được sử dụng trong các phác đồ đa hóa trị cũng có thể có tác dụng độc tích lũy trên buồng trứng. Do tỷ lê sống sót sau ung thư ở trẻ em tăng lên, nhiều đối tượng này về sau có nguy cơ vô sinh do các liệu pháp chống ung thư, do đó đòi hỏi phải được tư vấn chuyên biệt thích hợp. Việc mang thai và có con đầu lòng muộn làm giảm hơn nữa khả năng sinh sản ở bệnh nhân sống sót sau ung thư. Bên cạnh gánh nặng về tâm lý của vô sinh, việc mất chức năng buồng trứng quá sớm cũng có các ảnh hưởng đến sức khỏe, do chúng có thễ dẫn đến sự xuất hiện sớm của các rối loạn mãn kinh như bốc hỏa, vã mồ hôi ban đêm, khô âm đạo, cũng như xuất hiện sớm các rối loạn hậu mãn kinh như loãng xương, bệnh lý tim mạch , hội chứng chuyển hóa và suy giảm trí nhớ. Di truyền Liên quan nhiễm sắc thể X Bất thường số lượng nhiễm sắc thể Mất đoạn gen Tiền đột biến X dễ gãy Đột biến đơn gen Tăng galactose máu Khiếm khuyết thụ thê gonadotropin Khiếm khuyết inhibin Khiếm khuyết men sinh steroid Khác Các hội chứng di truyền Hội chứng tự miễn đa tuyến Hội chứng BPEI (khe mi hẹp, sụp mi, góc mắt xa nhau và lật mi) Chứng loạn dưỡng cơ Hội chứng Perrault (điếc bẩm sinh) Chứng thất điều-giãn mạch Bệnh tự miễn Rối loạn đơn độc tại buồng trứng Hội chứng tự miễn đa tuyến 1 và 2 Nhiễm trùng Do điều trị Hóa liệu pháp Xạ trị Phẫu thuật buồng trứng nhiều lần Độc chất từ môi trường Vô căn Bảng 1. Các nguyên nhân suy buồng trứng sớm14 3. Cơ chế bệnh sinh Suy buồng trứng sớm là kết quả của hai tiến trình, sự cạn kiệt nang noãn và sự phá hủy nang noãn. 3.1. Cạn kiệt nang noãn Nguyên nhân của cạn kiệt nang noãn bao gồm: - Khiếm khuyết nhiễm sắc thể: một số bệnh di truyền như hội chứng Turner và nhiễm sắc thể X dễ gãy. - Hóa liệu pháp và xạ trị là hai nhóm nguyên nhân thường gặp gây suy buồng trứng do tác dụng độc của điều trị. Các phương thức điều trị này sẽ gây tổn thương chất liệu di truyền trong tế bào. Các chất độc khác như hút thuốc lá, hóa chất, thuốc diệt côn trùng và virus có thể đẩy nhanh tình trạng suy buồng trứng. 3.2. Rối loạn chức năng nang noãn Rối loạn chức năng nang noãn có thể do các bệnh lý sau gây ra: - Đáp ứng miễn dịch kháng mô buồng trứng (bệnh tự miễn), làm tổn thương nang noãn và noãn. Yếu tố khởi phát chưa rõ, tuy nhiên nhiễm một số virus có thể là yếu tố khởi phát chính. - Nguyên nhân chưa rõ. 4. Triệu chứng và chẩn đoán 4.1. Triệu chứng Mất kinh hoặc kinh thưa thường là những dấu hiệu đầu tiên của POF. Các dấu hiệu muộn hơn thường giống như mãn kinh tự nhiên: - Cơn bốc hỏa - Cơn vã mồ hôi ban đêm - Dễ bị kích thích - Khả năng tập trung kém - Giảm ham muốn tình dục - Khô âm đạo - Đau khi giao hợp 4.2. Chẩn đoán xác định Các tiêu chuẩn để chẩn đoán suy buồng trứng sớm bao gồm15 - Tuổi < 40 - Thiểu kinh/vô kinh ít nhất 4 tháng. - Hai lần xét nghiệm FSH cách nhau tối thiểu 1 tháng đều nằm trong mức hậu mãn kinh (>30 U/L). Năm 2010, khuyến cáo đồng thuận của Hiệp hội mãn kinh và mãn dục nam Âu châu đưa ra mức FSH >40IU/L và oestradiol < 50 pmol/l16. Bằng chứng cho thấy đa số phụ nữ mắc chứng suy buồng trứng sớm thường vẫn có hoạt động buồng trứng ngắt quãng hơn là ngừng hoàn toàn chức năng của buồng trứng. Do vậy đa số bệnh nhân sẽ hành Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 09 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(3), 06-13, 2015 kinh bất thường, không dự báo được hơn là vô kinh hoàn toàn. Vì vậy không đòi hỏi một thời gian vô kinh hoàn toàn để đưa ra chẩn đoán. Liên quan đến dự trữ nang noãn và sự cạn kiệt nang noãn – một trong hai cơ chế chính dẫn đến POF, gần đây người ta đã tập trung khảo sát vai trò của AMH. Anti-Müllerian Hormone (AMH) là một polypeptid, thành viên của đại gia đình các Transforming Growth Factor β (TGF-β), là chất chỉ điểm tốt cho tập hợp các nang noãn nhỏ, đang phát triển. Gen mã hóa AMH nằm trên nhiễm sắc thể số 13 và thụ thể của nó trên nhiễm sắc thể số 12 có tên là AMHR2. Nồng độ AMH thấp có liên quan với tình trạng mãn kinh sớm và giảm dự trữ buồng trứng. Các thay đổi của AMH xảy ra trước khi nồng độ FSH thay đổi ở bệnh nhân suy buồng trứng. Lie Fong và cộng sự (2009) đã khảo sát trên 185 phụ nữ đã được điều trị ung thư khi chưa dậy thì, so sánh với 42 trường hợp chứng với thời gian theo dõi trung bình 18,1 năm (4,1–43,2 năm). Trung vị nồng độ AMH ở hai nhóm không khác nhau đáng kể (1,7 so với 2,1 mg/l; p = 0,57). Tuy vậy nồng độ AMH thấp dưới 10 phân vị ở 27% (49/182) trường hợp, đồng thời 43% (79/182) phụ nữ có nồng độ AMH thấp hơn 1,4 mg/l. Đây là ngưỡng đã được thiết lập để dự báo tình trạng thai nghén tiến triển sau điều trị bằng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Bệnh nhân có tiền sử điều trị với ít nhất 3 chu kỳ liệu trình chống ung thư chứa procarbazine có nồng độ AMH thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng (trung vị 0,5 mg/l; p = 0,004). Bệnh nhân có tiền sử xạ trị toàn thân hoặc vùng bụng cũng có nồng độ AMH thấp hơn đáng kể (trung vị <0,1 mg/l; p<0,001). Các tác giả kết luận rằng có thể dùng AMH để xác định phân nhóm bệnh nhân có tiền sử được điều trị ung thư khi còn là trẻ em và có nguy cơ giảm khả năng sinh sản hoặc suy buồng trứng sớm khi trưởng thành17. Tháng 4/2015, Alipour và cộng sự đã công bố một nghiên cứu so sánh giá trị chẩn đoán của AMH so với FSH trong chẩn đoán suy buồng trứng sớm trên mẫu gồm 96 Sơ đồ 1. Các bước chẩn đoán xác định suy buồng trứng sớm. Tuổi < 40, thiểu kinh/ vô kinh ≥ 4 tháng Test thử thai FSH tăng Estradiol tăng Suy buồng trứng sớm TSH, FSH, prolactin, estradiol FSH tăng Estradiol giảm FSH tăng Estradiol giảm Lặp lại sau 1 tháng bệnh nhân. Định lượng nồng độ AMH và FSH vào ngày thứ ba của chu kỳ. Kết quả cho thấy AMH có độ nhạy cao hơn (80% so với 28,57%) và độ đặc hiệu tương đương với FSH (78,89% so với 78.65%). Giá trị dự báo âm tính của AMH (98,61%) cũng cao hơn đáng kể so với FSH (87,5%), với giá trị dự báo dương tính bằng nhau (17,39%). Độ chính xác chẩn đoán của AMH cao hơn đáng kể so với FSH. Một lợi điểm nữa của sử dụng AMH để chẩn đoán POF là có thể chỉ định xét nghiệm vào bất kỳ thời điểm nào của chu kỳ, không như FSh phải được xét nghiệm vào một thời điểm nhất định trong chu kỳ18. 4.3. Chẩn đoán nguyên nhân Các thăm dò, xét nghiệm để đánh giá bệnh nhân đã được xác định suy buồng trứng sớm bao gồm: - Siêu âm vùng chậu - Đo mật độ khoáng xương - Nhiễm sắc đồ (ít nhất 30 tế bào) - Kháng thể thượng thận: 21-hydroxylase (CYP21) và phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp - Tìm kiếm tiền đột biến gen FMR1 4.4. Các hình thái Suy buồng trứng sớm có thể có các hình thái lâm sàng với các mức độ thay đổi khác nhau, bao gồm thể ẩn, thể sinh hóa và thể rõ rệt. 4.5. Chẩn đoán phân biệt - Có thai: hCG tăng. - Bệnh lý vùng dưới đồi/tuyến yên (u tuyến yên, cường prolactin máu, HC Kallmann ....): tăng prolactin, gonadotropin thấp/bình thường, chụp hố yên phát hiện bất thường. - Vô kinh do vùng dưới đồi (stress, hoạt động nặng, sụt cân, ăn kiêng, bệnh lý nặng): gonadotropin thấp/bình thường - Buồng trứng đa nang: siêu âm, gonadotropin bình thường, androgen tăng. - Bất thường enzyme sản xuất steroid (thiếu 21-hydroxylase): siêu âm thượng thận, gonadotropin bình thường, androgen & ACTH tăng. - Bệnh nội tiết: cường giáp, suy giáp, HC Cushing: gonadotropin bình thường. - Ở bệnh nhân vô kinh: + Hội chứng Rokitanski, hội chứng Asherman. + Rối loạn biệt hóa giới tính. Hình thái FSH huyết thanh Khả năng sinh sản Kinh nguyệt Bình thường Bình thường Bình thường Đều Ẩn Bình thường Giảm Đều Sinh hóa Tăng Giảm Đều Rõ rệt Tăng Giảm Không đều/vô kinh Bảng 2. Các hình thái của suy buồng trứng sớm. NGUYỄN VŨ QUỐC HUYTỔNG QUAN Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 10 5. Xử trí Chẩn đoán suy buồng trứng sớm ở bệnh nhân trẻ là một sự kiện có tác động nặng nề. Một khía cạnh có tầm quan trọng to lớn nhưng hay bị bỏ qua là tác động xấu dài hạn về mặt tâm lý, đặc biệt đối với phụ nữ trẻ19. 5.1. Hỗ trợ tâm lý Hỗ trợ tâm lý là biện pháp can thiệp quan trọng ngay từ đầu, bao gồm tư vấn về tiến triển & khả năng hồi phục, các lựa chọn điều trị ngắn hạn và dài hạn, khả năng mang thai trong trường hợp có nhu cầu, các rối loạn niệu dục, rối loạn tình dục và các ảnh hưởng dài hạn trên nguy cơ loãng xương / tim mạch. 5.2. Liệu pháp nội tiết thay thế Liệu pháp nội tiết thay thế (hormone replacement therapy - HRT) được khuyến cáo không chỉ nhằm mục đích cải thiện các triệu chứng mãn kinh (triệu chứng vận mạch và thiểu dưỡng âm đạo) mà còn để duy trì mật độ xương và làm giảm nguy cơ bệnh lý tim mạch. Phụ nữ POF sử dụng HRT có thể cần liều estrogen cao hơn để kiểm soát các triệu chứng vận mạch so với phụ nữ bình thường đã mãn kinh trong độ tuổi 50. Cho đến nay chưa có bằng chứng nào về việc dùng estrogen thay thế làm gia tăng nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ POF so với nhóm phụ nữ hành kinh bình thường, bên cạnh đó phụ nữ POF không cần bắt đầu sàng lọc bằng nhũ ảnh sớm hơn20. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Mãn kinh quốc tế tháng 5/2013, HRT được chỉ định cho phụ nữ suy buồng trứng sớm ít nhất cho đến tuổi 50-52 (tuổi mãn kinh tự nhiên). Thành phần progestogen, dydrogesterone và progesterone vi hạt có độ an toàn cao hơn các progestogen tổng hợp về nguy cơ ung thư vú21. Một nghiên cứu từ Phần Lan dựa trên ghi nhận ung thư cũng cho thấy sử dụng dydrogesterone sau tối thiểu 5 năm không làm tăng nguy cơ ung thư vú, khác với các loại progestogen tổng hợp khác có tăng nhẹ nguy cơ22. Bệnh nhân điều trị liệu pháp nội tiết thay thế cần được tái khám sau mỗi 6–12 tháng, đánh giá lâm sàng, siêu âm phụ khoa, vú và xét nghiệm nồng độ TSH, canxi và cortisol. 5.3. Thuốc tránh thai Sau khi chẩn đoán xác định POF, cần nhanh chóng đặt vấn đề tránh thai với bệnh nhân, do vẫn có khả năng xảy ra rụng trứng tự phát mà không dự đoán được. Thuốc uống tránh thai phối hợp estrogen và progestin có nhiều ưu điểm như thuận tiện, chi phí thấp, có tác dụng bổ sung nội tiết tố sinh dục nữ, đồng thời có tác dụng tránh thai – hữu ích do khả năng sinh sản có thể chưa mất hoàn toàn, bên cạnh đó có thể duy trì hiện tượng “hành kinh” (ra máu do ngừng thuốc) định kỳ và giúp cải thiện các rối loạn tâm lý Có thể xem xét dụng cụ tử cung hoặc các phương pháp ngăn chận tinh trùng khác, khi đó cần khuyến cáo liệu pháp nội tiết thay thế để bổ sung nội tiết tố. 5.4. Xử trí về sinh sản Trước khi bắt đầu liệu trình với hóa trị hoặc xạ trị, bệnh nhi ung thư cần được tư vấn về khả năng sinh sản về sau bởi chuyên gia về vô sinh. Phụ nữ được điều trị bằng các liệu pháp chống thư sẽ có thể lựa chọn bảo tồn khả năng sinh sản bằng cách kích thích buồng trứng để chọc hút trứng, trữ đông trứng hoặc phôi, trữ đông mô buồng trứng hoặc ức chế buồng trứng bằng chủ vận GnRH trước khi bắt đầu hóa liệu pháp. Kích thích phóng noãn trên đối tượng này rất khó thành công, ngược lại làm IVF với trứng của người cho có tỷ lệ thành công cao, lên đến 60-70%23. Tiên lượng về sinh sản của bệnh nhân POF phụ thuộc vào bệnh nguyên. Phụ nữ mắc POF tự phát có một cơ may tuy nhỏ nhưng hiện hữu về khả năng có thai tự phát. Khoảng 5-10% bệnh nhân có thể có thai lại sau một chẩn đoán POF24. Theo báo cáo của Bidet và công sự (2011), trong một nhóm gồm 358 bệnh nhân POF vô căn, có 86 (24%) trường hợp có dấu hiệu hồi phục chức năng buồng trứng, và trong 77 trường hợp (88%) sự phục hồi này xảy ra trong vòng 1 năm kể từ ngày chẩn đoán. Có 21 thai nghén tự phát đã được ghi nhận ở 15 bệnh nhân, trong đó có 16 trường hợp sinh sống và 5 sẩy thai, chiếm 4,4% tổng số bệnh nhân quan sát. Phân tích đa biến (Cox model) cho thấy các biến tiền sử gia đình có POF, vô kinh thứ phát, có nang noãn trên siêu âm, hàm lượng inhibin B và estradiol có khả năng dự báo ở mức có ý nghĩa thống kê sự hồi phục chức năng buồng trứng (p<0,01), còn các biến kết hợp với bệnh tự miễn, nồng độ AMH, sự hiện diện nang noãn trên sinh thiết buồng trứng và bất thường di truyền không có khả năng dự báo25. Ngược lại, trong một nghiên cứu tiến cứu trên 42 bệnh nhân được điều trị hóa liệu pháp bổ trợ, Anderson và cộng sử đã khảo sát một loạt các yếu tố chỉ điểm về dự trữ buồng trứng, bao gồm tuổi, nồng độ estradiol, inhibin B, FSH và AMH. Phân tích đơn biến cho thấy nồng độ AMH, FSH trước điều trị, số lượng nang noãn thứ cấp và tuổi là các yếu toos dự báo chức năng buồng trứng sau điều trị. Tuy vậy khi phân tích hồi quy đa biến thì chỉ còn nồng độ AMH có giá trị dự báo (OR 13,0; 95%CI 2,5–66,7); Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 11 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(3), 06-13, 2015 tỷ lệ khả năng đỉnh 7,0 đạt được ở nồng độ 0,71 ng/ml với độ nhạy 54% và độ đặc hiệu 92%. Mật độ khoáng xương giảm sau chẩn đoán 4–5 năm, hoạt động buồng trứng càng thấp thì mức độ mất xương càng lớn. Các tác giả kết luận rằng đo nồng độ AMH tại thời điểm chẩn đoán ung thư có thể dự báo dài hạn chức năng buồng trứng và khả năng sinh sản sau hóa liệu pháp. Nhìn chung việc hồi phục chức năng buồng trứng là tạm thời, nhưng trong một số hiếm các trường hợp có thể kéo dài đến nhiều năm26. Do đó bệnh nhân POF cần được tư vấn kỹ về tình hình sinh sản của họ để có quyết định hợp lý, dựa trên các thông tin được cung cấp một cách đầy đủ. 5.5. Tư vấn di truyền Ngày nay tư vấn di truyền được đặt ra nếu nghi ngờ hay xác định được POF là do nguyên nhân di truyền. Tư vấn có ý nghĩa đặc biệt đối với trường hợp POF xuất hiện trong gia đình có chậm phát triển trí tuệ liên quan đến nhiễm sắc thể X (hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy), trong đó ở nam giới gây tình trạng chậm phát triển trí tuệ và POF với vô kinh thứ phát ở nữ giới27. Trẻ gái sinh ra từ gia đình có người mắc POF cần được chẩn đoán sớm các khiếm khuyết về gen. Các nghiên cứu về phả hệ trên các gia đình mắc bệnh cho thấy kiểu di truyền gợi ý cho việc truyền bệnh thông qua nhiễm sắc thể thường đồng giới kiểu trội, hoặc di truyền theo nhiễm sắc thể X không hoàn toàn. Kiểu di truyền qua nhiễm sắc thể thường có nguy cơ POF là 50% hoặc từ bố hoặc từ mẹ; trong khi di truyền qua nhiễm sắc thể X truyền từ bố nguy cơ mắc POF có thể lên đến 100%. Tất cả phụ nữ được chẩn đoán POF trước tuổi 30 cần được lấy máu làm nhiễm sắc đồ. Người mang các khiếm khuyết di truyền cần được tư vấn về việc mang thai sớm hoặc trữ trứng28. • Kết quả của các thử nghiệm trong nghiên cứu Women’s Health Initiative không áp dụng cho các phụ nữ suy buồng trứng sớm hoặc mãn kinh sớm • Phụ nữ mãn kinh trước tuổi 45 (do suy buồng trứng sớm hoặc cắt cả 2 buồng trứng) hưởng lợi từ liệu pháp nội tiết không chỉ trong việc cải thiện các triệu chứng vận mạch mà còn giúp dự phòng các tác dụng bất lợi trên tim mạch, xương và thần kinh – nhận thức do sự thiếu hụt estrogen quá sớm • Phụ nữ suy buồng trứng sớm có cơ may khoảng 5-10% có thai tự nhiên, do đó cần được tư vấn kỹ về biện pháp tránh thai nếu không có nhu cầu mang thai • Tư vấn về xương khớp bao gồm các bài tập tạ, tăng cường sức mạnh cơ, đánh giá nguy cơ ngã, ngừng hút thuốc (nếu có) và tránh việc lạm dụng rượu bia, cùng với chế độ ăn hàng ngày chứa 1200 mg Ca2+ và 600–1000 UI Vitamin D • Phụ nữ POF hoặc cắt cả hai phần phụ cần được hỗ trợ tâm lý nhằm giúp giải quyết các vấn đề mãn kinh sớm liên quan đến cắt 2 phần phụ, bao gồm cả việc mất khả năng sinh sản và rối loạn chức năng tình dục. Bảng 3. Các khuyến cáo dành cho phụ nữ suy buồng trứng sớm hoặc mãn kinh sớm (2015)29 6. Dự phòng Hỗ trợ phát triển tử cung và các đặc điểm sinh dục phụ ở bệnh nhân POF trẻ em Ở phụ nữ trẻ đã mắc POF trước khi dậy thì, khởi phát dậy thì nhân tạo là bước cần thiết để thúc đẩy sự phát triển cơ thể trong giai đoạn dậy thì cũng như giúp phát triển các đặc tính sinh dục phụ30. Liệu trình với nội tiết tố phát triển (GH) giúp phát triển cơ thể ở bệnh nhân mắc hội chứng Turner. Trước đây do lo ngại liệu pháp oestrogen chỉ định quá sớm làm ngừng phát triển chiểu cao, liệu trình eesstrogen chỉ được chỉ định vào độ tuổi vị thành niên trung bình, tuy nhiên quan điểm này đã thay đổi và hiện nay estrogen được chỉ định sớm ngay từ đầu31. Sau thời điển dậy thì thuốc viên tránh thai loại phối hợp sẽ tiếp tục được chỉ định. Ở trẻ em nữ có chỉ định khởi phát dậy thì liệu pháp trên đủ để phát triển các đặc tính sinh dục phụ, nhưng hình thái tử cung thường không đạt yêu cầu, độ dày niêm mạc và dòng chảy mạch máu tử cung cũng không đạt mức cần thiết cho hoạt động sinh sản32. Bảo tồn khả năng sinh sản là một vấn đề quan trọng ở bệnh nhân trẻ mắc POF, do vậy việc tối ưu hóa hình thái tử cung và chức năng trục vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng là vấn đề sống còn. Liệu pháp nội tiết thay thế với miếng dán oestradiol (Estraderm 50) tăng dần từ 1 đến 3 miếng, 2 lần/tuần và progesteron bắt đầu từ ngày thứ 14 (đường uống hoặc đặt âm đạo) giúp đạt được nồng độ nội tiết tố sinh dục tương đương với nồng độ ở phụ nữ có chức năng sinh dục bình thường và cải thiện các chỉ số chức năng tử cung. Mẫu sinh thiết mô niêm mạc tử cung cũng cho thấy có đáp ứng chức năng với liệu pháp trên33, 34. Dự phòng suy buồng trứng ở bệnh nhân ung thư điều trị bằng hóa chất Hóa liệu pháp đã cải thiện đáng kể tiên lượng cho bệnh nhân ung thư và cả một số bệnh lý không ung thư. Tuy nhiên phương pháp điều trị này lại có tác dụng độc trên buồng trứng, và các chất chủ vận GnRH có thể có tác dụng bảo vệ trên buồng trứng. Cơ chế tác dụng của GnRH là dựa trên sự ức chế nồng độ gonadotropin để giả lập tình trạng nội tiết trước khi dậy thì và làm giảm tưới máu tử cung – buồng trứng. Chen và cộng sự trong tổng quan Cochrane (2014) tập hợp các nghiên cứu đã cho thấy sử dụng chất chủ vận GnRH đường tiêm bắp/dưới da có thể bảo vệ khả năng hành kinh và phóng noãn sau hóa liệu pháp: có kinh lại: RR 1,90 (95% CI 1,30 NGUYỄN VŨ QUỐC HUYTỔNG QUAN Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 12 – 2,79); vô kinh: RR 0,08 (95% CI 0,01 – 0,58); phóng noãn: RR 2,70 (95% CI 1,52 – 4,79), ngược lại chủ vận GnRH đường xịt niêm mạc mũi lại không có tác dụng bảo vệ gì trên buồng trứng (tái hành kinh: RR 0,75, 95% CI 0,33 – 1,72; phóng noãn: RR 1,13, 95% CI 0,20 – 6,24). Tỷ lệ có thai và số lượng noãn thứ cấp không khác biệt nhau giữa các nhóm35. Các tác giả kết luận rằng chủ vận GnRH đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da tỏ ra có tác dụng bảo vệ buồng trứng trong liệu trình hóa chất và cần được chỉ định trước hoặc khi bắt đầu hóa liệu pháp, mặc dù chưa có khác biệt đáng kể nào được ghi nhận trong tỷ lệ mang thai. Trong thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm được công bố tháng 5/2014 tại Hội nghị thường niên Hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ, các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-IIIA, thụ thể estrogen và progesteron âm tính, được chỉ định hóa liệu pháp có cyclophosphamid đã được sử dụng chất chủ vận GnRH Goserelin 3,6mg tháng x 4 tháng, bắt đầu 1 tuần trước trước hóa liệu pháp. Kết quả theo dõi cho thấy tỷ lệ POF là 22% ở nhóm chứng và 8% ở nhóm dùng Goserelin (OR=0.30, 95% CI: 0.10- 0.87). Số trường hơp có thai là 13 ở nhóm chứng, 22 ở nhóm dùng Goserelin (OR=2.22, 95% CI: 1.00- 4.92). Các tác giả kết luận việc sử dụng chủ vận GnRH trên đối ượng này làm giảm tỷ lệ POF và tăng số trường hợp có thai về sau36. 7. Kết luận Suy buồng trứng sớm là một rối loạn chức năng buồng trứng, tuy ít gặp nhưng có xu hướng tăng dần, có thể có nhiều ảnh hưởng đáng kể về cả thân thể lẫn tâm thể, tác động xấu đến khả năng sinh sản, đặc biệt trong bối cảnh tuổi mang thai lần đầu và tỷ lệ bệnh lý ung thư ở bệnh nhân trẻ và bệnh nhi ngày càng tăng trong thời gian gần đây. Bệnh nhân suy buồng trứng sớm cần được phát hiện và chẩn đoán kịp thời để có các biện pháp điều trị và tư vấn phù hợp. Tài liệu tham khảo 1. Coulam CB, Adamson SC & Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstetrics and Gynecology 1986;67:604–606. 2. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early meno- pause. Fertil Steril. 2005; 83(5): 1327-1332. 3. Anasti JN: Premature ovarian failure: An update. Fertil Steril 1998;70:1–15. 4. Haller-Kikkatalo K, Uibo R, Kurg A, Salumets A. The prevalence and phenotypic characteristics of spontaneous premature ovarian failure: a general population registry- based study. Hum Reprod. 2015 May;30(5):1229-38. 5. Amarosa EJ, Nascimento A, Hornstein MD, Crum CP. Benign Conditions of the Ovary. In Crum: Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology, 2nd ed., 2011 Elsevier. 6. Visser JA, Schipper I, Laven JSE, Themmen APN. Anti- Müllerian hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency. Nat. Rev. Endocrinol. 2012; 8, 331–341. 7. Persani, L., Rossetti, R. & Cacciatore, C. Genes involved in human premature ovarian failure. J. Mol. Indocrinol. 2010; 45, 257–279. 8. van Dooren, M. F., Bertoli-Avellab, A. M. & Oldenburg, R. A. Premature ovarian failure and gene polymorphisms. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2009; 21, 313–317. 9. Sherman, S. L. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am. J. Med. Genet. 2000; 97, 189–194. 10. Verkerk, A. J. et al.Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 1991, 65, 905–914. 11. Allingham-Hawkins, D. J. et al. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study — preliminary data. Am. J. Med. Genet. 1999; 83:322–325. 12. La Marca, A. et al.Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010;22:277–282. 13. La Marca, A. et al.Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010; 22:277–282. 14. Ataya K, Premature Ovarian Failure. In: Falcone T, Hurd WW (editors) Clinical Reproductive Medicine and Surgery, Elsevier Health Sciences, 2007. 15. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009;360(6):606–14. 16. Vujovic S, Brincat M, Erel T, et al. EMAS position statement: managing women with premature ovarian failure. Maturitas 2010;67:91e3. 17. Lie Fong S, Laven JS, Hakvoort-Cammel FG, Schipper I, Visser JA, Themmen AP, et al. Assessment of ovarian reserve in adult childhood cancer survivors using anti- Müllerian hormone. Hum Reprod. 2009 Apr;24(4):982-90. 18. Alipour F, Rasekhjahromi A, Maalhagh M, Sobhanian S, Hosseinpoor M. Comparison of Specificity and Sensitivity of AMH and FSH in Diagnosis of Premature Ovarian Failure. Dis Markers. 2015; 585-604. 19. Rafique S, Sterling E, Lawrence N. A new approach to primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol Clin N Am. 2012;39:567–586. 20. Ewertz M, Mellemkjaer L, Poulsen AH, et al. Hormone use for menopausal symptoms and risk of breast cancer. A Danish cohort study. Br J Cancer 2005;92:1293–7. 21. de Villiers TJ, Pines A, Panay N, Gambacciani M, Archer DF, Baber RJ. Updated 2013 International Menopause Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 Tạp chí PHỤ SẢN 13 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(3), 06-13, 2015 Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health Climacteric 2013;16:316–337 22. Lyytinen H1, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol. 2009 Jan;113(1):65-73. 23. Ameratunga D, Weston G, Osianlis T, Catt J, Vollenhoven B. In vitro fertilisation (IVF) with donor eggs in post-menopausal women: are there differences in pregnancy outcomes in women with premature ovarian failure (POF) compared with women with physiological age- related menopause? J Assist Reprod Genet. Oct 2009; 26(9- 10): 511–514. 24. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update 1999;5:483–92. 25. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, Golmard JL, Gricourt S, Dulon J et al. , Resumption of Ovarian Function and Pregnancies in 358 Patients with Premature Ovarian Failure. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96: 3864 –3872. 26. Nelson, LM.; Anasti, JN.; Flack, MR. Premature ovarian failure. In: Adashi, EY.; Rock, JA.; Rosenwaks, Z., editors. Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Philadelphia:Lippincott–Raven; 1996. p. 1393-410. 27. Sherman SL: Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000, 97:189-194. 28. Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:9. 29. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca WA. Long- term health consequences of premature or early menopause and considerations for management. Climacteric. 2015;18(4):483-91. 30. Sassarini J, Lumsden MA, Critchley HO. Sex hormone replacement in ovarian failure - new treatment concepts. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 Jan;29(1):105-14. 31. Perry RJ, Gault EJ, Paterson WF, et al. Effect of oxandrolone and timing of oral ethinylestradiol initiation on pubertal progression, height velocity and bone maturation in the UK Turner study. Hormone Res Paediatr 2014;81:298e308. 32. Paterson WF, Hollman AS, Donaldson MD. Poor uterine development in Turner syndrome with oral oestrogen therapy. Clin Endocrinol 2002;56:359e65. 33. Critchley HO, Wallace WH. Impact of cancer treatment on uterine function. J Natl Cancer Inst Monogr 2005:64e8. 34. Critchley HO, Buckley CH, Anderson DC. Experience with a ‘physiological’ steroid replacement regimen for the establishment of a receptive endometrium in women with premature ovarian failure. Br J Obstetr Gynaecol 1990;97:804e10. 35. Chen H, Li J, Cui T, Hu L. Adjuvant gonadotropin- releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy induced premature ovarian failure in premenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 11. Art. No.: CD008018. 36. Moore HCF et al. Phase III trial (Prevention of Early Menopause Study [POEMS]-SWOG S0230) of LHRH analog during chemotherapy (CT) to reduce ovarian failure in early-stage, hormone receptor-negative breast cancer: An international Intergroup trial of SWOG, IBCSG, ECOG, and CALGB (Alliance). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA505).