Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn tại bệnh viện chợ Rẫy trong 10 năm (2000-2009)

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học 21 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ LÂM SÀNG CỦA VIÊM NỘI TÂM MẠC NHIỄM KHUẨN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY TRONG 10 NĂM (2000-2009) Trương Quang Bình* Trần Công Duy* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: khảo sát đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn (VNTMNK) tại bệnh viện Chợ Rẫy trong 10 năm (2000-2009). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang mô tả, hồi cứu trên tất cả bệnh nhân nhập khoa Nội tim mạch, bệnh viện Chợ Rẫy từ 1/1/2000 đến 31/12/2009 thỏa tiêu chuẩn Duke cải biên về chẩn đoán VNTMNK. Kết quả: Có tất cả 225 bệnh nhân VNTMNK trong 10 năm. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 37,91 ± 15,37. Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất là dưới 25 tuổi (24,89%), tiếp đến là nhóm 26-35 tuổi (24%). Tỉ lệ nam/nữ mắc bệnh là 1,25/1. 57,78% bệnh nhân không biết mình mắc bệnh tim trước đó. Bệnh van tim hậu thấp chiếm ưu thế (73,78%) trong các loại bệnh tim có sẵn, trong đó hở van 2 lá và hở van động mạch chủ chiếm tỉ lệ nhiều nhất. 4,44 % trường hợp xác định được ngõ vào của tác nhân gây bệnh, ngõ vào thường liên quan phẫu thuật thay van tim và nhiễm khuẩn da. Sốt là triệu chứng gặp ở 96,44% bệnh nhân VNTMNK, trong đó 70,67 % bệnh nhân sốt ≥ 2 tuần trước nhập viện. Kết luận: Không có sự thay đổi đáng kể về đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của VNTMNK tại bệnh viện Chợ Rẫy so với những năm trước đây, ngoại trừ sự gia tăng ít của tuổi trung bình bệnh nhân. Từ khóa: viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, bệnh tim có sẵn, ngõ vào. ABSTRACT EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF INFECTIVE ENDOCARDITIS AT CHO RAY HOSPITAL IN TEN YEARS (2000-2009) Truong Quang Binh, Tran Cong Duy * Y hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 – No. 1 – 2011: 21 - 25 Objectives: survey epidemiological and clinical characteristics of patients with infective endocarditis (IE) at Cho Ray hospital in ten years (2000-2009). Methods: a retrospective, cross-sectional and descriptive study on all patients who were admitted to Department of Cardiology, Cho Ray Hospital from 1/1/2000 to 31/12/2009 and fulfilled the modified Duke criteria for diagnosis of IE. Results: There were 225 patients with IE hospitalized in ten years. The mean age of patients was 37.91 ± 15.37 years. Most often infected age group was under 25 (24.9%), followed by the 26-35 age group (24%). Male- female ratio was 1.25:1. 57.78% of patients hadn’t known their underlying heart diseases before. IE mainly occurred in patients with rheumatic vavular heart disease (73.78%) in which mitral regurgitation and aortic regurgitation were most common. The portals of entry were detected in 4.44% of cases, most frequently associated with valve replacement surgery and cutaneous infection. Among 96.44% of patients who had fever, 70.67% had this symptom over two weeks before hospitalization. Conclusions: Epidemiological and clinical characteristics of IE at Cho Ray hospital remain sinificantly unchanged compared to previous years except the little increase in the mean age of patients. Key words: infective endocarditis, underlying heart disease, the portal of entry. * Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Trương Quang Bình ĐT: 0913.607.792 Email: Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Số 1 * 2011 22 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn là bệnh gây ra bởi sự phát tán của vi khuẩn gây bệnh từ những ổ nhiễm khuẩn khu trú ở nội tâm mạc và nội mạc động mạch. Theo Gordon A. Ervy(5), VNTMNK là vấn đề y khoa vừa lý thú, vừa trầm trọng, vừa phức tạp. Lý thú về phương diện lịch sử bệnh, về việc thay đổi bản chất và về bệnh cảnh lâm sàng đa dạng của bệnh. Trầm trọng vì tỉ lệ tử vong vẫn còn cao dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị (nội khoa lẫn ngọai khoa). Phức tạp về sinh bệnh học và chẩn đoán xác định bệnh này. Trên thế giới, nhiều công trình nghiên cứu về đặc điểm của VNTMNK đã được tiến hành. Ở Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về đặc điểm VNTMNK trong những năm gần đây để đánh giá sự thay đổi đặc điểm của bệnh lý này so với những thập niên trước đây. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu: khảo sát đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của VNTMNK tại bệnh viện Chợ Rẫy trong 10 năm (2000-2009). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Phương pháp hồi cứu, cắt ngang mô tả Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhân VNTMNK nhập khoa Nội tim mạch, bệnh viện Chợ Rẫy từ 1/1/2000 đến 31/12/2009 được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn Duke cải biên. Tiêu chuẩn chọn lựa Tất cả bệnh nhân thỏa điều kiện chẩn đoán xác định của tiêu chuẩn Duke cải biên(7): 2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính và 3 tiêu chuẩn phụ hoặc 5 tiêu chuẩn phụ; và có hồ sơ bệnh án đầy đủ. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không thỏa tiêu chuẩn chọn lựa. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu Sử dụng phần mềm Microsoft Excel 2003 và SPSS 16.0 để xử lý số liệu. KẾT QUẢ Số lượng bệnh nhân nhập viện Có 225 bệnh nhân VNTMNK nhập khoa Nội tim mạch của bệnh viện Chợ Rẫy trong 10 năm 2000 – 2009. Trung bình có khoảng 23 bệnh nhân nhập viện mỗi năm. Tuổi Tuổi nhỏ nhất: 13, tuổi lớn nhất: 88. Tuổi trung bình: 37,91 ± 15,37, tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nữ là: 35,36 ± 15,27, tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nam là: 39,94 ± 15,21. Giới Bảng 1: Phân bố theo giới tính Giới Số bệnh nhân Tỉ lệ % Nam 125 56 Nữ 100 44 Tổng 225 100 Nhận xét: Tỉ lệ nam/nữ = 1,25. Nhóm tuổi mắc bệnh Bảng 2: Phân bố theo nhóm tuổi Nhóm tuổi Số bệnh nhân Tỉ lệ % ≤ 25 56 24,89 26-35 54 24 36-45 52 23,11 46-55 32 14,22 ≥ 55 31 13,78 Tổng 225 100 Thời gian bệnh nhân biết mắc bệnh tim Bảng 3: Thời gian bệnh nhân biết mắc bệnh tim Thời gian Số bệnh nhân Tỉ lệ (%) Không biết 130 57,78 ≤ 5 năm 31 13,78 6 – 10 năm 12 5,33 > 10 năm 52 23,11 Tổng 225 100 Bệnh tim có sẵn Bảng 4: Phân bố của các loại bệnh tim có sẵn Loại bệnh tim Số bệnh nhân Tỉ lệ % Bệnh van tim 166 73,78 Bệnh tim bẩm sinh 52 23,11 Van nhân tạo 5 2,22 Không có bệnh tim 2 0,89 Tổng 225 100 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học 23 Trong các bệnh van tim mắc phải, hở van 2 lá và hở van động mạch chủ đồng thời: 37,35%; hở van 2 lá đơn thuần: 35,54%; hở van động mạch chủ đơn thuần: 9,04%; hở hẹp van 2 lá và hở van động mạch chủ: 4,82%; hở hẹp van 2 lá: 4,22%, khác: 9,03%. Trong các bệnh tim bẩm sinh, thông liên thất đơn thuần: 36,54%; còn ống động mạch đơn thuần: 19,23%; thông liên thất và hở chủ: 13,46%; thông liên thất và hở 2 lá: 9,62%; còn ống động mạch và hở 2 lá: 7,69%; khác: 13,46%. Ngõ vào của tác nhân gây bệnh 10 trường hợp xác định được ngõ vào của tác nhân gây bệnh chiếm tỉ lệ 4,44 %, có 5 trường hợp thay van tim, 3 trường hợp nhiễm khuẩn da, 1 trường hợp viêm nướu, 1 trường hợp nghiện chích ma túy đường tĩnh mạch. Triệu chứng cơ năng Các triệu chứng cơ năng gặp ở bệnh nhân VNTMNK: sốt (96,44%), mệt mỏi (40%), khó thở (32,44%), ho (23,11%), chán ăn (12,89%), nhức đầu (11,11%), đau cơ khớp (10,22%), xanh xao (7,56%), đau bụng (6,67%), sụt cân (5,33%), đau ngực (5,33%), vã mồ hôi (3,11%), lú lẫn (2,67%), buồn nôn hoặc nôn (1,78%), tiểu máu đại thể (1,33%). Triệu chứng thực thể Các triệu chứng thực thể gặp ở bệnh nhân VNTMNK: âm thổi ở tim (99,56%), sốt ≥ 380C (95,56%), xuất huyết kết mạc (21,78%), liệt nửa người (15,56%), lách to (7,56%), tử ban xuất huyết ở chi (6,22%), rối loạn tri giác (5,78%), nốt Osler (4,89%), ngón tay dùi trống (3,11%), tổn thương võng mạc/đốm Roth (0,89%), xuất huyết dưới móng (0,44%). Thời gian sốt trước nhập viện Bảng 5: Thời gian sốt trước nhập viện Thời gian sốt Số bệnh nhân Tỉ lệ % < 1 tuần 8 3,56 1 - < 2 tuần 50 22,22 2 - < 4 tuần 66 29,33 ≥ 4 tuần 93 41,33 Tổng 217 96,44 BÀN LUẬN Tuổi Qua các nghiên cứu(12,14), chúng tôi nhận thấy: ở phương Tây, tuổi mắc bệnh VNTMNK ngày càng cao vì tỉ lệ bệnh van tim do bệnh mạch vành và xơ hóa van tuổi già ngày càng tăng trong quần thể bệnh tim mạch. Khác với các nước phương Tây, trong các nghiên cứu tại Việt Nam(4,10,11), bệnh van tim hậu thấp là nhóm bệnh chủ yếu bị mắc bệnh VNTMNK, do đó độ tuổi mắc bệnh trẻ hơn nhiều so với nhóm bệnh nhân của các nước phương Tây. Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy có sự gia tăng về tuổi bệnh nhân mắc bệnh VNTMNK từ năm 1978 đến nay (1978 – 1982: 29,3 tuổi(4); 1986 - 1989: 32 tuổi(10); 1994– 1998: 36,5 tuổi(11); 2000 – 2009: 37,91). Mặc dù sự gia tăng này chưa nhiều nhưng cũng thể hiện xu hướng theo qui luật: tuổi trung bình mắc bệnh VNTMNK ngày càng tăng như ở các nước phương Tây. Nhóm tuổi thường mắc bệnh nhiều nhất là dưới 25 tuổi (24,9%), tiếp đến là nhóm 26-35 tuổi (24%). Tỉ lệ của 2 nhóm này là 48,9%. Theo nghiên cứu của Đặng Thị Bảo Toàn(3), tỉ lệ này là 70%, Trương Quang Bình(11) là 56%. Giới Tỉ lệ nam/nữ mắc bệnh trong nghiên cứu này là 1,2/1 (56% /44%). Tỉ lệ mắc bệnh nam/nữ gần bằng nhau phù hợp với các nghiên cứu khác: Đặng Thị Bảo Tòan (54%/46%)(3), Đặng Vạn Phước (49%/51%)(4), Trương Quang Bình (47%/53%)(11). Bệnh tim sẵn có Trong nghiên cứu này và các nghiên cứu khác ở Việt Nam(3,4,10,11), bệnh van tim hậu thấp chiếm tỉ lệ cao nhất (76 – 92,3%) và cao gấp đôi so với tỉ lệ của các nghiên cứu phương Tây(13). Nguyên nhân có thể do ở các nước phương Tây, tỉ lệ bệnh van tim do xơ mỡ động mạch và xơ hóa van ở người lớn tuổi ngày càng cao, trong khi đó tỉ lệ bệnh van tim hậu thấp ngày càng giảm nên bệnh van tim do xơ hóa van ở người lớn tuổi chiếm tỉ lệ ngày càng cao; còn ở Việt Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Số 1 * 2011 24 Nam, bệnh van tim hậu thấp vẫn chiếm tỉ lệ chủ yếu trong bệnh tim mạch do di chứng của bệnh thấp tim từ nhỏ. Trong phân bố của bệnh van tim, hở van 2 lá đơn thuần chiếm tỉ lệ cao nhất (35,54%) trong các tổn thương van đơn thuần, tiếp đến là hở van động mạch chủ (9,04%). Hở van 2 lá và hở van động mạch chủ là tổn thương van phối hợp nhiều nhất (37,35%). Điều này phù hợp với các nghiên cứu của Angelo(12), Trương Quang Bình(11). Thời gian bệnh nhân biết mắc bệnh tim Nghiên cứu của chúng tôi có 57,78% bệnh nhân VNTMNK không biết mình mắc bệnh tim trước đó. Tỉ lệ này phù hợp với nghiên cứu của Trương Quang Bình vào các năm 1986–1989 (53%)(10), 1994–1998 (48,7%)(11). Lý do có thể do hệ thống y tế cộng đồng ở nước ta chưa phát triển mạnh và rộng rãi, trình độ dân trí chưa cao và đời sống kinh tế còn nghèo, vì thế người dân chưa quan tâm đúng mức đến tình trạng sức khỏe của mình, không khám và phát hiện sớm bệnh tim sẵn có. Ngõ vào của tác nhân gây bệnh 95,56% trường hợp VNTMNK không xác định được ngõ vào của tác nhân gây bệnh, 4,44% trường hợp ghi nhận được ngõ vào. Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của Trương Quang Bình(11), có 89,5% trường hợp không rõ đường vào của vi khuẩn gây bệnh, 7 trường hợp (10,5%) rõ ngõ vào. Ngõ vào trong nghiên cứu này thường liên quan đến phẫu thuật thay van tim và nhiễm khuẩn da. Các tác giả Đặng Thị Bảo Toàn(3), Phạm Gia Khải(9), Trương Quang Bình(11) nhận thấy các trường hợp rõ ngõ vào thường liên quan đến vấn đề sanh, sảy thai, nạo thai. Ngõ vào được ghi nhận trong nghiên cứu nước ngoài(6), đa số là nhiễm khuẩn răng miệng và nhiễm khuẩn da. Chúng tôi chưa lý giải được sự khác biệt này. Nghiện thuốc chích đường tĩnh mạch Theo tiêu chuẩn Duke cải biên, nghiện thuốc chích đường tĩnh mạch là một tiêu chuẩn phụ để chẩn đoán VNTMNK. Chúng tôi ghi nhận có 1 trường hợp nghiện thuốc chích đường tĩnh mạch (0,44%), các nghiên cứu của Đặng Thị Bảo Tòan(3), Đặng Vạn Phước(4) cũng có 1 trường hợp nghiện thuốc chích đường tĩnh mạch với tỉ lệ lần lượt là 2,4%; 2%. Trương Quang Bình ghi nhận 5 trường hợp nghiện thuốc chích đường tĩnh mạch (1986-1989) (12,8%)(10), 0 trường hợp (1994-1998)(11). Các tác giả phương Tây ghi nhận nhiều trường hợp nghiện thuốc chích đường tĩnh mạch hơn: Bayer(1) (24 trường hợp chiếm 38%), Cecchi và cs.(2) (15 trường hợp chiếm 10,2%). Triệu chứng cơ năng Bệnh nhân VNTMNK có các triệu chứng cơ năng của nhiễm khuẩn hệ thống (sốt, vã mồ hôi, mệt mỏi, chán ăn, sụt cân, đau cơ), của tổn thương mạch máu (khó thở, đau ngực, yếu liệt khu trú, đau bụng, đau đầu chi) và của phản ứng miễn dịch (đau khớp, đau cơ). Các triệu chứng này cũng được ghi nhận trong các nghiên cứu khác và tỉ lệ của các triệu chứng không khác biệt nhiều so với tác giả Heiro và cs.(6), Karchmer(7). Triệu chứng thực thể Sốt (95,56%) và âm thổi ở tim (99,56%) là 2 triệu chứng thực thể thường gặp nhất ở bệnh nhân VNTMNK. Điều này phù hợp với các nghiên cứu khác(,7). Xuất huyết kết mạc cũng thường gặp (21,78%), triệu chứng này cũng chiếm tỉ lệ cao trong các nghiên cứu của Đặng Thị Bảo Tòan (29%)(3), Đặng Vạn Phước (37%)(4), Trương Quang Bình (37,8%)(11) nhưng chiếm tỉ lệ thấp (5%) theo David và cs(4). Triệu chứng liệt nửa người biểu hiện của tắc mạch não chiếm tỉ lệ 15,56 %, trị số này nằm trong khoảng các kết quả nghiên cứu khác: từ 11% của Đặng Thị Bảo Tòan(3) đến 40% của Karchmer(7). Biểu hiện thần kinh trung ương chiếm tỉ lệ càng cao càng nói lên tính chất nguy hiểm của VNTMNK. Một điều đáng chú ý khác là một số dấu hiệu ngọai biên và phản ứng miễn dịch (tử ban xuất huyết ở chi, nốt Osler, ngón tay dùi trống, xuất huyết Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học 25 dưới móng, tổn thương võng mạc/đốm Roth, sang thương Janeway) của nghiên cứu này thấp hơn so với các tác giả nước ngoài(,7). Triệu chứng sốt 96,44% bệnh nhân có triệu chứng sốt trong quá trình bệnh, 3,56% bệnh nhân không sốt. Đây là một trong những triệu chứng cơ năng và thực thể thường gặp nhất của bệnh nhân VNTMNK. Và sốt ≥ 380C là một tiêu chuẩn phụ giúp chẩn đoán bệnh lý này. 70,67% bệnh nhân sốt kéo dài ≥ 2 tuần trước khi nhập viện, trong đó 41,33% sốt ≥ 4 tuần. Điều này cho thấy triệu chứng sốt âm ỉ kéo dài làm cho bệnh nhân ít quan tâm đến bệnh của mình khiến bệnh nhân nhập viện trễ. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả trong và ngòai nước(6,11). Đặc điểm chung của 3,56% bệnh nhân không sốt là lớn tuổi và bệnh nặng. Điều này phù hợp với nhận xét của các tác giả khác(7,8). KẾT LUẬN Qua hồi cứu 225 bệnh nhân VNTMNK nhập khoa Nội tim mạch, bệnh viện Chợ Rẫy trong 10 năm (2000 – 2009), chúng tôi rút ra được một số kết luận sau: - Tuổi trung bình của bệnh nhân là 37,91 ± 15,37. Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất là dưới 25 tuổi (24,89%), tiếp đến là nhóm 26-35 tuổi (24%). - Tỉ lệ nam/nữ mắc bệnh trong nghiên cứu này là 1,25/1 (56% /44%). - 57,78 % bệnh nhân không biết mình mắc bệnh tim trước đó. - Bệnh van tim hậu thấp chiếm ưu thế trong các loại bệnh tim sẵn có, trong đó hở van 2 lá và hở van động mạch chủ chiếm tỉ lệ nhiều nhất. - 4,44% trường hợp xác định được ngõ vào của tác nhân gây bệnh, ngõ vào thường gặp liên quan phẫu thuật thay van tim và nhiễm khuẩn da. - Sốt là triệu chứng gặp ở hầu hết bệnh nhân VNTMNK, trong đó 70,67% bệnh nhân sốt ≥ 2 tuần trước nhập viện. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bayer AS, Lam K, Ginzton L, et al (1994). Evaluation of new clinical criteria for diagnosis of infective endocarditis. Am J Med, 96: 211-219. 2. Cecchi E, Forno D, Imazio M, Migliardi, Gnavi R, et al (2004). New trends in the epidemiological and clinical features of infective endocarditis: results of a multicenter prospective study. Ital Heart J, 5(4): 249-256. 3. Đặng Thị Bảo Toàn (1983). Một số nhận định về viêm nội tâm mạc nhiễm trùng do vi trùng qua 50 trường hợp tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú. Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. 4. Đặng Vạn Phước (1996). Viêm nội tâm mạc do vi khuẩn (41 trường hợp tại Bệnh viện Chợ Rẫy). Tài liệu lâm sàng chọn lọc Bệnh viện Chợ Rẫy, số 16: 57-60. 5. Gordon A.E (1997). Classic teaching in clinical cardiology: Infective endocarditis. Cardiovascular reviews and reports; 18: 41-46. 6. Heiro M, Helenius H, et al (2006). Infective endocarditis in a Finnish teaching hospital: a study on 326 episodes treated during 1980-2004. Heart; 92: 1457-1462. 7. Karchmer A.W (2005). Infective endocarditis. Braunwald’s heart disease 7th edition. Elsevier Saunnders: 1633-1658. 8. Korzeniowski OM, Kaye D (1992). Infective endocarditis. Braunwald’s heart disease 4th edition. WB Saunders Company: 1078-1105. 9. Phạm Gia Khải và cộng sự (1997). Tình hình bệnh động mạch vành, suy tim và bệnh tim bị nhiễm khuẩn tại Viện Tim Hà Nội và Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-1996. Tài liệu toàn văn hội thảo chuyên đề bệnh lý tim mạch Bệnh viện Chợ Rẫy: 115- 117. 10. Trương Quang Bình (1989). Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị của siêu âm tim 2 chiều trong chẩn đoán viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú. Bộ môn Nội, Đại học Y dược TP.Hồ Chí Minh. 11. Trương Quang Bình (2000). Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn tại bệnh viện Chợ Rẫy trong 5 năm (1994-1998). Tạp chí Tim mạch học; 21: 1304-1313. 12. Vlessiss AA, Hovoguinian H, et al (1996). Infective endocarditis. Ten-year review of medical and surgical therapy. Ann Thorac Surg; 61: 1217-1222. 13. Von Reyn CF, Levy BS, Arbeit RD, et al (1981). Infective endocarditis: an analysis based on strict case definitions. Am Intern Med; 94: 505-518. 14. Weinstein L (1988). Infective endocarditis. Heart disease, a textbook of cardiovascular medicine. E. Braunwald (ed), Philadelphia Saunders: 1093-1134.